引用本文： 孫凱博, 吳元剛, 曾羿, 李明陽, 武立民, 沈彬. 視神經萎縮因子1介導的線粒體動力學在骨骼系統疾病中的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(6): 758-763. doi: 10.7507/1002-1892.202302056 復制
線粒體是細胞中的“能量工廠”，產生并供應各種細胞代謝所需的能量；同時，線粒體也參與了多種細胞應激反應，例如自噬和凋亡等重要過程[1]。Youle等提出了“線粒體質量控制”的概念，即通過調節線粒體形態和數量，進而維持線粒體網絡系統功能穩定，這是細胞應對應激反應的關鍵機制[2]。
線粒體質量控制整合了多種生物過程，包括線粒體氧化還原、線粒體生物發生、線粒體動力學和線粒體自噬[3-4]。線粒體自噬可消除受損線粒體，而線粒體生物發生則通過合成新的線粒體，使得線粒體持續更新，最終維持線粒體的穩態[5-6]。線粒體動力學包括線粒體膜電位、線粒體形態變化、線粒體運動以及線粒體的融合與分裂等過程，通過線粒體的融合和分裂可維持其形態和功能的動態平衡。通過選擇性地融合健康和輕微受損的線粒體，稀釋受損線粒體中的毒性超氧化物和突變線粒體基因組，以達到線粒體生化性質和遺傳物質的同質性；同時，線粒體分裂可分離線粒體受損組件，最終將其通過蛋白水解系統被溶酶體降解[7-8]。
視神經萎縮因子1（optic atrophy 1，OPA1）是線粒體動力學的關鍵參與者，與其他融合蛋白分子如線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，MFN1）和線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，MFN2）密切合作，介導線粒體融合過程。OPA1參與線粒體內膜融合，而MFN1、2則參與線粒體外膜融合。已有研究表明沉默線粒體融合蛋白OPA1和MFN1、2表達會促進細胞凋亡[9]；而OPA1和MFN2過表達則會逆轉線粒體融合受阻過程，進而維持線粒體穩態和細胞功能[10]。OPA1還可與裂變蛋白分子如動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）和線粒體裂變蛋白1（mitochondrial fission 1 protein，FIS1）直接相互作用，并參與線粒體裂變過程[11]。鑒于此，本文就OPA1的主要生物功能及其介導的線粒體動力學在骨骼系統疾病調控中的作用機制進行闡述，為骨骼系統疾病的治療提供理論依據。
1 OPA1生物結構和功能
1.1 OPA1的生物結構
OPA1基因定位于3q28，最早被確定為常染色體顯性遺傳性視神經萎縮發病的關鍵基因[12]。多數情況下，OPA1的致病性突變使得終止密碼子提前出現，從而導致開放閱讀框的截斷，使得該等位基因功能喪失，最終使OPA1單倍劑量不足進而導致疾病發生[13]。
OPA1基因共有31個外顯子，可通過不同位點的剪接并被編碼多種亞型[14]。當OPA1前體進入線粒體膜后，線粒體加工肽酶對N末端區域的線粒體靶向序列切割產生了OPA1長型（long OPA1，L-OPA1），并錨定在線粒體內膜（inner mitochondrial membrane，IMM）上。隨后，兩種IMM肽酶即YME1L[15]和OMA1[16]還可在S1和S2位點進一步切割加工，產生可溶性的OPA1短型（short OPA1，S-OPA1）游離在IMM和線粒體外膜（outer mitochon-drial membrane，OMM）之間的線粒體膜間隙[17]。
1.2 OPA1參與線粒體動力學
L-OPA1對線粒體融合發揮著重要作用，而S-OPA1會促進線粒體分裂過程，在正常生理條件下，L-OPA1和S-OPA1兩種形式的OPA1維持一定比例[18]。在應激條件（如線粒體膜電勢降低或細胞凋亡等）下，L-OPA1被IMM肽酶快速徹底地剪切，使OPA1功能完全喪失，進而導致線粒體功能障礙，最后使得體內細胞死亡并出現組織退化[17]。
