法洛四聯癥是最常見的紫紺型先天性心臟病，其解剖學基礎是心室間交通，主動脈騎跨，肺動脈瓣下狹窄，以及由此導致的右心室肥厚。盡管法洛四聯癥根治術后患者長期生存率很高，但晚期生存患者需要面對嚴重并發癥。進行性肺動脈反流導致的右心衰竭和心律失常是其晚期主要并發癥和死亡原因。為此，我們對晚期并發癥的發生和治療的進展進行了綜述，強調長期隨訪的重要性。
引用本文： 胡志偉, 董念國. 法洛四聯癥根治手術長期療效觀察. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(4): 548-551. doi: 10.7507/1007-4848.20140154 復制
1954年Lilehei等成功完成第1例法洛四聯癥(tetralogy of Fallot，TOF)雙心室矯治手術，至今已有半個多世紀的歷史。盡管近10年該項手術的近期、中期效果和術后生存率已有極大提高[1]，但長期隨訪發現，越來越多的TOF術后患者進入成年期后[2]，臨床出現較多遠期并發癥，包括肺動脈瓣反流導致的右心功能不全、心律失常引起的猝死等，嚴重影響生活質量和預期壽命[3]。這些促使外科醫師反思，如何進一步改進TOF外科治療方法，如何嚴密科學地隨訪以提高遠期生存率和生活質量。此類問題現已成為近年TOF外科治療的國際焦點之一。
1 TOF病理特征和外科目標
1888年Etienen-Louis Fallot系統描述了TOF的4種病理形態學特征，包括：緊鄰三尖瓣的大型室間隔缺損、主動脈騎跨、不同程度的右心室流出道狹窄(狹窄既可以是肺動脈瓣發育不良，也可以是肺動脈水平以及肺動脈瓣下狹窄)、右心室增生肥厚。當時他把這心臟畸形稱為“心臟紫紺”。1970年Van Praagh [4]通過大量解剖研究發現，認為這4種心臟畸形均是基于室間隔的漏斗間隔向前、向左移位，導致右心室流出道狹窄，而漏斗間隔無法與小梁間隔的上下緣支融合形成非限制性室間隔缺損，繼發右心室肥厚和主動脈騎跨，故稱之為法洛一聯癥(Monology of Fallot)。但最近Anderson通過對TOF病變的系列研究，認為漏斗間隔向前頭側移位，以及隔壁小梁異常排列，兩個構成TOF基礎病變的共同作用而形成了肺動脈瓣下漏斗部“擠壓(squeeze)”效應，導致右心室流出道狹窄、心室間交通、主動脈騎跨，血流動力學后遺癥的右心室肥厚從而構成TOF特有的解剖形態[5-6]。
理想的TOF外科治療應該適于嬰兒和所有年齡兒童，能夠很好地緩解右心室流出道梗阻，完全分隔心房和心室，避免較大的心室切口和循環暫停，保護肺動脈瓣和三尖瓣功能，并使死亡率和發病率最小。伴隨麻醉、體外循環和外科、監護技術進步，目前全球范圍TOF根治近中期效果較好，但如何使遠期并發癥發生率降低、減少早期和晚期再手術的可能性、保持良好神經發育和功能狀態、生活質量達到預期等，還需進一步探討[7]。
2 TOF術后長期療效觀察
臨床研究證實TOF患者手術年代和手術時年齡是決定遠期結果的重要因素。Kirklin等報道1955年TOF根治術后早期的院內死亡率是50%，1960年為15% [8]，但很多醫療中心院內死亡率現在已經低于5%，且許多文獻報道TOF根治術后30年仍然具有較高的生存率。Murphy等綜合分析了1955~1960年在美國梅奧醫療中心施行TOF根治術163例患者的預后，32年累計生存率為86%，達到與其相匹配年齡和性別對照人群預期值的96%；手術時年齡小于12歲患者生存率為90%~93%，稍微低于預期值；年齡大于12歲與預期值93%相比較，明顯降低僅為76%；患者遠期的心功能狀態良好，心源性猝死占到晚期死亡數量的一半[1]。