引用本文： 薛洋, 曾富春, 舒駿, 叢偉. 食管癌UGT1A1基因多態性與伊立替康不良反應關系的研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(1): 52-56. doi: 10.7507/1007-4848.20140015 復制
伊立替康是喜樹堿半人工合成物，能夠抑制DNA單鏈斷裂后的修復，干擾DNA復制和轉錄，發揮細胞毒效應。因其抗癌活性強，目前已經被廣泛應用于大腸癌、肺癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌及其他多種惡性腫瘤的治療[1]，是晚期大腸癌的首選化療藥物，同時也是食管癌的常用化療藥物。據報道約20%的患者采用以伊立替康為基礎的聯合化療方案后發生嚴重的中性粒細胞減少和腹瀉，嚴重不良反應是少數患者不能耐受此藥治療的關鍵[2-4]。伊立替康作為前體藥物，在體內經過羧酸酯酶轉化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），其活性較伊立替康強100～1 000倍。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UDP glucuronosyltransferade 1 family，polypeptide A1，UGT1A1）負責將SN-38轉化成無活性的SN-38葡糖苷酸（SN38G），從膽汁排出，從而保護健康細胞免受伊立替康毒性的影響[5]。
UGT1A1基因的多態性與伊立替康的不良反應密切相關。目前研究最多的UGT1A1基因多態性是啟動子區的7個TA的重復序列（UGT1A1* 28），其野生型為6個TA（UGT1A1* 1）。Iyer等[6]發現SN-38葡萄糖醛酸化效率在UGT1A1基因型為純合子TA7/TA7和雜合子TA6/TA7時較野生基因型TA6/TA6時明顯降低。各種亞型的活性最大與最小相差17倍，那些有較低的葡萄糖醛酸化率的患者在體內積累SN-38從而引發毒性。另一項研究顯示，20例患有實體瘤的患者接受伊立替康（300 mg/m2）治療3周，基因型為純合子TA7/TA7和雜合子TA6/TA7的患者比野生基因型TA6/TA6的患者出現了更多的嚴重白細胞減少癥和/或腹瀉（P=0.001）[7]。因此，美國FDA要求在伊立替康藥品標簽上加入警示，建議在使用伊立替康前需檢測患者是否攜帶有UGT1A1* 28多態性。除了UGT1A1* 28位點，UGT1A1啟動子中的另一個基因多態性也被發現可以預測伊立替康治療的不良反應。在一項關于大腸癌的研究中發現具有UGT1A1* 93（-3156G>A）基因型的患者接受伊立替康治療后有50%的患者出現不良反應，而帶有正常基因型的患者只有12.5%出現不良反應[8]。另有多個亞洲人群的臨床研究結果顯示，UGT1A1基因的211G>A多態性可使UGT1A1的葡萄糖醛酸化的能力下降70%，其多態性頻率在東亞人群（日本、韓國和中國）中約為13%，而UGT1A1* 6（211G>A）這一單核苷酸多態性（SNP）在白種人中并未發現[9-10]。這些在中國人群中分布較多的基因型對應的UGT1A1活性均較高，對SN38的失活代謝作用較強，也更適合作為在中國人群中有效預測伊立替康不良反應的分子靶標。
目前大量文獻報道集中在結直腸癌中UGT1A1* 28基因多態性與伊立替康不良反應（腹瀉或中性粒白細胞減少）的相關性研究上，而對于食管癌中UGT1A1基因多態性的種類、發生頻率及其與伊立替康不良反應的關系則鮮少報道。本研究首次對食管癌中的多個UGT1A1基因多態性進行分析，檢測了UGT1A1* 28（TA6>TA7）、UGT1A1* 6（211G>A）和UGT1A1* 93（-3156G>A）3個位點，旨在研究食管癌患者UGT1A1基因多態性的分布情況，了解伊立替康導致的遲發性腹瀉以及嚴重中性粒細胞減少反應與UGT1A1基因多態性的關系，探討檢測UGT1A1基因多態性對指導個體化治療的臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入2012年1～10月四川省人民醫院收治的48例食管鱗狀細胞癌患者，男37例，女11例；年齡56（25～38）歲，胸上段15例，胸中段20例，胸下段13例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期26例；病理分化Ⅰ～Ⅱ級24例，Ⅲ級24例。所有病例均經病理檢查確診。入組患者均簽署知情同情書。所有病例均接受伊立替康和順鉑兩藥聯合化療。化療方案：伊立替康150 mg/m2 ivgtt d1，順鉑60 mg/m2 ivgtt d1，每21 d為1個周期，共4個周期。
