軟骨細胞線粒體穩態失衡在骨關節炎發病機制中的作用研究進展_《中國修復重建外科雜志》

作者：

陳權 , 武立民 , 達瓦次里 ,  沈彬

四川大學華西醫院骨科骨科研究所（成都 610041）;

關鍵詞：

骨關節炎軟骨細胞線粒體穩態線粒體生物發生線粒體動力學線粒體自噬

DOI：

10.7507/1002-1892.202303006

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的總結軟骨細胞線粒體穩態失衡在骨關節炎（osteoarthritis，OA）發病機制中的作用及其臨床應用前景。方法綜述國內外相關文獻，總結線粒體穩態失衡的相關機制、線粒體穩態失衡與OA發病機制的關系，以及在OA治療中的應用前景。結果研究表明，軟骨細胞線粒體生物發生異常、氧化還原失衡、動力學失衡、自噬功能受損引起的線粒體穩態失衡，在OA發病機制中發揮重要作用。其中，線粒體生物發生異常會加速OA軟骨細胞分解代謝反應，加劇軟骨損傷。線粒體氧化還原失衡會導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量堆積，抑制細胞外基質合成，誘導細胞鐵死亡，最終導致軟骨退化。線粒體動力學失衡則會導致線粒體DNA突變，腺嘌呤核苷三磷酸生成減少，ROS堆積，加速軟骨細胞的凋亡。線粒體自噬功能受損時，功能失調的線粒體無法被及時清除，導致ROS大量堆積，進而使軟骨細胞凋亡。研究發現如葛根素、紅花黃、蝦青素等藥物可通過調節線粒體穩態抑制OA的發展，為OA的治療提供了新思路。結論軟骨細胞線粒體穩態失衡是OA 的重要發病機制之一，進一步探索線粒體穩態失衡相關機制對于OA的預防和治療具有重要意義。

引用本文： 陳權, 武立民, 達瓦次里, 沈彬. 軟骨細胞線粒體穩態失衡在骨關節炎發病機制中的作用研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(6): 748-757. doi: 10.7507/1002-1892.202303006 復制

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種慢性退行性關節疾病，與年齡、肥胖、創傷、代謝綜合征、遺傳等多種因素相關，以關節軟骨退化、軟骨下骨硬化、骨贅形成和滑膜炎癥為主要疾病特征，嚴重影響患者生活質量。調查顯示，全世界60 歲以上人口中，約18% 女性和10% 男性患有OA；并且隨著人口老齡化加重，OA發病率預計將不斷提高^[1]。由于OA發病機制尚未完全明確，目前尚無特異治療方法，早期主要選擇以減輕疼痛和改善關節功能為主的保守治療，晚期則選擇關節置換^[2]。

線粒體是一種存在于軟骨細胞中的細胞器，由外膜、膜間隙和內膜組成，是軟骨細胞的“動力源”和“穩定器”，不僅可以產生腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），還可以協調活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，維持軟骨細胞內代謝和Ca²⁺ 的穩態，參與軟骨細胞的增殖、衰老和凋亡^[3]。近年研究發現線粒體穩態失衡參與了OA的發生和發展^[4-8]，會導致氧化應激、ROS堆積、炎癥因子分泌增多，引起軟骨細胞凋亡等，是OA病變的核心環節。現對維持線粒體穩態的4個關鍵機制（線粒體生物發生、線粒體氧化還原、線粒體動力學和線粒體自噬）在OA發病機制中的作用及其潛在相應治療方式進行綜述，以期為線粒體穩態失衡與OA之間的研究提供思路。

1 線粒體生物發生在OA發病機制中的作用

1.1 線粒體生物發生機制

線粒體生物發生是真核細胞內線粒體前體生長和分化的復雜過程，與受損線粒體的清除相互協調，維持細胞內線粒體的動態平衡，同時維持線粒體DNA（mitochondrion DNA，mtDNA）的完整性，進而保證細胞內環境的穩定^[9-12]。

線粒體生物發生受到多種信號因子調控，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）是主要調節因子。在軟骨細胞中，PGC-1α作為線粒體生物發生機制的中心，被上游分子激活后，從細胞質向細胞核易位，發揮關鍵的共激活轉錄因子能力，與下游分子作用，增加轉錄因子表達，維持mtDNA的完整性和穩定性，并刺激mtDNA損傷的修復，協調線粒體生物發生。

PGC-1α由細胞中腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和沉默信息調節因子（sirtuin，SIRT）激活介導^[13-15]。活化的PGC-1α與核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF-1）、NRF-2、雌激素相關受體α等相互作用，激活下游分子線粒體轉錄因子 A和線粒體轉錄因子B，促進mtDNA的表達，從而阻斷軟骨細胞的分解代謝反應，抑制氧化應激，最終刺激線粒體生物發生，維持線粒體穩態^{[12, 16-19]}。

1.2 線粒體生物發生與OA

線粒體生物發生缺陷與OA密切相關。與正常軟骨細胞相比，OA軟骨細胞中PGC-1α蛋白表達水平降低^{[8, 20-22]}。Wang等^[8]研究發現人膝關節OA軟骨細胞中AMPK活性降低，SIRT1、PGC-1α、NRF-1和NRF-2表達減少；通過質粒轉染增加OA軟骨細胞中PGC-1α表達水平，其線粒體功能逐漸恢復，分解代謝反應減弱，從而減輕了軟骨的破壞。這不僅表明在OA軟骨細胞中線粒體生物發生功能存在減退，還說明通過增加PGC-1α的表達來刺激OA軟骨細胞中線粒體生物發生，對恢復損傷的線粒體、限制甚至逆轉OA發展進程有一定意義。

研究發現OA軟骨細胞中作為PGC-1α上游調控因子的AMPK 活性降低，線粒體生物發生受損，誘導關節軟骨退變，最終引起OA^{[8, 23-24]}。Chen等^[23]研究發現，小鼠膝關節軟骨中AMPK的磷酸化水平隨著年齡增長而顯著降低，表明AMPK活性降低可能與衰老相關OA的發生發展密切相關。