Nollert等[9]報道相同較好的遠期結果，從1958~1977年490例TOF根治術患者累計生存率在10年、20年、30年和36年分別為97%、94%、89%和85%。引起死亡的主要原因是心源性猝死(13例)和心力衰竭(6例)。值得我們關注的是25年間死亡率由每年0.24%上升到每年0.94%，說明對術后患者終身隨訪很有必要。Lindberg等[10]報道單中心50年外科治療570例TOF的經驗，在免于死亡率和免于再手術率方面，早期根治術與分期手術沒有明顯差異；在遠期生存率上肺動脈跨瓣膜補片與非跨瓣膜補片間無明顯差異。
盡管TOF根治術后中長期結果基本滿意，可是隨著隨訪時間的延長，仍會有遠期病死率增加的危險，例如右心室流出道狹窄、肺動脈瓣關閉不全、分支肺動脈狹窄、三尖瓣關閉不全等。上述問題在手術后早期尚能夠較好耐受，但是中期可能出現室性和室上性心律失常、心力衰竭和猝死，長期隨訪中可能大約10%~30%的患者需要再手術和干預[1, 11]。由加拿大多倫多成人先天性心臟病中心報道了330例平均年齡13歲時行TOF根治術患者的遠期隨訪結果，發現在1975~1997年有60例患者在平均年齡33歲時行再手術。再手術主要問題來自右心室流出道，后者包括嚴重肺動脈瓣關閉不全(38%)和右心到肺動脈人工管道衰敗(22%)，較少見原因包括室間隔缺損修補后殘余分流和嚴重三尖瓣關閉不全。在治療右心室流出道障礙時，42例采用生物瓣膜。在1990~1996年完成再手術的72%，沒有圍手術期死亡。之后隨訪5年，93%患者心功能分級(NYHA)Ⅰ~Ⅱ級，10年累計生存率為92% [12]。Lindberg等發現跨肺動脈瓣膜補片的患者比非跨瓣膜者具有明顯較低的免于再手術率[10]。Park等也報道相似的結果，他們發現在734例患者中有31%(224例)需要再手術和再干預，其主要原因是肺動脈瓣關閉不全(109例)和分支肺動脈狹窄(127例)。上述資料表明，肺動脈瓣環的保護策略能夠降低再手術率[13]。
心律失常是很常見的遠期并發癥，嚴重影響生活質量[14]。根據成人先天性心臟病研究聯盟在556例成人TOF患者隨訪中，發現TOF術后第10~15年心律失常的發生率較低，但是，到成年人后心律失常卻是很常見。43%患者存在持續性心律失常，心律失常特征分布與年齡大小有關；心律失常發生率與心臟外科手術操作次數有關。房性心律失常占20%，其中主要是心房內折返型房性心動過速(12%)和心房顫動(7%)。室性心律失常主要是室性心動過速占15% [15]。在另一個多中心793例根治術后第一個5~10年的長期隨訪中，證實室性或房性心動過速、心源性猝死的發生率呈穩步增加趨勢，在35年隨訪過程中有12%患者出現心律失常事件。分析心律失常的原因是多方面的，年齡較大時手術常導致房性和室性心律失常機率增加。根治術前拖延時的紫紺可導致心臟功能受損，也能引起心律失常[16]。
臨床上重度三尖瓣反流也是常見的遠期并發癥。Mahle等報道56例5歲時行TOF根治術，在10年隨訪中發現32%出現中度以上三尖瓣反流，且三尖瓣反流程度與右心室大小呈正相關，還與術中三尖瓣腱索損傷、肺動脈瓣關閉不全和右心室重構繼發的瓣環擴張等因素有關。三尖瓣反流常并發肺動脈瓣關閉不全、長QRS間期、心律失常易感性增加等，可能因與右心室擴大具有相似的病理生理基礎[17]。