在細胞凋亡過程中線粒體的網狀結構被破壞，線粒體嵴發生重構。有研究發現，OPA1還可與IMM和OMM之間的嵴連接處的線粒體超微結構直接相互作用，進而穩定線粒體膜曲率并維持嵴的完整性[19]。適當比例及一定數量的L-OPA1和S-OPA1的寡聚化，可使線粒體嵴連接保持緊密[20]；而當OPA1被抑制或者 OPA1發生致病突變時，會導致線粒體超微結構發生改變，嵴連接崩潰，最終導致線粒體斷裂和細胞凋亡[21]。
1.3 OPA1參與線粒體能量學
越來越多證據表明，線粒體動力學與維持線粒體的能量密切相關，其中OPA1是連接線粒體形態和能量學的關鍵因素[22]。當細胞線粒體S-OPA1減少時，線粒體嵴減少，功能上也表現為氧化磷酸化缺陷，ATP水平下降[23]。
OPA1還與呼吸復合物的亞基直接相互作用，維持呼吸鏈的完整性并參與呼吸作用和能量代謝[24]。當OPA1減少時，可導致呼吸鏈復合物Ⅴ組裝不完整，從而降低細胞耗氧率，ATP產生減少[22]。能量功能障礙還會導致線粒體攝取和保留Ca2+ 能力降低，進而使Ca2+ 穩態失衡并進一步惡化細胞表型[23]。
1.4 OPA1維持線粒體基因組穩定
線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）具有獨立的復制、轉錄和編碼功能，可保證細胞能量代謝的相關活動和維持線粒體的結構和功能[25]。既往研究表明，mtDNA不穩定與OPA1表達減少導致的線粒體功能障礙相關[26]。這表明OPA1在維持mtDNA的穩定中發揮著重要作用。一些研究發現OPA1外顯子4b結構域可直接與mtDNA作用，通過類核附著到IMM來促進mtDNA穩定[27]。當OPA1突變時，mtDNA會累積多個缺失突變，進而導致相關疾病發生[28]。在mtDNA突變的小鼠模型中，當線粒體融合過程遭受破壞時，會導致線粒體功能障礙和致死率顯著增加，表明功能受損線粒體與正常線粒體融合后可稀釋突變的mtDNA，從而保持mtDNA的穩定性，因此線粒體融合可能是mtDNA突變的保護因素[29]。
2 OPA1與骨骼系統疾病
2.1 OPA1與骨關節炎（osteoarthritis，OA）
OA是一種慢性退行性疾病，其發展過程主要為軟骨細胞出現衰老和凋亡，導致軟骨細胞外基質合成降解平衡失調，進而引起關節軟骨退變、軟骨下骨硬化、骨贅及軟骨下囊腫形成，最終導致關節功能完全喪失[30]。據報道，OA患者的關節軟骨細胞常出現衰老現象，該現象隨著關節軟骨組織退變的嚴重程度逐漸加劇[31]。Coryell等[32]指出，線粒體功能障礙可能是導致軟骨細胞衰老的重要機制之一。研究發現，適度的機械應力可通過增強OPA1及MFN1、2的表達來促進線粒體融合，進而維持線粒體功能并減少軟骨細胞凋亡[33]。
線粒體融合可產生新的線粒體，線粒體裂變可分離去極化和受損的線粒體，最后通過線粒體自噬將其消除，這樣可有效減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生并抑制軟骨細胞凋亡[34]。當線粒體動力學失調時會引起線粒體功能障礙，從而引起軟骨細胞能量代謝障礙、ROS堆積、炎癥因子釋放，最后導致軟骨細胞過度凋亡和軟骨組織退化[35-37]。Ruiz-Romero等[38]利用蛋白組學方法發現，在人OA軟骨細胞中，OPA1的表達明顯低于正常軟骨細胞。沉默信息調節因子3（sirtuin-3，SIRT3）可去乙酰化并激活OPA1，從而顯著改善線粒體動力學[39-40]。近年研究表明，二氫楊梅素可激活SIRT3，調節軟骨細胞中的線粒體動力學以維持線粒體穩態，從而發揮抗軟骨組織退化作用[41]。FGF-18通過磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B （phosphati-dylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號通路顯著增加OPA1和MFN2的表達，恢復線粒體功能并減少軟骨細胞凋亡[42]。這提示OPA1可能是治療軟骨退化和OA的潛在靶點。