SIRT是一種去乙酰化酶類，可與p53、FOXO/PGC-1α、NF-κB等蛋白相互作用影響線粒體生物發生，并調控細胞應激反應、代謝、衰老和凋亡等過程。據報道，OA軟骨細胞中的SIRT1表達水平低于正常軟骨細胞，且SIRT1缺失會提高OA軟骨細胞中基質金屬蛋白酶 13（matrix metalloproteinase 13， MMP-13）和軟骨細胞凋亡標記物的表達水平，從而加速軟骨損傷^[25]。另一項體外研究表明，OA小鼠軟骨細胞中SIRT3表達水平降低，影響線粒體生物發生，進而導致線粒體功能障礙^[26]。

1.3 線粒體生物發生在OA治療中的應用前景

線粒體生物發生過程中的主要調節因子（如AMPK、SIRT1、PGC-1α等）在維持線粒體穩態、保護軟骨細胞以及防止軟骨損傷方面有重要促進作用。因此，維持線粒體生物發生水平是治療OA的潛在靶點。研究發現，可以通過激活AMPK-SIRT1-PGC-1α信號通路恢復OA軟骨細胞受損的線粒體生物發生功能^[8，20]； Torrens-Mas等^[27]發現敲除乳腺癌細胞中的SIRT3基因，PGC-1α表達水平降低，抑制了線粒體生物發生。因此，增加SIRT3表達水平可能會通過AMPK-PGC-1α信號通路促進軟骨細胞線粒體生物合成，延緩OA進展。

此外，已有研究發現一些藥物和生物活性成分可以改善軟骨細胞線粒體生物發生，進而減輕軟骨損傷。例如，Wang等^[28]發現葛根素可以通過AMPK-PGC-1α信號通路促進線粒體生物發生，減輕患者疼痛和減緩軟骨退化。Masuda等^[29]發現蘋果原花青素可以通過促進PGC-1α的表達來調節線粒體生物發生，用于改善內側半月板手術導致的OA小鼠軟骨損傷。還有研究發現紅花黃通過AMPK-SIRT1信號通路發揮抗炎和抗內質網應激作用，防止OA大鼠關節軟骨退變^[30]。年輕患者在關節損傷后早期使用二甲雙胍，可以通過AMPK信號通路延緩OA進展^[31]。但在晚期OA軟骨細胞線粒體生物發生中，二甲雙胍能否發揮作用進而改善OA，有待進一步探討。靶向干預OA軟骨細胞線粒體生物發生失調的機制，有助于在臨床實踐中限制OA進展，甚至逆轉OA的病理進程。

2 線粒體氧化還原在OA發病機制中的作用

2.1 線粒體氧化還原機制

線粒體氧化還原是軟骨細胞產生ROS的主要方式^[32]。在線粒體氧化磷酸化過程中，線粒體內膜呼吸鏈復合物（主要是復合物Ⅰ）把電子傳遞給氧氣，一部分氧氣被還原成O^2?；少量O^2? 通過線粒體膜通透性轉換孔被釋放出線粒體，而大量O^2? 則在線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的作用下被還原成H₂O₂，后者自由擴散出線粒體，發揮氧化損傷或信號轉導的作用^[33]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶也是ROS的重要產生途徑^[34]。此外，細胞鐵死亡與線粒體氧化還原失衡密切相關。Gao等^[35]的研究證明線粒體在半胱氨酸剝奪誘導的細胞鐵死亡中起著關鍵作用。在鐵死亡過程中，大量Fe³⁺ 沉積在細胞中，ROS水平顯著升高，細胞內發生脂質過氧化；顯微鏡下可見線粒體膜收縮，線粒體嵴減少或消失，外膜破裂，而細胞核變化并不明顯^[36]。

2.2 線粒體氧化還原與OA

研究表明，ROS和氧化應激通過調節MMP的產生、軟骨細胞的凋亡和衰老、細胞外基質的合成和降解，在OA發病過程中發揮關鍵作用^[37-41]。健康軟骨細胞中的ROS水平較低，并且其不良影響通常會被人體的天然抗氧化防御系統阻止。然而，在OA病理條件下，由于抗氧化劑耗盡或ROS過度積累，線粒體氧化還原失衡，導致軟骨細胞的氧化應激和損傷，最終造成軟骨退化^[40]。在人體的天然抗氧化防御系統中，SOD是關節組織中主要的抗氧化劑^[42-43]，包括胞質SOD（SOD1）、線粒體SOD（SOD2）以及胞外SOD（SOD3）3 種同工酶。它們都可以將 O^2? 轉化為 H₂O₂和 O₂，發揮解毒作用。Ruiz-Romero等^[44]進行的蛋白質組學研究和Scott等^[45]進行的免疫組織化學研究均證明，在OA軟骨細胞中，SOD2活性顯著降低，導致ROS大量堆積，從而引起軟骨退化。Fu等^[46]進行了一項軟骨老化研究，發現在10、20、30月齡的雄性F344BN大鼠膝關節OA組織中，SOD2特異性活性隨年齡增長而降低，且與SIRT3表達減少導致的SOD2乙酰化增加密切相關。這表明與衰老相關的 SIRT3 表達缺少可能導致了SOD2乙酰化增加和SOD2活性降低，進而導致了OA發生。