由于近來對于肺動脈瓣關閉不全不良后果的重視，使得人們對于右心室流出道殘余狹窄或再狹窄的關注下降。相對較大兒童而言，嬰兒對殘余右心室流出道壓差具有較好耐受性[18]。現在已經認識到跨肺動脈瓣環補片可導致較高的晚期病死率和由于肺動脈瓣嚴重反流的再手術率。為了避免嚴重的肺動脈瓣關閉不全，在加寬右心室流出道時保持其直徑Z值為-2，且右心室/左心室壓力比值0.5的情況下，可以接受右心室流出道一定程度的壓力差[19]。Kaushal等報道平均年齡6歲166例行經心房TOF根治術，其中21%年齡小于2歲。大多數手術后右心室流出道壓差呈動態變化，且壓差逐步降低[20]。Alexiou等報道經心房根治術比經心室根治術的10年右心室流出道再次干預率更高[21]。長期隨訪來看，最常見的病死率主要來自肺動脈和右心室流出道問題。最近Frigiola等報道對1 085例TOF根治術后患者長期研究發現，在平均隨訪20年后其中有189例進行了肺動脈瓣置換術，然而在未行肺動脈瓣置換且運動耐量正常的患者其初次手術時均殘留輕度流出道狹窄和肺動脈瓣直徑Z值小于0.5，說明保護右心室流出道策略的重要性[22]。在嚴重肺動脈瓣反流合并中到重度右心室功能不全(右心室舒張期末容積指數大于150~160 ml/m2)，中到重度三尖瓣反流，有癥狀或持續性心房心室性心律失常時肺動脈瓣置換是合理的[23-24]。現在再次手術方式多樣，分支肺動脈狹窄可通過球囊擴張或者支架置入，右心室到肺動脈管道的再狹窄或關閉不全可以借助經皮肺動脈瓣置換來治療。
最近幾年發現，TOF根治術后右心功能的改變會影響左心室形態和性能的改變。在TOF患者的長期隨訪中有很重要一部分病死率是由左心功能障礙引起的。Broberg等采用超聲心動圖研究511例平均年齡37歲的患者，該組患者是在中位年齡6歲時行TOF根治術。結果為20.9%患者存在左心室收縮功能不全，將左心室射血分數小于55%定義為左心室收縮功能不全。表現為左心室直徑增加，左心室縮短率下降，以及心臟指數減低。中度(射血分數35%~44%)和重度(射血分數小于35%)左心室功能不全分別為5.2%、1.1%。發現右心室功能降低與左心室功能障礙明顯相關，在中-重度左心室功能不全的患者中僅有28%具有正常右心室功能，44%是中-重度右心室功能不全[25]。Geva等采用心臟磁共振成像(MRI)檢查研究100例中位年齡21歲的TOF術后患者術后射血分數。他們發現低的左心室射血分數，而非右心室功能不全，是臨床癥狀最強烈的獨立預測因素。低左心室射血分數(小于40%)和根治術時較大年齡對于術后心功能大于Ⅲ級狀態具有高度的敏感性和特異性，且右心功能降低與左心功能不全密切相關[26]。
3 長期隨訪方案
TOF根治術后患者每年需要在成年人先天性心臟病中心隨診，常規進行門診心電圖、運動耐量試驗和超聲心動圖檢查等以了解患者的生活質量和狀態[27]。運動耐量試驗是隨訪術后患者完整評價的重要部分。運動耐量試驗結合氧耗分析可客觀評價患者心功能狀態和可能的心律失常。TOF根治術后患者在左、右心室功能受損時最大運動能力是下降的，最大工作能力下降約10%~30%，最大氧消耗為同性別和年齡預測值的66%。許多成人先天性心臟中心常規使用最大氧消耗試驗做為年度評價方法，以便幫助臨床決定和后續外科干預的時間[28]。心電圖是基本檢查手段，在TOF術后成人患者發現QRS間期大于180 ms，預示有室性心動過速和心源性猝死的可能[29]。
超聲心動圖無法清楚了解肺動脈情況，特別是分支肺動脈狹窄。因此心臟CT血管造影(CTA)或MRI常常是必要的。CTA和MRI可作為食管超聲心動圖檢查的替代方法，能夠詳細了解右、左心室大小、右心室流出道和肺動脈、主動脈、室間隔缺損以及冠狀動脈起源和走行。對于置入心臟起搏器，心臟自動除顫器和腦血管瘤使用鈦夾的患者行MRI檢查有禁忌證，應采用CTA，但需要較慢的心律，而且具有X射線和造影劑的腎毒性[30]。