2.2 OPA1與骨質疏松癥
骨質疏松癥是一種常見的全身性骨骼疾病，其特征是破骨細胞的骨吸收增加和成骨細胞的骨形成減少，導致凈骨質流失和骨脆性增加，最后增加骨折風險[43-44]。當過多ROS產生時，會導致成骨細胞的線粒體功能障礙，從而引起細胞凋亡[45]。Jia等[46]的研究發現，當成骨細胞被鎘誘導細胞凋亡時，線粒體會發生功能障礙，線粒體融合蛋白OPA1和MFN2的表達水平將會降低。Cai等[47]的研究表明，羥基酪醇可通過激活AKT-GSK3β信號通路減少OPA1切割，從而有效維持線粒體融合和分裂間的平衡，減少線粒體功能障礙和氧化應激誘導的成骨細胞凋亡。此外，ROS水平升高誘導的線粒體損傷可導致骨相關MSCs功能障礙，從而破壞其成骨細胞潛能[48]。Chen等[49]通過構建生物功能的金屬有機骨架涂層，在植入物上表達超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，分解MSCs中的ROS并恢復其線粒體功能，OPA1和MFN2等線粒體融合蛋白表達明顯增加。這提示OPA1對預防或延遲骨質疏松癥的骨量丟失具有重大意義。
2.3 OPA1與骨肉瘤
骨肉瘤是青少年常見的原發性骨腫瘤之一，也是青少年癌癥死亡的主要原因[50]。骨肉瘤的復發風險非常高，因此發現新的治療藥物來降低復發風險并阻止其轉移擴散至關重要。OPA1在抗骨腫瘤細胞中發揮著重要作用。Garcia等[51]的研究表明，在人骨肉瘤癌細胞系143B中，當ROS升高時會導致L-OPA1裂解，從而阻礙線粒體融合過程，導致線粒體網絡的破碎。Huang等[52]的研究發現，魚腥草可以抑制骨肉瘤過程，并顯著降低線粒體融合相關蛋白OPA1和MFN1的表達，同時增加線粒體裂變相關蛋白FIS1的表達。Lai等[53]的研究表明，丹參酮ⅡA可以顯著降低人骨肉瘤癌細胞系143B中MFN1、2和OPA1的表達，并增加裂變蛋白DRP1的表達，從而通過調節線粒體學來誘導癌細胞凋亡。Jones等[54]的研究表明，線粒體的跨膜電位損失會激活人骨肉瘤癌細胞系143B中OMA1對OPA1的切割和DRP1介導的裂變，從而破壞線粒體融合和裂變的平衡，導致線粒體網絡破碎。這些研究結果表明，OPA1通過線粒體動力學維持生物能量的穩態，從而對骨肉瘤細胞活力產生影響。
2.4 OPA1與肌肉和其他骨骼系統疾病
OPA1介導的線粒體動力學也在肌肉系統疾病中扮演關鍵角色，例如肌肉減少癥。研究發現線粒體功能障礙是導致肌肉減少癥的關鍵因素[55]。肌肉減少癥小鼠模型研究顯示，身體機能和肌肉質量的下降和參與線粒體動力學的基因如OPA1和MFN2的表達水平降低相關[56]。Tezze等[57]的研究表明，OPA1缺失會導致內質網應激，從而引起一系列相關的信號級聯反應，誘導全身衰老的分解代謝程序，最終導致機體肌肉萎縮和衰老死亡。此外，OPA1還可以通過線粒體動力學調節免疫微環境[58-59]，這可能為其他肌肉和骨骼系統疾病如類風濕性關節炎和強直性脊柱炎等，提供重要見解。
3 線粒體動力學相關的生物活性成分及藥物
骨骼系統疾病的發生機制目前尚未完全清楚，但越來越多證據表明，線粒體動力學在這一過程中起著重要作用。最新研究表明，通過調節線粒體功能來治療骨骼系統疾病是一個新興研究方向[2]。一些具有生物活性成分的藥理分子和常規藥物，通過靶向線粒體動力學，可以在一定程度上延緩骨骼系統疾病的進展（表1）。盡管如此，大多數生物活性物質和藥物治療骨骼系統疾病仍處于臨床前階段，未來需要進行大規模臨床研究來驗證其療效和安全性。
表1
線粒體動力學相關生物活性成分及藥物防治骨骼系統疾病
Table1.