鐵死亡作為一種非凋亡性細胞程序性死亡方式，也被證明與線粒體氧化還原失衡相關。在鐵超負荷、高脂血癥、炎癥刺激的細胞環境中，軟骨細胞中谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，Gpx4）表達降低。這些變化會導致ROS和脂質過氧化物的積累，最終誘發鐵死亡。鐵死亡反過來可以逐漸加劇炎癥反應，導致MMP-13表達增加和軟骨細胞中Ⅱ型膠原表達降低，從而加速OA進展^[47]。Yao等^[48]的研究證明誘導軟骨細胞鐵死亡會導致MMP-13表達增加、Ⅱ型膠原蛋白表達降低，促進了軟骨細胞損傷；而在關節腔內注射了鐵抑素-1（一種鐵死亡抑制劑）后，OA動物模型中的Ⅱ型膠原蛋白表達水平上升，減輕了軟骨損傷，提示鐵死亡參與了OA的發生發展。Gao等^[35]的研究證明了人纖維肉瘤HT1080細胞中，線粒體在半胱氨酸剝奪誘導的鐵死亡中起著關鍵作用，但在抑制 Gpx4誘導的鐵死亡中無明顯作用。而關于人軟骨細胞的研究證明了OA軟骨細胞中存在鐵死亡，并確定了Gpx4 下調可以增加軟骨細胞對氧化應激的敏感性，且通過MAPK/ NF-κB途徑加劇細胞外基質降解^[49]。在OA軟骨細胞中，線粒體氧化還原失衡與鐵死亡的關系仍需進一步探索。

2.3 線粒體氧化還原在OA治療中的應用前景

由于線粒體氧化還原在調控軟骨細胞的氧化應激中起關鍵作用，因此改善線粒體的SOD活性、恢復線粒體穩態，在OA治療方面可能具有良好前景。Fu等^[46]將老年OA軟骨細胞與 SIRT3 及其輔因子 NAD⁺ 共同孵育，發現SOD2活性升高，ROS水平下降，提示維持老化軟骨細胞 SIRT3 的正常水平有助于維持SOD2的特異性活性，可顯著緩解與衰老相關OA的線粒體穩態失衡，可能成為OA治療的新策略。此外，最近研究發現去鐵胺、D-甘露糖和蝦青素可以通過抑制軟骨細胞鐵死亡來緩解OA進展。Guo等^[50]發現去鐵胺在體內、外均能有效改善線粒體氧化還原，降低ROS水平，減輕脂質過氧化，抑制OA軟骨細胞鐵死亡，同時激活線粒體中的NRF-2抗氧化系統，從而保護軟骨細胞。Zhou等^[51]發現D-甘露糖可以通過降低軟骨細胞對鐵死亡的敏感性來發揮軟骨保護作用，緩解OA進展。Wang等^[52]的研究表明關節腔內注射鐵抑素-1和蝦青素，可以使OA軟骨細胞中MMP-13表達減少、Ⅱ型膠原蛋白表達增加，延緩關節軟骨退化和OA進展。因此，維持軟骨細胞線粒體氧化還原平衡，抑制軟骨細胞鐵死亡，可能成為OA治療的潛在靶點。

3 線粒體動力學在OA發病機制中的作用

3.1 線粒體動力學機制

線粒體動力學是調節線粒體穩態和細胞內穩態的重要機制。線粒體本身是一個高度動態化的細胞器，可以在不同生理病理狀態下不斷進行分裂和融合，即線粒體動力學^[53-54]。線粒體動力學控制著線粒體的分布、形態和數量，從而影響細胞內ATP的產生、代謝平衡、應激反應和細胞凋亡^{[53, 55]}。其中，線粒體融合由線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，Mfn1）和Mfn2介導外膜融合，視神經萎縮蛋白1（optic atrophy protein 1，OPA1）控制內膜融合。當Mfn1、2與相鄰線粒體的外膜融合，而緊貼線粒體內膜空間且面對線粒體膜間隙的OPA1長型（long-OPA1，L-OPA1）與相鄰線粒體內膜上的另一個L-OPA1結合時，相鄰的線粒體就會發生融合^[56]。而線粒體分裂由動力蛋白相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）、線粒體分裂因子和分裂蛋白1介導^[57-60]。線粒體融合有助于修復細胞輕微損傷，線粒體分裂則促進細胞凋亡，并能夠通過線粒體自噬徹底清除受損的線粒體^[55]。

3.2 線粒體動力學與OA

研究發現在OA軟骨細胞中，過強的線粒體分裂會導致mtDNA突變、ATP生成減少、ROS堆積，并改變線粒體膜電位，從而導致線粒體穩態失衡和細胞內穩態失衡^[61-62] ，引起OA發生與進展。研究顯示，在OA軟骨細胞中，Drp1表達水平上調和Mfn1表達減少與能量代謝紊亂和軟骨細胞死亡密切相關^[63]。值得注意的是，Ryan等^[64]發現孤核受體NR4A1可以通過促進OA軟骨細胞中的線粒體動力學失衡，引起軟骨細胞凋亡。Zheng等^[65]發現在OA軟骨細胞中，NR4A1表達上調，通過AMPK-Drp1途徑增強線粒體分裂，造成線粒體功能障礙和軟骨細胞凋亡，加劇關節軟骨損傷。此外，作為OA最重要的炎癥介質之一，IL-1β同樣與線粒體分裂密切相關。Wang等^[66]的研究表明IL-1β誘導的炎癥抑制了Mfn1表達，提高了Drp1表達水平，提示IL-1β誘導的線粒體動力學障礙可能加速軟骨細胞死亡。

另一方面，線粒體融合失調也會促進OA進展^{[54, 67]}。在線粒體融合中，Mfn2比Mfn1發揮著更關鍵的作用^[68]。近年，Xu等^[69]發現在軟骨細胞衰老和OA發生過程中，Mfn2表達水平顯著升高；且無論在體內還是體外，Mfn2過表達均會加劇炎癥反應和OA進展，而Mfn2表達降低則會改善這種情況。但上述研究發現與傳統觀點相悖，傳統觀點認為線粒體分裂在線粒體動力學失衡中占主導地位^[70-71]。值得注意的是，在骨骼肌細胞中特異性抑制OPA1比敲除Mfn1和Mfn2表現出更嚴重的后果，將引起線粒體功能障礙、ROS產生和mtDNA釋放，從而觸發不同的轉錄因子（如FoxO3、NF-κB和ATF4），導致肌肉減少和肌肉無力，增加OA發生風險^[72-73]。