1.2 方法
1.2.1 食管癌石蠟包埋標本DNA的提取
收集患者食管鱗狀細胞癌石蠟標本，從標本中提取基因組DNA，按照DNA提取試劑盒（QIAamp DNA FFPE Tissue Kit，商品號：564074）說明書進行操作。去石蠟后，先分別加入180 μl丙氨酸轉氨酶（ATL）裂解液、20 μl Proteinase K（20 mg/ml）、2 μl RNase A（100 mg/ml）、200 μl AL溶液、200 μl無水乙醇裂解；再加入500 μl AW1溶液、500 μL AW2溶液漂洗過柱；最后洗脫DNA。將2 μl提取的DNA加入NanoDrop-1000加樣槽中，進行濃度和純度的測定。所提取的DNA濃度均大于50 ng/μl，OD260 /OD230為1.7～2.1，OD260 /OD230≥1.8，均符合要求。將剩余的DNA放至－20 ℃冰箱保存備用。
1.2.2 UGT1A1基因多態性分析
采用廈門艾德生物醫藥科技有限公司的人類UGT1A1基因多態性檢測試劑盒進行檢測，對食管癌病理組織中UGT1A1* 28（TA6>TA7）、UGT1A1* 6（211G>A）和UGT1A1* 93（-3156G>A）3個位點進行考察。具體操作步驟參照試劑盒說明書進行。采用Stratagene Mx3000P實時熒光聚合酶鏈反應（PCR）儀進行擴增，每次檢測樣品包括1個陽性質控品，1個NTC對照。熒光PCR的反應條件：95 ℃預變性5 min，1個循環；95 ℃變性25 s，64 ℃退火20 s，72 ℃延伸20 s，15個循環；93 ℃變性25 s，60 ℃退火35 s，72 ℃延伸20 s，31個循環。然后將測序產物進行測序。
1.2.3 藥物毒性的評價標準
依據美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）提出的藥物毒性評價標準（NCI-CTC）3.0對本組患者中伊立替康治療導致的不良反應（中性粒細胞減少和遲發性腹瀉）進行評價分級。
1.3 統計學分析
采用SPSS 10.0統計軟件進行統計學分析，計數資料以例數和百分比表示，采用χ2檢驗分析多態性差異顯著性。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 UGT1A1基因多態性的分布
本研究共檢測48例食管癌的病理組織樣本，包括37例男性和11例女性，共檢測出10例UGT1A1多態性（圖 1），總多態性率為20.8%，在食管癌中出現的UGT1A1基因多態性位點包括UGT1A1* 93（-3156G>A）8例（16.7%）和UGT1A1* 6（211G>A）2例（4.2%）。女性患者中攜帶UGT1A1基因多態性率為45.5%（5/11），男性患者中攜帶UGT1A1基因多態性率為13.5%（5/37），女性食管癌患者攜帶UGT1A1多態性率顯著高于男性患者（P<0.05）。
圖1
UGT1A1多態性位點測序圖譜
注：A為-3156G>A；B為211G>A
2.2 UGT1A1基因多態性與伊立替康不良反應的關系
本組患者經伊立替康和順鉑聯合化療，不良反應發生情況見表 1。攜帶UGT1A1基因多態性的10例患者出現3～4度腹瀉或3～4級中性粒細胞減少的比例分別為60.0%和40.0%，顯著高于攜帶野生型UGT1A1基因的患者（21.1%和15.8%，P<0.05），見表 1。
表1
各基因型藥物不良反應情況[n（%）]
2.3 UGT1A1基因多態性與臨床療效的關系