Mitochondrial dynamics-related bioactive ingredients and drug prevention and treatment of skeletal system diseases
4 小結
OPA1是調節線粒體動力學的關鍵分子，它通過線粒體融合稀釋線粒體氧化還原過程中產生的大量ROS，還能通過線粒體裂變及時清除細胞中的受損線粒體，并維持呼吸鏈的完整性和mtDNA的穩定性。最近研究表明，線粒體功能障礙是骨骼系統疾病發生、發展的重要原因之一，而OPA1則能顯著改善線粒體動力學并維持線粒體形態及功能穩定。雖然有研究發現一些藥物分子及生物活性成分可以改善線粒體動力學，從而延緩骨骼系統疾病進展，但對于涉及OPA1參與調控機制的研究仍較為缺乏。因此，未來應深入探索 OPA1介導的線粒體動力學在骨骼系統疾病中的作用，并為其作為骨骼系統疾病的治療靶點提供理論基礎。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；項目經費支持沒有影響文章觀點
作者貢獻聲明 沈彬：綜述設計、構思及修改；孫凱博：撰寫文章；吳元剛、曾羿、李明陽、武立民：收集資料和查閱文獻，對文章結構、邏輯提供建議
線粒體是細胞中的“能量工廠”，產生并供應各種細胞代謝所需的能量；同時，線粒體也參與了多種細胞應激反應，例如自噬和凋亡等重要過程[1]。Youle等提出了“線粒體質量控制”的概念，即通過調節線粒體形態和數量，進而維持線粒體網絡系統功能穩定，這是細胞應對應激反應的關鍵機制[2]。
線粒體質量控制整合了多種生物過程，包括線粒體氧化還原、線粒體生物發生、線粒體動力學和線粒體自噬[3-4]。線粒體自噬可消除受損線粒體，而線粒體生物發生則通過合成新的線粒體，使得線粒體持續更新，最終維持線粒體的穩態[5-6]。線粒體動力學包括線粒體膜電位、線粒體形態變化、線粒體運動以及線粒體的融合與分裂等過程，通過線粒體的融合和分裂可維持其形態和功能的動態平衡。通過選擇性地融合健康和輕微受損的線粒體，稀釋受損線粒體中的毒性超氧化物和突變線粒體基因組，以達到線粒體生化性質和遺傳物質的同質性；同時，線粒體分裂可分離線粒體受損組件，最終將其通過蛋白水解系統被溶酶體降解[7-8]。
視神經萎縮因子1（optic atrophy 1，OPA1）是線粒體動力學的關鍵參與者，與其他融合蛋白分子如線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，MFN1）和線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，MFN2）密切合作，介導線粒體融合過程。OPA1參與線粒體內膜融合，而MFN1、2則參與線粒體外膜融合。已有研究表明沉默線粒體融合蛋白OPA1和MFN1、2表達會促進細胞凋亡[9]；而OPA1和MFN2過表達則會逆轉線粒體融合受阻過程，進而維持線粒體穩態和細胞功能[10]。OPA1還可與裂變蛋白分子如動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）和線粒體裂變蛋白1（mitochondrial fission 1 protein，FIS1）直接相互作用，并參與線粒體裂變過程[11]。鑒于此，本文就OPA1的主要生物功能及其介導的線粒體動力學在骨骼系統疾病調控中的作用機制進行闡述，為骨骼系統疾病的治療提供理論依據。