3.3 線粒體動力學在OA治療中的應用前景

近年來，針對OA軟骨細胞線粒體動力學的治療方法在體內外實驗中展現了應用前景。研究發現硫化氫、FGF-18、鳶尾素和二氫楊梅素可以通過調節線粒體動力學，對OA軟骨細胞發揮保護作用。Wang等^[74]發現硫化氫可以預防IL-1β誘導的炎癥和軟骨細胞線粒體穩態失衡相關的細胞凋亡，并改善OA進展。Yao等^[75]報道OA大鼠關節腔內注射FGF-18可以降低MMP-13水平，減弱軟骨變性；進一步的細胞實驗還證明FGF-18可以通過PI3K-AKT信號通路改善OA軟骨細胞線粒體動力學，減輕IL-1β誘導的炎癥反應，從而發揮抗OA作用。Wang等^[66]的研究發現鳶尾素通過改善OA軟骨細胞的線粒體動力學，減輕氧化應激，維持線粒體穩態，從而阻止OA進一步發展。Wang等^[26]發現二氫楊梅素可以通過 AMPK-SIRT3-PGC-1α 信號通路激活 SIRT3，并加強線粒體融合，保持線粒體穩態和軟骨細胞穩態，提升軟骨細胞的抗氧化能力。此外，研究發現在二甲雙胍處理的OA軟骨細胞中，PGC-1α和Mfn2表達水平升高，而Drp1表達水平降低，表明二甲雙胍促進了線粒體融合，抑制了線粒體分裂，從而改善了早期OA進展^[76]。Zhang等^[77]發現適度的機械應力可以通過增強Mfn1、Mfn2和OPA1的表達來促進線粒體動力學，表明適度運動可以降低OA患病風險。因此，改善線粒體動力學也是一種治療OA的新策略。

4 線粒體自噬在OA發病機制中的作用

4.1 線粒體自噬機制

自噬是真核細胞利用溶酶體降解自身細胞質蛋白和受損細胞器的過程^[78]，其中線粒體自噬可以選擇性地消除受損或去極化的線粒體，以維持自身穩態^[79]。有研究表明PTEN誘導的激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）-Parkin（一種E3泛素-蛋白連接酶）通路是線粒體自噬最重要的信號通路之一^[80]。一方面，PINK1在OA患者及嚙齒類動物OA模型的軟骨細胞中高度表達^[81-82]；另一方面，Parkin蛋白被選擇性地招募到功能障礙的線粒體中，并通過與 PINK1 的相互作用介導吞噬過程^[81]；最后，自噬小體吞噬有缺陷的線粒體，并與溶酶體融合形成自溶酶體，從而消除整個線粒體^[83-84]。既往研究表明，AMPK-SIRT3正反饋循環通路也可以通過Parkin調節線粒體自噬，從而維持線粒體穩態^[76，85]。 AMPK-ULK1信號通路和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR；一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）在線粒體自噬過程中同樣重要。AMPK激活會使TSC2和RAPTOR磷酸化，從而導致mTOR復合物1下調；AMPK激活也會磷酸化ULK1，提高其活性，激活線粒體自噬過程^[14]；同時AMPK通過PGC-1a轉錄調控新的線粒體發生^[86]。AMPK的這種雙重調控作用保證了新的功能性線粒體不斷替換缺陷線粒體，從而維持線粒體穩態。此外，在線粒體損傷較輕時，遷移體介導的線粒體胞吐發揮著重要作用。在線粒體胞吐過程中，受損的線粒體通過馬達蛋白KIF5B向外運輸，隨后被myosin 19連接到皮層肌動蛋白上，經過Drp1介導的線粒體分裂后，功能失調的線粒體被包裝成遷移體，排除到細胞外^[87-88]。

4.2 線粒體自噬與OA

近年來，越來越多研究表明，線粒體自噬參與了OA軟骨細胞死亡和軟骨退變^[89-94]。López等^[91]發現mTOR介導的線粒體自噬激活，對線粒體功能有顯著保護作用，這可能是因為線粒體自噬消除了受損的線粒體，從而減少了ROS的產生，阻止了氧化應激發生。Ansari等^[95]同樣發現Parkin介導的線粒體自噬降低了OA軟骨細胞中ROS水平，減少了功能障礙線粒體的積累，防止了OA軟骨細胞的死亡。然而，Shin等^[63]的研究卻發現在碘乙酸單鈉誘導的OA大鼠模型中，PINK1和Parkin表達水平顯著升高，PINK1-Parkin 介導的線粒體自噬導致了OA軟骨細胞死亡；并且PINK1的缺失會減少OA大鼠軟骨細胞的死亡，減輕軟骨損傷。上述兩項研究得出了相反結論，這可能是由于PINK1和Parkin的缺失對不同系統中的線粒體穩態具有不同影響。因此，確定PINK1-Parkin信號通路在OA發病中的作用及其機制仍至關重要。其他與線粒體自噬相關的調節因子在OA進展中也起到軟骨保護作用，如轉錄因子FoxO3，其所調控的自噬相關基因在OA軟骨細胞中被抑制轉錄，提示FoxO3可能參與了OA的發病過程^[96-97]。