48例患者均接受了伊立替康和順鉑聯合化療，在第一療程化療后3周對其臨床療效進行評估。食管癌中伊立替康的不良反應與臨床療效間無顯著相關性，見表 2。
表2
伊立替康不良反應與臨床療效的相關性分析
3 討論
不同國度、不同種族個體UGT1A1基因多態型不同，白種人癌癥患者中UGT1A1* 28（TA6>TA7）等位基因發生的頻率高于其他人種，攜UGT1A1* 28的白種人與伊立替康不良反應顯著相關[11]，但此型在亞洲人群中相對少見。UGT1A1* 28的純合多態性型（TA7/TA7）在非洲人和高加索人的頻率分別為12%～27%和5%～15%，而亞洲人中僅為1.2%～5% [12]。UGT1A1外顯子1區多態型UGT1A1* 6（211G>A）是亞洲人群中出現伊立替康不良反應的重要基因型[13-14]。在2007年ASCO會議上，Han等[15]進一步提出UGT1A1* 6是誘導伊立替康治療出現中性粒細胞減少不良反應的重要的風險因子。UGT1A1* 28與亞洲人群出現伊立替康不良反應的相關性低于北美，但不是沒有相關性。Isobe等[16]通過兩期UGT1A1基因多態性與老年肺癌患者中伊立替康不良反應的相關性研究，發現UGT1A1* 6（211G>A）和UGT1A1* 28（TA6>TA7）基因型均可引起白細胞、中性粒細胞減少，即UGT1A1* 6和UGT1A1* 28均可影響亞洲人對伊立替康的不良反應。
最近研究表明另一個基因多態性位點UGT1A1* 93（-3156G>A）也可以用于預測伊立替康的不良反應。攜帶UGT1A1* 6（211G>A）基因多態性的患者接受伊立替康治療后有50%的病例出現嚴重不良反應，而攜帶野生型基因的患者只有12.5%發生不良反應，且多態性型患者比野生型患者更早出現不良反應[17-18]。本研究檢測了48例食管癌患者UGT1A1基因多態性，未發現UGT1A1* 28的多態性，說明在食管癌中TA7的發生率較低；而在食管癌中主要發生的多態性為UGT1A1* 93（-3156G>A）和UGT1A1* 6（211G>A）兩個位點，多態性率分別為16.7%和4.2%，-3156G>A的多態性率高于211G>A位點。基因多態性與性別相關性較強，女性患者的多態性率顯著高于男性患者（45.5%比13.5%，P<0.05）。以上結果提示在食管癌中UGT1A1* 93位點的多態性率最高，UGT1A1* 6的多態性率較低，與其他文獻報道有一定差異，推測UGT1A1基因多態性分布可能存在明顯的癌種和人種差異。
Innocenti等[19]對66例實體瘤及淋巴瘤患者予以伊立替康單藥化療，發現UGT1A1基因型為TA7/TA7的患者與TA6/TA7或TA6/TA6患者相比，發生4級中性粒細胞減少的比例分別為50.0%、12.5%和0（P=0.001），前者發生3～4度腹瀉的風險顯著高于后兩者（P<0.001），可見UGT1A1* 28變異與伊立替康相關的嚴重腹瀉及中性粒細胞減少顯著相關。本組48例接受伊立替康治療的食管癌患者中，野生型患者發生3～4度腹瀉和3～4級中性粒細胞減少癥狀的幾率較抵，而多態性型患者發生3～4度腹瀉的比例是1～2度腹瀉的2倍，但發生1～2級或3～4級中性粒細胞減少癥狀的比例差別不大，但均高于野生型患者，其中有2例患者同時發生了3～4度腹瀉和3～4級粒細胞減少的嚴重不良反應。攜帶UGT1A1* 93（-3156G>A）和UGT1A1* 6（211G>A）多態性的食管癌患者有較大可能出現嚴重的腹瀉和中性粒細胞減少的癥狀，提示在食管癌中-3156G>A和211G>A是比UGT1A1* 28更有用的分子靶標，可以用于預測伊立替康的不良反應。
Schulz等[20]回顧性分析了以伊立替康為一線藥物治療結腸癌的105例患者的血液樣本，發現攜帶雜合基因型與純合基因型的患者對藥物的反應性相似（44.3% vs. 43.2%，P=0.75）。本組研究發現食管癌中UGT1A1的基因多態性與伊立替康的臨床療效無顯著相關性，并且伊立替康的不良反應與臨床療效之間也無顯著相關性，與上述報道結果一致。