TOF外科根治手術已經走過60年，隨著患者術后生存時間延長，越來越多成年患者需要面對遠期病死率增加的危險，例如進行性肺動脈瓣關閉不全、心律失常等[31]。已知新技術包括經皮肺動脈瓣置換、心律失常消融術以及強調寧可殘留一定程度瓣膜狹窄而保護肺動脈瓣和右心室流出道的策略[32]。我們相信，通過對長期結果的嚴密隨訪和新認識、新技術的應用，應能改善TOF患者術后遠期療效。
1954年Lilehei等成功完成第1例法洛四聯癥(tetralogy of Fallot，TOF)雙心室矯治手術，至今已有半個多世紀的歷史。盡管近10年該項手術的近期、中期效果和術后生存率已有極大提高[1]，但長期隨訪發現，越來越多的TOF術后患者進入成年期后[2]，臨床出現較多遠期并發癥，包括肺動脈瓣反流導致的右心功能不全、心律失常引起的猝死等，嚴重影響生活質量和預期壽命[3]。這些促使外科醫師反思，如何進一步改進TOF外科治療方法，如何嚴密科學地隨訪以提高遠期生存率和生活質量。此類問題現已成為近年TOF外科治療的國際焦點之一。
1 TOF病理特征和外科目標
1888年Etienen-Louis Fallot系統描述了TOF的4種病理形態學特征，包括：緊鄰三尖瓣的大型室間隔缺損、主動脈騎跨、不同程度的右心室流出道狹窄(狹窄既可以是肺動脈瓣發育不良，也可以是肺動脈水平以及肺動脈瓣下狹窄)、右心室增生肥厚。當時他把這心臟畸形稱為“心臟紫紺”。1970年Van Praagh [4]通過大量解剖研究發現，認為這4種心臟畸形均是基于室間隔的漏斗間隔向前、向左移位，導致右心室流出道狹窄，而漏斗間隔無法與小梁間隔的上下緣支融合形成非限制性室間隔缺損，繼發右心室肥厚和主動脈騎跨，故稱之為法洛一聯癥(Monology of Fallot)。但最近Anderson通過對TOF病變的系列研究，認為漏斗間隔向前頭側移位，以及隔壁小梁異常排列，兩個構成TOF基礎病變的共同作用而形成了肺動脈瓣下漏斗部“擠壓(squeeze)”效應，導致右心室流出道狹窄、心室間交通、主動脈騎跨，血流動力學后遺癥的右心室肥厚從而構成TOF特有的解剖形態[5-6]。
理想的TOF外科治療應該適于嬰兒和所有年齡兒童，能夠很好地緩解右心室流出道梗阻，完全分隔心房和心室，避免較大的心室切口和循環暫停，保護肺動脈瓣和三尖瓣功能，并使死亡率和發病率最小。伴隨麻醉、體外循環和外科、監護技術進步，目前全球范圍TOF根治近中期效果較好，但如何使遠期并發癥發生率降低、減少早期和晚期再手術的可能性、保持良好神經發育和功能狀態、生活質量達到預期等，還需進一步探討[7]。
2 TOF術后長期療效觀察
臨床研究證實TOF患者手術年代和手術時年齡是決定遠期結果的重要因素。Kirklin等報道1955年TOF根治術后早期的院內死亡率是50%，1960年為15% [8]，但很多醫療中心院內死亡率現在已經低于5%，且許多文獻報道TOF根治術后30年仍然具有較高的生存率。Murphy等綜合分析了1955~1960年在美國梅奧醫療中心施行TOF根治術163例患者的預后，32年累計生存率為86%，達到與其相匹配年齡和性別對照人群預期值的96%；手術時年齡小于12歲患者生存率為90%~93%，稍微低于預期值；年齡大于12歲與預期值93%相比較，明顯降低僅為76%；患者遠期的心功能狀態良好，心源性猝死占到晚期死亡數量的一半[1]。Nollert等[9]報道相同較好的遠期結果，從1958~1977年490例TOF根治術患者累計生存率在10年、20年、30年和36年分別為97%、94%、89%和85%。引起死亡的主要原因是心源性猝死(13例)和心力衰竭(6例)。值得我們關注的是25年間死亡率由每年0.24%上升到每年0.94%，說明對術后患者終身隨訪很有必要。Lindberg等[10]報道單中心50年外科治療570例TOF的經驗，在免于死亡率和免于再手術率方面，早期根治術與分期手術沒有明顯差異；在遠期生存率上肺動脈跨瓣膜補片與非跨瓣膜補片間無明顯差異。