4.3 線粒體自噬在OA治療中的應用前景

目前，已有研究發現一些藥物和生物活性成分可以通過促進軟骨細胞線粒體自噬來減輕軟骨損傷。Tang等^[98]發現海藻糖可以激活AMPK-ULK1信號通路介導的線粒體自噬，改善OA軟骨氧化應激，發揮抗凋亡作用，提示海藻糖對OA具有潛在治療作用。Wang等^[76]的研究表明SIRT3 介導了軟骨細胞線粒體自噬的PINK1-Parkin信號通路，并證明二甲雙胍可以通過增強SIRT3-PINK1-Parkin信號通路來抑制IL-1β誘導的線粒體損傷和OA炎癥反應。因此，針對SIRT3-PINK1-Parkin信號通路的研究可能有助于闡明未知的OA發病機制，并為OA的治療提供新策略。Huang等^[99]發現對碘乙酸鈉誘導的OA軟骨細胞給予鋅處理，可以上調PINK1等線粒體自噬調節蛋白的表達水平，提示鋅對OA進展具有潛在抑制作用。此外，鳶尾素也可以使PINK1和Parkin表達上調，從而增強線粒體自噬，來保護軟骨免受OA的損傷^[66]。因此，靶向PINK1-Parkin信號通路調節OA軟骨細胞線粒體自噬可能有助于限制OA進展，成為治療OA的新策略。

5 總結與展望

目前，越來越多研究表明，軟骨細胞線粒體穩態失衡的4個關鍵環節（線粒體生物發生、線粒體氧化還原、線粒體動力學和線粒體自噬）可能是OA重要發病機制之一（表1）。但AMPK-SIRT3-PGC-1α 信號通路在軟骨細胞線粒體生物發生中的確切作用、二甲雙胍在軟骨細胞線粒體生物發生中是否發揮作用、線粒體氧化還原失衡與鐵死亡的關系、線粒體融合失調在線粒體動力學失衡中所發揮的作用、PINK1-Parkin 介導的線粒體自噬等對軟骨細胞的確切作用等仍然存在爭議，有待進一步深入探索。此外，有研究甚至得出了相反結論，分析可能是由于使用的研究方法過度強化了線粒體功能，進一步破壞線粒體穩態導致。后續不僅需要關注線粒體穩態在軟骨細胞中的潛在作用，還應關注OA相關的其他關節組織，如軟骨下骨、韌帶、關節囊和關節周圍肌肉，針對其中的線粒體穩態失衡展開深入研究。

表1 線粒體穩態相關調節因子與OA Table1. Key regulators of mitochondrial homeostasis in OA

表選項

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第一作者 The first author	國家 Nation	樣本種屬 Sample species	驗證方法 Verification methods	線粒體穩態相關機制 Mitochondrial homeostasis-related mechanism	調節因子 Regulators	OA軟骨細胞中表達水平 Expression level in OA chondrocytes	在OA軟骨細胞中發揮的作用 Functional role in OA chondrocytes	參考文獻 Reference
Zhao	美國	人類、C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體生物發生	PGC-1α	減少	是線粒體生物發生的主要調節因子，其減少會促進氧化應激，刺激促分解代謝反應	[20]
Chen	美國	人類、C57BL/6 雄性小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體生物發生	AMPK	減少	是 PGC-1α 的上游調控因子，其減少會增加 NO、MMP-3 和 MMP-13 釋放	[23]
Matsuzaki	日本	C57BL/6J小鼠	免疫組織化學分析	線粒體生物發生	SIRT1	減少	是 PGC-1α 的上游調控因子，其減少會增加 MMP-13 和軟骨細胞凋亡標記物的水平	[25]
Scott	英國	人類、雄性 Dunkin Hartley 豚鼠	RT-PCR、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	SOD	減少	活性下降，導致 ROS 大量堆積，介導氧化應激，加速軟骨損傷	[45]
Zheng	中國	SD大鼠	Western blot	線粒體動力學	Drp1	增加	增強 OA 軟骨細胞的線粒體分裂	[65]
Xu	中國	人類、SD大鼠	RT-PCR、 Western blot，免疫沉淀	線粒體動力學	Mfn2	增加	介導線粒體融合加劇炎癥和 OA 進展，并抑制 Parkin 的表達	[69]
López	西班牙	人類	免疫細胞化學分析、 Western blot	線粒體自噬	mTOR	增加	抑制線粒體自噬，誘導軟骨細胞退變	[91]
Ansari	美國	人類	免疫熒光染色、 Western blot、 RT-PCR	線粒體自噬	PINK1-Parkin	減少	Parkin 減少導致 ROS 累積，受損或功能失調線粒體無法排除，細胞凋亡增強	[95]

此外，最近研究已經發現一些藥物和生物活性成分（如葛根素、二氫楊梅素、鳶尾素等）可以通過改善軟骨細胞線粒體穩態來減輕軟骨損傷，延緩OA進展（表2）。然而，大多數生物活性成分和藥物目前僅處于臨床前階段，有必要進一步開發線粒體穩態相關的OA治療方法。

表2 線粒體相關藥物及生物活性成分治療OA的研究進展 Table2. Mitochondria-related bioactive ingredients and drugs in the treatment of OA

表選項

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表2 線粒體相關藥物及生物活性成分治療OA的研究進展 Table2. Mitochondria-related bioactive ingredients and drugs in the treatment of OA