綜上所述，UGT1A1基因多態性與伊立替康類藥物治療密切相關，基于UGT1A1基因多態性情況選擇伊立替康進行化療已日益成為臨床醫生的共識，可以為臨床醫生提供有益參考，顯著降低相關的嚴重不良反應，使廣大食管癌患者受益。但本研究的病例數和樣品量較少，為獲得更充分的數據支持，需擴大樣本量進一步加以驗證。
伊立替康是喜樹堿半人工合成物，能夠抑制DNA單鏈斷裂后的修復，干擾DNA復制和轉錄，發揮細胞毒效應。因其抗癌活性強，目前已經被廣泛應用于大腸癌、肺癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌及其他多種惡性腫瘤的治療[1]，是晚期大腸癌的首選化療藥物，同時也是食管癌的常用化療藥物。據報道約20%的患者采用以伊立替康為基礎的聯合化療方案后發生嚴重的中性粒細胞減少和腹瀉，嚴重不良反應是少數患者不能耐受此藥治療的關鍵[2-4]。伊立替康作為前體藥物，在體內經過羧酸酯酶轉化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），其活性較伊立替康強100～1 000倍。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UDP glucuronosyltransferade 1 family，polypeptide A1，UGT1A1）負責將SN-38轉化成無活性的SN-38葡糖苷酸（SN38G），從膽汁排出，從而保護健康細胞免受伊立替康毒性的影響[5]。
UGT1A1基因的多態性與伊立替康的不良反應密切相關。目前研究最多的UGT1A1基因多態性是啟動子區的7個TA的重復序列（UGT1A1* 28），其野生型為6個TA（UGT1A1* 1）。Iyer等[6]發現SN-38葡萄糖醛酸化效率在UGT1A1基因型為純合子TA7/TA7和雜合子TA6/TA7時較野生基因型TA6/TA6時明顯降低。各種亞型的活性最大與最小相差17倍，那些有較低的葡萄糖醛酸化率的患者在體內積累SN-38從而引發毒性。另一項研究顯示，20例患有實體瘤的患者接受伊立替康（300 mg/m2）治療3周，基因型為純合子TA7/TA7和雜合子TA6/TA7的患者比野生基因型TA6/TA6的患者出現了更多的嚴重白細胞減少癥和/或腹瀉（P=0.001）[7]。因此，美國FDA要求在伊立替康藥品標簽上加入警示，建議在使用伊立替康前需檢測患者是否攜帶有UGT1A1* 28多態性。除了UGT1A1* 28位點，UGT1A1啟動子中的另一個基因多態性也被發現可以預測伊立替康治療的不良反應。在一項關于大腸癌的研究中發現具有UGT1A1* 93（-3156G>A）基因型的患者接受伊立替康治療后有50%的患者出現不良反應，而帶有正常基因型的患者只有12.5%出現不良反應[8]。另有多個亞洲人群的臨床研究結果顯示，UGT1A1基因的211G>A多態性可使UGT1A1的葡萄糖醛酸化的能力下降70%，其多態性頻率在東亞人群（日本、韓國和中國）中約為13%，而UGT1A1* 6（211G>A）這一單核苷酸多態性（SNP）在白種人中并未發現[9-10]。這些在中國人群中分布較多的基因型對應的UGT1A1活性均較高，對SN38的失活代謝作用較強，也更適合作為在中國人群中有效預測伊立替康不良反應的分子靶標。
目前大量文獻報道集中在結直腸癌中UGT1A1* 28基因多態性與伊立替康不良反應（腹瀉或中性粒白細胞減少）的相關性研究上，而對于食管癌中UGT1A1基因多態性的種類、發生頻率及其與伊立替康不良反應的關系則鮮少報道。本研究首次對食管癌中的多個UGT1A1基因多態性進行分析，檢測了UGT1A1* 28（TA6>TA7）、UGT1A1* 6（211G>A）和UGT1A1* 93（-3156G>A）3個位點，旨在研究食管癌患者UGT1A1基因多態性的分布情況，了解伊立替康導致的遲發性腹瀉以及嚴重中性粒細胞減少反應與UGT1A1基因多態性的關系，探討檢測UGT1A1基因多態性對指導個體化治療的臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入2012年1～10月四川省人民醫院收治的48例食管鱗狀細胞癌患者，男37例，女11例；年齡56（25～38）歲，胸上段15例，胸中段20例，胸下段13例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期26例；病理分化Ⅰ～Ⅱ級24例，Ⅲ級24例。所有病例均經病理檢查確診。入組患者均簽署知情同情書。所有病例均接受伊立替康和順鉑兩藥聯合化療。化療方案：伊立替康150 mg/m2 ivgtt d1，順鉑60 mg/m2 ivgtt d1，每21 d為1個周期，共4個周期。