1 OPA1生物結構和功能
1.1 OPA1的生物結構
OPA1基因定位于3q28，最早被確定為常染色體顯性遺傳性視神經萎縮發病的關鍵基因[12]。多數情況下，OPA1的致病性突變使得終止密碼子提前出現，從而導致開放閱讀框的截斷，使得該等位基因功能喪失，最終使OPA1單倍劑量不足進而導致疾病發生[13]。
OPA1基因共有31個外顯子，可通過不同位點的剪接并被編碼多種亞型[14]。當OPA1前體進入線粒體膜后，線粒體加工肽酶對N末端區域的線粒體靶向序列切割產生了OPA1長型（long OPA1，L-OPA1），并錨定在線粒體內膜（inner mitochondrial membrane，IMM）上。隨后，兩種IMM肽酶即YME1L[15]和OMA1[16]還可在S1和S2位點進一步切割加工，產生可溶性的OPA1短型（short OPA1，S-OPA1）游離在IMM和線粒體外膜（outer mitochon-drial membrane，OMM）之間的線粒體膜間隙[17]。
1.2 OPA1參與線粒體動力學
L-OPA1對線粒體融合發揮著重要作用，而S-OPA1會促進線粒體分裂過程，在正常生理條件下，L-OPA1和S-OPA1兩種形式的OPA1維持一定比例[18]。在應激條件（如線粒體膜電勢降低或細胞凋亡等）下，L-OPA1被IMM肽酶快速徹底地剪切，使OPA1功能完全喪失，進而導致線粒體功能障礙，最后使得體內細胞死亡并出現組織退化[17]。
在細胞凋亡過程中線粒體的網狀結構被破壞，線粒體嵴發生重構。有研究發現，OPA1還可與IMM和OMM之間的嵴連接處的線粒體超微結構直接相互作用，進而穩定線粒體膜曲率并維持嵴的完整性[19]。適當比例及一定數量的L-OPA1和S-OPA1的寡聚化，可使線粒體嵴連接保持緊密[20]；而當OPA1被抑制或者 OPA1發生致病突變時，會導致線粒體超微結構發生改變，嵴連接崩潰，最終導致線粒體斷裂和細胞凋亡[21]。
1.3 OPA1參與線粒體能量學
越來越多證據表明，線粒體動力學與維持線粒體的能量密切相關，其中OPA1是連接線粒體形態和能量學的關鍵因素[22]。當細胞線粒體S-OPA1減少時，線粒體嵴減少，功能上也表現為氧化磷酸化缺陷，ATP水平下降[23]。
OPA1還與呼吸復合物的亞基直接相互作用，維持呼吸鏈的完整性并參與呼吸作用和能量代謝[24]。當OPA1減少時，可導致呼吸鏈復合物Ⅴ組裝不完整，從而降低細胞耗氧率，ATP產生減少[22]。能量功能障礙還會導致線粒體攝取和保留Ca2+ 能力降低，進而使Ca2+ 穩態失衡并進一步惡化細胞表型[23]。
1.4 OPA1維持線粒體基因組穩定
線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）具有獨立的復制、轉錄和編碼功能，可保證細胞能量代謝的相關活動和維持線粒體的結構和功能[25]。既往研究表明，mtDNA不穩定與OPA1表達減少導致的線粒體功能障礙相關[26]。這表明OPA1在維持mtDNA的穩定中發揮著重要作用。一些研究發現OPA1外顯子4b結構域可直接與mtDNA作用，通過類核附著到IMM來促進mtDNA穩定[27]。當OPA1突變時，mtDNA會累積多個缺失突變，進而導致相關疾病發生[28]。在mtDNA突變的小鼠模型中，當線粒體融合過程遭受破壞時，會導致線粒體功能障礙和致死率顯著增加，表明功能受損線粒體與正常線粒體融合后可稀釋突變的mtDNA，從而保持mtDNA的穩定性，因此線粒體融合可能是mtDNA突變的保護因素[29]。