第一作者 The firste author	國家 Nation	樣本種屬 Sample species	驗證方法 Verification methods	線粒體穩態相關機制 Mitochondrial homeostasis- related mechanism	藥物/生物活性物質 Drugs/ bioactive substances	作用靶點 Target	作用機制 Mechanism	參考文獻 Reference
Wang	中國	C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	二氫楊梅素	AMPK-SIRT3-PGC-1α 信號通路	增強線粒體融合，維持線粒體穩態和軟骨細胞穩態	[26]
Wang	中國	雄性SD 大鼠	Western blot	線粒體生物發生	葛根素	AMPK-PGC-1α信號通路	促進線粒體生物發生，減輕患者疼痛和軟骨退化	[28]
Masuda	日本	C57BL/6J 小鼠	PCR	線粒體生物發生	蘋果原花青素	促進PGC-1α產生	調節線粒體生物發生，改善 OA 軟骨損傷	[29]
Wang	中國	SD大鼠	Western blot、RT-PCR	線粒體生物發生	紅花黃	AMPK-SIRT1信號通路	發揮抗炎和抗內質網應激作用，防止 OA 軟骨退變	[30]
Li	美國	人類、C57BL/6小鼠	Western blot、PCR	線粒體生物發生	二甲雙胍	AMPK信號通路	改善線粒體生物發生，抑制 OA 軟骨細胞氧化應激，延緩 OA 的病理進展	[31]
Guo	中國	雄性C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	去鐵胺	降低ROS水平，激活NRF-2抗氧化系統	減輕脂質過氧化，抑制 OA 軟骨細胞鐵死亡，保護軟骨細胞	[50]
Zhou	中國	雄性C57BL/6J 小鼠	Western blot、PCR、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	D-甘露糖	抑制HIF-2α	降低軟骨細胞對鐵死亡的敏感性，緩解 OA 進展	[51]
Wang	中國	SD大鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	蝦青素	減少MMP-13表達、增加Ⅱ型膠原蛋白表達	延緩關節軟骨退化和 OA 進展	[52]
Wang	中國	人類、雄性 C57BL/6小鼠	PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學、線粒體自噬	鳶尾素	增加Mfn1表達，減少Drp1表達，增加PINK1和Parkin表達	減輕氧化應激，增強線粒體自噬，維持線粒體穩態，延緩 OA 進展	[66]
Wang	中國	人類、雄性 C57BL/6小鼠	RT-PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	硫化氫	減少Drp1表達	預防 IL-1β 誘導的炎癥和軟骨細胞線粒體穩態失衡相關的細胞凋亡，并改善 OA	[74]
Yao	中國	SD大鼠	PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	FGF-18	PI3K-AKT信號通路	改善 OA 軟骨細胞線粒體動力學，減輕 IL-1β 誘導的炎癥反應，從而改善 OA	[75]
Wang	中國	C57BL/6 雄性小鼠	Western blot、PCR、免疫熒光染色	線粒體自噬	二甲雙胍	增加Mfn2表達，減少Drp1表達，SIRT3-PINK1-Parkin通路	抑制 IL-1β 誘導的線粒體損傷和 OA 炎癥反應，延緩 OA 的病理進展	[76]
Tang	中國	人類、C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體自噬	海藻糖	AMPK-ULK1信號通路	改善 OA 軟骨氧化應激，發揮抗凋亡作用	[98]
Huang	中國	人類	Western blot	線粒體自噬	鋅	增加PINK1表達	維持 OA 軟骨細胞能量代謝，促進 PINK1 介導的線粒體自噬	[99]

利益沖突　在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道

作者貢獻聲明　達瓦次里、沈彬：綜述設計、構思及修改；陳權：收集資料、查閱文獻和撰寫文章；武立民：對文章結構、邏輯提供建議

1 線粒體生物發生在OA發病機制中的作用

1.1 線粒體生物發生機制

1.2 線粒體生物發生與OA

1.3 線粒體生物發生在OA治療中的應用前景

2 線粒體氧化還原在OA發病機制中的作用

2.1 線粒體氧化還原機制

2.2 線粒體氧化還原與OA

2.3 線粒體氧化還原在OA治療中的應用前景

3 線粒體動力學在OA發病機制中的作用

3.1 線粒體動力學機制

3.2 線粒體動力學與OA

3.3 線粒體動力學在OA治療中的應用前景

4 線粒體自噬在OA發病機制中的作用

4.1 線粒體自噬機制

4.2 線粒體自噬與OA

4.3 線粒體自噬在OA治療中的應用前景

5 總結與展望

表1 線粒體穩態相關調節因子與OA Table1. Key regulators of mitochondrial homeostasis in OA

表選項

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第一作者 The first author	國家 Nation	樣本種屬 Sample species	驗證方法 Verification methods	線粒體穩態相關機制 Mitochondrial homeostasis-related mechanism	調節因子 Regulators	OA軟骨細胞中表達水平 Expression level in OA chondrocytes	在OA軟骨細胞中發揮的作用 Functional role in OA chondrocytes	參考文獻 Reference
Zhao	美國	人類、C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體生物發生	PGC-1α	減少	是線粒體生物發生的主要調節因子，其減少會促進氧化應激，刺激促分解代謝反應	[20]
Chen	美國	人類、C57BL/6 雄性小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體生物發生	AMPK	減少	是 PGC-1α 的上游調控因子，其減少會增加 NO、MMP-3 和 MMP-13 釋放	[23]
Matsuzaki	日本	C57BL/6J小鼠	免疫組織化學分析	線粒體生物發生	SIRT1	減少	是 PGC-1α 的上游調控因子，其減少會增加 MMP-13 和軟骨細胞凋亡標記物的水平	[25]
Scott	英國	人類、雄性 Dunkin Hartley 豚鼠	RT-PCR、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	SOD	減少	活性下降，導致 ROS 大量堆積，介導氧化應激，加速軟骨損傷	[45]
Zheng	中國	SD大鼠	Western blot	線粒體動力學	Drp1	增加	增強 OA 軟骨細胞的線粒體分裂	[65]
Xu	中國	人類、SD大鼠	RT-PCR、 Western blot，免疫沉淀	線粒體動力學	Mfn2	增加	介導線粒體融合加劇炎癥和 OA 進展，并抑制 Parkin 的表達	[69]
López	西班牙	人類	免疫細胞化學分析、 Western blot	線粒體自噬	mTOR	增加	抑制線粒體自噬，誘導軟骨細胞退變	[91]
Ansari	美國	人類	免疫熒光染色、 Western blot、 RT-PCR	線粒體自噬	PINK1-Parkin	減少	Parkin 減少導致 ROS 累積，受損或功能失調線粒體無法排除，細胞凋亡增強	[95]

表2 線粒體相關藥物及生物活性成分治療OA的研究進展 Table2. Mitochondria-related bioactive ingredients and drugs in the treatment of OA