1.2 方法
1.2.1 食管癌石蠟包埋標本DNA的提取
收集患者食管鱗狀細胞癌石蠟標本，從標本中提取基因組DNA，按照DNA提取試劑盒（QIAamp DNA FFPE Tissue Kit，商品號：564074）說明書進行操作。去石蠟后，先分別加入180 μl丙氨酸轉氨酶（ATL）裂解液、20 μl Proteinase K（20 mg/ml）、2 μl RNase A（100 mg/ml）、200 μl AL溶液、200 μl無水乙醇裂解；再加入500 μl AW1溶液、500 μL AW2溶液漂洗過柱；最后洗脫DNA。將2 μl提取的DNA加入NanoDrop-1000加樣槽中，進行濃度和純度的測定。所提取的DNA濃度均大于50 ng/μl，OD260 /OD230為1.7～2.1，OD260 /OD230≥1.8，均符合要求。將剩余的DNA放至－20 ℃冰箱保存備用。
1.2.2 UGT1A1基因多態性分析
采用廈門艾德生物醫藥科技有限公司的人類UGT1A1基因多態性檢測試劑盒進行檢測，對食管癌病理組織中UGT1A1* 28（TA6>TA7）、UGT1A1* 6（211G>A）和UGT1A1* 93（-3156G>A）3個位點進行考察。具體操作步驟參照試劑盒說明書進行。采用Stratagene Mx3000P實時熒光聚合酶鏈反應（PCR）儀進行擴增，每次檢測樣品包括1個陽性質控品，1個NTC對照。熒光PCR的反應條件：95 ℃預變性5 min，1個循環；95 ℃變性25 s，64 ℃退火20 s，72 ℃延伸20 s，15個循環；93 ℃變性25 s，60 ℃退火35 s，72 ℃延伸20 s，31個循環。然后將測序產物進行測序。
1.2.3 藥物毒性的評價標準
依據美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）提出的藥物毒性評價標準（NCI-CTC）3.0對本組患者中伊立替康治療導致的不良反應（中性粒細胞減少和遲發性腹瀉）進行評價分級。
1.3 統計學分析
采用SPSS 10.0統計軟件進行統計學分析，計數資料以例數和百分比表示，采用χ2檢驗分析多態性差異顯著性。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 UGT1A1基因多態性的分布
本研究共檢測48例食管癌的病理組織樣本，包括37例男性和11例女性，共檢測出10例UGT1A1多態性（圖 1），總多態性率為20.8%，在食管癌中出現的UGT1A1基因多態性位點包括UGT1A1* 93（-3156G>A）8例（16.7%）和UGT1A1* 6（211G>A）2例（4.2%）。女性患者中攜帶UGT1A1基因多態性率為45.5%（5/11），男性患者中攜帶UGT1A1基因多態性率為13.5%（5/37），女性食管癌患者攜帶UGT1A1多態性率顯著高于男性患者（P<0.05）。
圖1
UGT1A1多態性位點測序圖譜
注：A為-3156G>A；B為211G>A
2.2 UGT1A1基因多態性與伊立替康不良反應的關系
本組患者經伊立替康和順鉑聯合化療，不良反應發生情況見表 1。攜帶UGT1A1基因多態性的10例患者出現3～4度腹瀉或3～4級中性粒細胞減少的比例分別為60.0%和40.0%，顯著高于攜帶野生型UGT1A1基因的患者（21.1%和15.8%，P<0.05），見表 1。
表1
各基因型藥物不良反應情況[n（%）]
2.3 UGT1A1基因多態性與臨床療效的關系
48例患者均接受了伊立替康和順鉑聯合化療，在第一療程化療后3周對其臨床療效進行評估。食管癌中伊立替康的不良反應與臨床療效間無顯著相關性，見表 2。
表2
伊立替康不良反應與臨床療效的相關性分析