2 OPA1與骨骼系統疾病
2.1 OPA1與骨關節炎（osteoarthritis，OA）
OA是一種慢性退行性疾病，其發展過程主要為軟骨細胞出現衰老和凋亡，導致軟骨細胞外基質合成降解平衡失調，進而引起關節軟骨退變、軟骨下骨硬化、骨贅及軟骨下囊腫形成，最終導致關節功能完全喪失[30]。據報道，OA患者的關節軟骨細胞常出現衰老現象，該現象隨著關節軟骨組織退變的嚴重程度逐漸加劇[31]。Coryell等[32]指出，線粒體功能障礙可能是導致軟骨細胞衰老的重要機制之一。研究發現，適度的機械應力可通過增強OPA1及MFN1、2的表達來促進線粒體融合，進而維持線粒體功能并減少軟骨細胞凋亡[33]。
線粒體融合可產生新的線粒體，線粒體裂變可分離去極化和受損的線粒體，最后通過線粒體自噬將其消除，這樣可有效減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生并抑制軟骨細胞凋亡[34]。當線粒體動力學失調時會引起線粒體功能障礙，從而引起軟骨細胞能量代謝障礙、ROS堆積、炎癥因子釋放，最后導致軟骨細胞過度凋亡和軟骨組織退化[35-37]。Ruiz-Romero等[38]利用蛋白組學方法發現，在人OA軟骨細胞中，OPA1的表達明顯低于正常軟骨細胞。沉默信息調節因子3（sirtuin-3，SIRT3）可去乙酰化并激活OPA1，從而顯著改善線粒體動力學[39-40]。近年研究表明，二氫楊梅素可激活SIRT3，調節軟骨細胞中的線粒體動力學以維持線粒體穩態，從而發揮抗軟骨組織退化作用[41]。FGF-18通過磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B （phosphati-dylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號通路顯著增加OPA1和MFN2的表達，恢復線粒體功能并減少軟骨細胞凋亡[42]。這提示OPA1可能是治療軟骨退化和OA的潛在靶點。
2.2 OPA1與骨質疏松癥
骨質疏松癥是一種常見的全身性骨骼疾病，其特征是破骨細胞的骨吸收增加和成骨細胞的骨形成減少，導致凈骨質流失和骨脆性增加，最后增加骨折風險[43-44]。當過多ROS產生時，會導致成骨細胞的線粒體功能障礙，從而引起細胞凋亡[45]。Jia等[46]的研究發現，當成骨細胞被鎘誘導細胞凋亡時，線粒體會發生功能障礙，線粒體融合蛋白OPA1和MFN2的表達水平將會降低。Cai等[47]的研究表明，羥基酪醇可通過激活AKT-GSK3β信號通路減少OPA1切割，從而有效維持線粒體融合和分裂間的平衡，減少線粒體功能障礙和氧化應激誘導的成骨細胞凋亡。此外，ROS水平升高誘導的線粒體損傷可導致骨相關MSCs功能障礙，從而破壞其成骨細胞潛能[48]。Chen等[49]通過構建生物功能的金屬有機骨架涂層，在植入物上表達超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，分解MSCs中的ROS并恢復其線粒體功能，OPA1和MFN2等線粒體融合蛋白表達明顯增加。這提示OPA1對預防或延遲骨質疏松癥的骨量丟失具有重大意義。
2.3 OPA1與骨肉瘤