盡管TOF根治術后中長期結果基本滿意，可是隨著隨訪時間的延長，仍會有遠期病死率增加的危險，例如右心室流出道狹窄、肺動脈瓣關閉不全、分支肺動脈狹窄、三尖瓣關閉不全等。上述問題在手術后早期尚能夠較好耐受，但是中期可能出現室性和室上性心律失常、心力衰竭和猝死，長期隨訪中可能大約10%~30%的患者需要再手術和干預[1, 11]。由加拿大多倫多成人先天性心臟病中心報道了330例平均年齡13歲時行TOF根治術患者的遠期隨訪結果，發現在1975~1997年有60例患者在平均年齡33歲時行再手術。再手術主要問題來自右心室流出道，后者包括嚴重肺動脈瓣關閉不全(38%)和右心到肺動脈人工管道衰敗(22%)，較少見原因包括室間隔缺損修補后殘余分流和嚴重三尖瓣關閉不全。在治療右心室流出道障礙時，42例采用生物瓣膜。在1990~1996年完成再手術的72%，沒有圍手術期死亡。之后隨訪5年，93%患者心功能分級(NYHA)Ⅰ~Ⅱ級，10年累計生存率為92% [12]。Lindberg等發現跨肺動脈瓣膜補片的患者比非跨瓣膜者具有明顯較低的免于再手術率[10]。Park等也報道相似的結果，他們發現在734例患者中有31%(224例)需要再手術和再干預，其主要原因是肺動脈瓣關閉不全(109例)和分支肺動脈狹窄(127例)。上述資料表明，肺動脈瓣環的保護策略能夠降低再手術率[13]。
心律失常是很常見的遠期并發癥，嚴重影響生活質量[14]。根據成人先天性心臟病研究聯盟在556例成人TOF患者隨訪中，發現TOF術后第10~15年心律失常的發生率較低，但是，到成年人后心律失常卻是很常見。43%患者存在持續性心律失常，心律失常特征分布與年齡大小有關；心律失常發生率與心臟外科手術操作次數有關。房性心律失常占20%，其中主要是心房內折返型房性心動過速(12%)和心房顫動(7%)。室性心律失常主要是室性心動過速占15% [15]。在另一個多中心793例根治術后第一個5~10年的長期隨訪中，證實室性或房性心動過速、心源性猝死的發生率呈穩步增加趨勢，在35年隨訪過程中有12%患者出現心律失常事件。分析心律失常的原因是多方面的，年齡較大時手術常導致房性和室性心律失常機率增加。根治術前拖延時的紫紺可導致心臟功能受損，也能引起心律失常[16]。
臨床上重度三尖瓣反流也是常見的遠期并發癥。Mahle等報道56例5歲時行TOF根治術，在10年隨訪中發現32%出現中度以上三尖瓣反流，且三尖瓣反流程度與右心室大小呈正相關，還與術中三尖瓣腱索損傷、肺動脈瓣關閉不全和右心室重構繼發的瓣環擴張等因素有關。三尖瓣反流常并發肺動脈瓣關閉不全、長QRS間期、心律失常易感性增加等，可能因與右心室擴大具有相似的病理生理基礎[17]。
由于近來對于肺動脈瓣關閉不全不良后果的重視，使得人們對于右心室流出道殘余狹窄或再狹窄的關注下降。相對較大兒童而言，嬰兒對殘余右心室流出道壓差具有較好耐受性[18]。現在已經認識到跨肺動脈瓣環補片可導致較高的晚期病死率和由于肺動脈瓣嚴重反流的再手術率。為了避免嚴重的肺動脈瓣關閉不全，在加寬右心室流出道時保持其直徑Z值為-2，且右心室/左心室壓力比值0.5的情況下，可以接受右心室流出道一定程度的壓力差[19]。Kaushal等報道平均年齡6歲166例行經心房TOF根治術，其中21%年齡小于2歲。大多數手術后右心室流出道壓差呈動態變化，且壓差逐步降低[20]。