3 討論
不同國度、不同種族個體UGT1A1基因多態型不同，白種人癌癥患者中UGT1A1* 28（TA6>TA7）等位基因發生的頻率高于其他人種，攜UGT1A1* 28的白種人與伊立替康不良反應顯著相關[11]，但此型在亞洲人群中相對少見。UGT1A1* 28的純合多態性型（TA7/TA7）在非洲人和高加索人的頻率分別為12%～27%和5%～15%，而亞洲人中僅為1.2%～5% [12]。UGT1A1外顯子1區多態型UGT1A1* 6（211G>A）是亞洲人群中出現伊立替康不良反應的重要基因型[13-14]。在2007年ASCO會議上，Han等[15]進一步提出UGT1A1* 6是誘導伊立替康治療出現中性粒細胞減少不良反應的重要的風險因子。UGT1A1* 28與亞洲人群出現伊立替康不良反應的相關性低于北美，但不是沒有相關性。Isobe等[16]通過兩期UGT1A1基因多態性與老年肺癌患者中伊立替康不良反應的相關性研究，發現UGT1A1* 6（211G>A）和UGT1A1* 28（TA6>TA7）基因型均可引起白細胞、中性粒細胞減少，即UGT1A1* 6和UGT1A1* 28均可影響亞洲人對伊立替康的不良反應。
最近研究表明另一個基因多態性位點UGT1A1* 93（-3156G>A）也可以用于預測伊立替康的不良反應。攜帶UGT1A1* 6（211G>A）基因多態性的患者接受伊立替康治療后有50%的病例出現嚴重不良反應，而攜帶野生型基因的患者只有12.5%發生不良反應，且多態性型患者比野生型患者更早出現不良反應[17-18]。本研究檢測了48例食管癌患者UGT1A1基因多態性，未發現UGT1A1* 28的多態性，說明在食管癌中TA7的發生率較低；而在食管癌中主要發生的多態性為UGT1A1* 93（-3156G>A）和UGT1A1* 6（211G>A）兩個位點，多態性率分別為16.7%和4.2%，-3156G>A的多態性率高于211G>A位點。基因多態性與性別相關性較強，女性患者的多態性率顯著高于男性患者（45.5%比13.5%，P<0.05）。以上結果提示在食管癌中UGT1A1* 93位點的多態性率最高，UGT1A1* 6的多態性率較低，與其他文獻報道有一定差異，推測UGT1A1基因多態性分布可能存在明顯的癌種和人種差異。
Innocenti等[19]對66例實體瘤及淋巴瘤患者予以伊立替康單藥化療，發現UGT1A1基因型為TA7/TA7的患者與TA6/TA7或TA6/TA6患者相比，發生4級中性粒細胞減少的比例分別為50.0%、12.5%和0（P=0.001），前者發生3～4度腹瀉的風險顯著高于后兩者（P<0.001），可見UGT1A1* 28變異與伊立替康相關的嚴重腹瀉及中性粒細胞減少顯著相關。本組48例接受伊立替康治療的食管癌患者中，野生型患者發生3～4度腹瀉和3～4級中性粒細胞減少癥狀的幾率較抵，而多態性型患者發生3～4度腹瀉的比例是1～2度腹瀉的2倍，但發生1～2級或3～4級中性粒細胞減少癥狀的比例差別不大，但均高于野生型患者，其中有2例患者同時發生了3～4度腹瀉和3～4級粒細胞減少的嚴重不良反應。攜帶UGT1A1* 93（-3156G>A）和UGT1A1* 6（211G>A）多態性的食管癌患者有較大可能出現嚴重的腹瀉和中性粒細胞減少的癥狀，提示在食管癌中-3156G>A和211G>A是比UGT1A1* 28更有用的分子靶標，可以用于預測伊立替康的不良反應。
Schulz等[20]回顧性分析了以伊立替康為一線藥物治療結腸癌的105例患者的血液樣本，發現攜帶雜合基因型與純合基因型的患者對藥物的反應性相似（44.3% vs. 43.2%，P=0.75）。本組研究發現食管癌中UGT1A1的基因多態性與伊立替康的臨床療效無顯著相關性，并且伊立替康的不良反應與臨床療效之間也無顯著相關性，與上述報道結果一致。
綜上所述，UGT1A1基因多態性與伊立替康類藥物治療密切相關，基于UGT1A1基因多態性情況選擇伊立替康進行化療已日益成為臨床醫生的共識，可以為臨床醫生提供有益參考，顯著降低相關的嚴重不良反應，使廣大食管癌患者受益。但本研究的病例數和樣品量較少，為獲得更充分的數據支持，需擴大樣本量進一步加以驗證。