表選項

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表2 線粒體相關藥物及生物活性成分治療OA的研究進展 Table2. Mitochondria-related bioactive ingredients and drugs in the treatment of OA

第一作者 The firste author	國家 Nation	樣本種屬 Sample species	驗證方法 Verification methods	線粒體穩態相關機制 Mitochondrial homeostasis- related mechanism	藥物/生物活性物質 Drugs/ bioactive substances	作用靶點 Target	作用機制 Mechanism	參考文獻 Reference
Wang	中國	C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	二氫楊梅素	AMPK-SIRT3-PGC-1α 信號通路	增強線粒體融合，維持線粒體穩態和軟骨細胞穩態	[26]
Wang	中國	雄性SD 大鼠	Western blot	線粒體生物發生	葛根素	AMPK-PGC-1α信號通路	促進線粒體生物發生，減輕患者疼痛和軟骨退化	[28]
Masuda	日本	C57BL/6J 小鼠	PCR	線粒體生物發生	蘋果原花青素	促進PGC-1α產生	調節線粒體生物發生，改善 OA 軟骨損傷	[29]
Wang	中國	SD大鼠	Western blot、RT-PCR	線粒體生物發生	紅花黃	AMPK-SIRT1信號通路	發揮抗炎和抗內質網應激作用，防止 OA 軟骨退變	[30]
Li	美國	人類、C57BL/6小鼠	Western blot、PCR	線粒體生物發生	二甲雙胍	AMPK信號通路	改善線粒體生物發生，抑制 OA 軟骨細胞氧化應激，延緩 OA 的病理進展	[31]
Guo	中國	雄性C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	去鐵胺	降低ROS水平，激活NRF-2抗氧化系統	減輕脂質過氧化，抑制 OA 軟骨細胞鐵死亡，保護軟骨細胞	[50]
Zhou	中國	雄性C57BL/6J 小鼠	Western blot、PCR、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	D-甘露糖	抑制HIF-2α	降低軟骨細胞對鐵死亡的敏感性，緩解 OA 進展	[51]
Wang	中國	SD大鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	蝦青素	減少MMP-13表達、增加Ⅱ型膠原蛋白表達	延緩關節軟骨退化和 OA 進展	[52]
Wang	中國	人類、雄性 C57BL/6小鼠	PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學、線粒體自噬	鳶尾素	增加Mfn1表達，減少Drp1表達，增加PINK1和Parkin表達	減輕氧化應激，增強線粒體自噬，維持線粒體穩態，延緩 OA 進展	[66]
Wang	中國	人類、雄性 C57BL/6小鼠	RT-PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	硫化氫	減少Drp1表達	預防 IL-1β 誘導的炎癥和軟骨細胞線粒體穩態失衡相關的細胞凋亡，并改善 OA	[74]
Yao	中國	SD大鼠	PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	FGF-18	PI3K-AKT信號通路	改善 OA 軟骨細胞線粒體動力學，減輕 IL-1β 誘導的炎癥反應，從而改善 OA	[75]
Wang	中國	C57BL/6 雄性小鼠	Western blot、PCR、免疫熒光染色	線粒體自噬	二甲雙胍	增加Mfn2表達，減少Drp1表達，SIRT3-PINK1-Parkin通路	抑制 IL-1β 誘導的線粒體損傷和 OA 炎癥反應，延緩 OA 的病理進展	[76]
Tang	中國	人類、C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體自噬	海藻糖	AMPK-ULK1信號通路	改善 OA 軟骨氧化應激，發揮抗凋亡作用	[98]
Huang	中國	人類	Western blot	線粒體自噬	鋅	增加PINK1表達	維持 OA 軟骨細胞能量代謝，促進 PINK1 介導的線粒體自噬	[99]

利益沖突　在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道

作者貢獻聲明　達瓦次里、沈彬：綜述設計、構思及修改；陳權：收集資料、查閱文獻和撰寫文章；武立民：對文章結構、邏輯提供建議

表1 線粒體穩態相關調節因子與OA
Table1. Key regulators of mitochondrial homeostasis in OA

第一作者 The first author	國家 Nation	樣本種屬 Sample species	驗證方法 Verification methods	線粒體穩態相關機制 Mitochondrial homeostasis-related mechanism	調節因子 Regulators	OA軟骨細胞中表達水平 Expression level in OA chondrocytes	在OA軟骨細胞中發揮的作用 Functional role in OA chondrocytes	參考文獻 Reference
Zhao	美國	人類、C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體生物發生	PGC-1α	減少	是線粒體生物發生的主要調節因子，其減少會促進氧化應激，刺激促分解代謝反應	[20]
Chen	美國	人類、C57BL/6 雄性小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體生物發生	AMPK	減少	是 PGC-1α 的上游調控因子，其減少會增加 NO、MMP-3 和 MMP-13 釋放	[23]
Matsuzaki	日本	C57BL/6J小鼠	免疫組織化學分析	線粒體生物發生	SIRT1	減少	是 PGC-1α 的上游調控因子，其減少會增加 MMP-13 和軟骨細胞凋亡標記物的水平	[25]
Scott	英國	人類、雄性 Dunkin Hartley 豚鼠	RT-PCR、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	SOD	減少	活性下降，導致 ROS 大量堆積，介導氧化應激，加速軟骨損傷	[45]
Zheng	中國	SD大鼠	Western blot	線粒體動力學	Drp1	增加	增強 OA 軟骨細胞的線粒體分裂	[65]
Xu	中國	人類、SD大鼠	RT-PCR、 Western blot，免疫沉淀	線粒體動力學	Mfn2	增加	介導線粒體融合加劇炎癥和 OA 進展，并抑制 Parkin 的表達	[69]
López	西班牙	人類	免疫細胞化學分析、 Western blot	線粒體自噬	mTOR	增加	抑制線粒體自噬，誘導軟骨細胞退變	[91]
Ansari	美國	人類	免疫熒光染色、 Western blot、 RT-PCR	線粒體自噬	PINK1-Parkin	減少	Parkin 減少導致 ROS 累積，受損或功能失調線粒體無法排除，細胞凋亡增強	[95]