Alexiou等報道經心房根治術比經心室根治術的10年右心室流出道再次干預率更高[21]。長期隨訪來看，最常見的病死率主要來自肺動脈和右心室流出道問題。最近Frigiola等報道對1 085例TOF根治術后患者長期研究發現，在平均隨訪20年后其中有189例進行了肺動脈瓣置換術，然而在未行肺動脈瓣置換且運動耐量正常的患者其初次手術時均殘留輕度流出道狹窄和肺動脈瓣直徑Z值小于0.5，說明保護右心室流出道策略的重要性[22]。在嚴重肺動脈瓣反流合并中到重度右心室功能不全(右心室舒張期末容積指數大于150~160 ml/m2)，中到重度三尖瓣反流，有癥狀或持續性心房心室性心律失常時肺動脈瓣置換是合理的[23-24]。現在再次手術方式多樣，分支肺動脈狹窄可通過球囊擴張或者支架置入，右心室到肺動脈管道的再狹窄或關閉不全可以借助經皮肺動脈瓣置換來治療。
最近幾年發現，TOF根治術后右心功能的改變會影響左心室形態和性能的改變。在TOF患者的長期隨訪中有很重要一部分病死率是由左心功能障礙引起的。Broberg等采用超聲心動圖研究511例平均年齡37歲的患者，該組患者是在中位年齡6歲時行TOF根治術。結果為20.9%患者存在左心室收縮功能不全，將左心室射血分數小于55%定義為左心室收縮功能不全。表現為左心室直徑增加，左心室縮短率下降，以及心臟指數減低。中度(射血分數35%~44%)和重度(射血分數小于35%)左心室功能不全分別為5.2%、1.1%。發現右心室功能降低與左心室功能障礙明顯相關，在中-重度左心室功能不全的患者中僅有28%具有正常右心室功能，44%是中-重度右心室功能不全[25]。Geva等采用心臟磁共振成像(MRI)檢查研究100例中位年齡21歲的TOF術后患者術后射血分數。他們發現低的左心室射血分數，而非右心室功能不全，是臨床癥狀最強烈的獨立預測因素。低左心室射血分數(小于40%)和根治術時較大年齡對于術后心功能大于Ⅲ級狀態具有高度的敏感性和特異性，且右心功能降低與左心功能不全密切相關[26]。
3 長期隨訪方案
TOF根治術后患者每年需要在成年人先天性心臟病中心隨診，常規進行門診心電圖、運動耐量試驗和超聲心動圖檢查等以了解患者的生活質量和狀態[27]。運動耐量試驗是隨訪術后患者完整評價的重要部分。運動耐量試驗結合氧耗分析可客觀評價患者心功能狀態和可能的心律失常。TOF根治術后患者在左、右心室功能受損時最大運動能力是下降的，最大工作能力下降約10%~30%，最大氧消耗為同性別和年齡預測值的66%。許多成人先天性心臟中心常規使用最大氧消耗試驗做為年度評價方法，以便幫助臨床決定和后續外科干預的時間[28]。心電圖是基本檢查手段，在TOF術后成人患者發現QRS間期大于180 ms，預示有室性心動過速和心源性猝死的可能[29]。
超聲心動圖無法清楚了解肺動脈情況，特別是分支肺動脈狹窄。因此心臟CT血管造影(CTA)或MRI常常是必要的。CTA和MRI可作為食管超聲心動圖檢查的替代方法，能夠詳細了解右、左心室大小、右心室流出道和肺動脈、主動脈、室間隔缺損以及冠狀動脈起源和走行。對于置入心臟起搏器，心臟自動除顫器和腦血管瘤使用鈦夾的患者行MRI檢查有禁忌證，應采用CTA，但需要較慢的心律，而且具有X射線和造影劑的腎毒性[30]。
TOF外科根治手術已經走過60年，隨著患者術后生存時間延長，越來越多成年患者需要面對遠期病死率增加的危險，例如進行性肺動脈瓣關閉不全、心律失常等[31]。已知新技術包括經皮肺動脈瓣置換、心律失常消融術以及強調寧可殘留一定程度瓣膜狹窄而保護肺動脈瓣和右心室流出道的策略[32]。我們相信，通過對長期結果的嚴密隨訪和新認識、新技術的應用，應能改善TOF患者術后遠期療效。