骨肉瘤是青少年常見的原發性骨腫瘤之一，也是青少年癌癥死亡的主要原因[50]。骨肉瘤的復發風險非常高，因此發現新的治療藥物來降低復發風險并阻止其轉移擴散至關重要。OPA1在抗骨腫瘤細胞中發揮著重要作用。Garcia等[51]的研究表明，在人骨肉瘤癌細胞系143B中，當ROS升高時會導致L-OPA1裂解，從而阻礙線粒體融合過程，導致線粒體網絡的破碎。Huang等[52]的研究發現，魚腥草可以抑制骨肉瘤過程，并顯著降低線粒體融合相關蛋白OPA1和MFN1的表達，同時增加線粒體裂變相關蛋白FIS1的表達。Lai等[53]的研究表明，丹參酮ⅡA可以顯著降低人骨肉瘤癌細胞系143B中MFN1、2和OPA1的表達，并增加裂變蛋白DRP1的表達，從而通過調節線粒體學來誘導癌細胞凋亡。Jones等[54]的研究表明，線粒體的跨膜電位損失會激活人骨肉瘤癌細胞系143B中OMA1對OPA1的切割和DRP1介導的裂變，從而破壞線粒體融合和裂變的平衡，導致線粒體網絡破碎。這些研究結果表明，OPA1通過線粒體動力學維持生物能量的穩態，從而對骨肉瘤細胞活力產生影響。
2.4 OPA1與肌肉和其他骨骼系統疾病
OPA1介導的線粒體動力學也在肌肉系統疾病中扮演關鍵角色，例如肌肉減少癥。研究發現線粒體功能障礙是導致肌肉減少癥的關鍵因素[55]。肌肉減少癥小鼠模型研究顯示，身體機能和肌肉質量的下降和參與線粒體動力學的基因如OPA1和MFN2的表達水平降低相關[56]。Tezze等[57]的研究表明，OPA1缺失會導致內質網應激，從而引起一系列相關的信號級聯反應，誘導全身衰老的分解代謝程序，最終導致機體肌肉萎縮和衰老死亡。此外，OPA1還可以通過線粒體動力學調節免疫微環境[58-59]，這可能為其他肌肉和骨骼系統疾病如類風濕性關節炎和強直性脊柱炎等，提供重要見解。
3 線粒體動力學相關的生物活性成分及藥物
骨骼系統疾病的發生機制目前尚未完全清楚，但越來越多證據表明，線粒體動力學在這一過程中起著重要作用。最新研究表明，通過調節線粒體功能來治療骨骼系統疾病是一個新興研究方向[2]。一些具有生物活性成分的藥理分子和常規藥物，通過靶向線粒體動力學，可以在一定程度上延緩骨骼系統疾病的進展（表1）。盡管如此，大多數生物活性物質和藥物治療骨骼系統疾病仍處于臨床前階段，未來需要進行大規模臨床研究來驗證其療效和安全性。
表1
線粒體動力學相關生物活性成分及藥物防治骨骼系統疾病
Table1.
Mitochondrial dynamics-related bioactive ingredients and drug prevention and treatment of skeletal system diseases
4 小結
OPA1是調節線粒體動力學的關鍵分子，它通過線粒體融合稀釋線粒體氧化還原過程中產生的大量ROS，還能通過線粒體裂變及時清除細胞中的受損線粒體，并維持呼吸鏈的完整性和mtDNA的穩定性。最近研究表明，線粒體功能障礙是骨骼系統疾病發生、發展的重要原因之一，而OPA1則能顯著改善線粒體動力學并維持線粒體形態及功能穩定。雖然有研究發現一些藥物分子及生物活性成分可以改善線粒體動力學，從而延緩骨骼系統疾病進展，但對于涉及OPA1參與調控機制的研究仍較為缺乏。因此，未來應深入探索 OPA1介導的線粒體動力學在骨骼系統疾病中的作用，并為其作為骨骼系統疾病的治療靶點提供理論基礎。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；項目經費支持沒有影響文章觀點
作者貢獻聲明 沈彬：綜述設計、構思及修改；孫凱博：撰寫文章；吳元剛、曾羿、李明陽、武立民：收集資料和查閱文獻，對文章結構、邏輯提供建議