表選項

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表2 線粒體相關藥物及生物活性成分治療OA的研究進展
Table2. Mitochondria-related bioactive ingredients and drugs in the treatment of OA

第一作者 The firste author	國家 Nation	樣本種屬 Sample species	驗證方法 Verification methods	線粒體穩態相關機制 Mitochondrial homeostasis- related mechanism	藥物/生物活性物質 Drugs/ bioactive substances	作用靶點 Target	作用機制 Mechanism	參考文獻 Reference
Wang	中國	C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	二氫楊梅素	AMPK-SIRT3-PGC-1α 信號通路	增強線粒體融合，維持線粒體穩態和軟骨細胞穩態	[26]
Wang	中國	雄性SD 大鼠	Western blot	線粒體生物發生	葛根素	AMPK-PGC-1α信號通路	促進線粒體生物發生，減輕患者疼痛和軟骨退化	[28]
Masuda	日本	C57BL/6J 小鼠	PCR	線粒體生物發生	蘋果原花青素	促進PGC-1α產生	調節線粒體生物發生，改善 OA 軟骨損傷	[29]
Wang	中國	SD大鼠	Western blot、RT-PCR	線粒體生物發生	紅花黃	AMPK-SIRT1信號通路	發揮抗炎和抗內質網應激作用，防止 OA 軟骨退變	[30]
Li	美國	人類、C57BL/6小鼠	Western blot、PCR	線粒體生物發生	二甲雙胍	AMPK信號通路	改善線粒體生物發生，抑制 OA 軟骨細胞氧化應激，延緩 OA 的病理進展	[31]
Guo	中國	雄性C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	去鐵胺	降低ROS水平，激活NRF-2抗氧化系統	減輕脂質過氧化，抑制 OA 軟骨細胞鐵死亡，保護軟骨細胞	[50]
Zhou	中國	雄性C57BL/6J 小鼠	Western blot、PCR、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	D-甘露糖	抑制HIF-2α	降低軟骨細胞對鐵死亡的敏感性，緩解 OA 進展	[51]
Wang	中國	SD大鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體氧化還原	蝦青素	減少MMP-13表達、增加Ⅱ型膠原蛋白表達	延緩關節軟骨退化和 OA 進展	[52]
Wang	中國	人類、雄性 C57BL/6小鼠	PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學、線粒體自噬	鳶尾素	增加Mfn1表達，減少Drp1表達，增加PINK1和Parkin表達	減輕氧化應激，增強線粒體自噬，維持線粒體穩態，延緩 OA 進展	[66]
Wang	中國	人類、雄性 C57BL/6小鼠	RT-PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	硫化氫	減少Drp1表達	預防 IL-1β 誘導的炎癥和軟骨細胞線粒體穩態失衡相關的細胞凋亡，并改善 OA	[74]
Yao	中國	SD大鼠	PCR、Western blot、免疫組織化學分析	線粒體動力學	FGF-18	PI3K-AKT信號通路	改善 OA 軟骨細胞線粒體動力學，減輕 IL-1β 誘導的炎癥反應，從而改善 OA	[75]
Wang	中國	C57BL/6 雄性小鼠	Western blot、PCR、免疫熒光染色	線粒體自噬	二甲雙胍	增加Mfn2表達，減少Drp1表達，SIRT3-PINK1-Parkin通路	抑制 IL-1β 誘導的線粒體損傷和 OA 炎癥反應，延緩 OA 的病理進展	[76]
Tang	中國	人類、C57BL/6 小鼠	Western blot、免疫組織化學分析	線粒體自噬	海藻糖	AMPK-ULK1信號通路	改善 OA 軟骨氧化應激，發揮抗凋亡作用	[98]
Huang	中國	人類	Western blot	線粒體自噬	鋅	增加PINK1表達	維持 OA 軟骨細胞能量代謝，促進 PINK1 介導的線粒體自噬	[99]

表選項

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《中國修復重建外科雜志》

軟骨細胞線粒體穩態失衡在骨關節炎發病機制中的作用研究進展

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 線粒體生物發生在OA發病機制中的作用

1.1 線粒體生物發生機制

1.2 線粒體生物發生與OA

1.3 線粒體生物發生在OA治療中的應用前景

2 線粒體氧化還原在OA發病機制中的作用

2.1 線粒體氧化還原機制

2.2 線粒體氧化還原與OA

2.3 線粒體氧化還原在OA治療中的應用前景

3 線粒體動力學在OA發病機制中的作用

3.1 線粒體動力學機制

3.2 線粒體動力學與OA

3.3 線粒體動力學在OA治療中的應用前景

4 線粒體自噬在OA發病機制中的作用

4.1 線粒體自噬機制

4.2 線粒體自噬與OA

4.3 線粒體自噬在OA治療中的應用前景

5 總結與展望

1 線粒體生物發生在OA發病機制中的作用

1.1 線粒體生物發生機制

1.2 線粒體生物發生與OA

1.3 線粒體生物發生在OA治療中的應用前景

2 線粒體氧化還原在OA發病機制中的作用

2.1 線粒體氧化還原機制

2.2 線粒體氧化還原與OA

2.3 線粒體氧化還原在OA治療中的應用前景

3 線粒體動力學在OA發病機制中的作用

3.1 線粒體動力學機制

3.2 線粒體動力學與OA

3.3 線粒體動力學在OA治療中的應用前景

4 線粒體自噬在OA發病機制中的作用

4.1 線粒體自噬機制

4.2 線粒體自噬與OA

4.3 線粒體自噬在OA治療中的應用前景

5 總結與展望

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