引用本文： 金元植, 戎鑫, 劉浩. 外傷性脊髓損傷不同時期行干細胞移植治療的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(6): 721-726. doi: 10.7507/1002-1892.202302028 復制
脊髓損傷可導致損傷平面以下肢體感覺和運動功能障礙、大小便功能障礙等，根據致傷原因可分為外傷性與非外傷性。前者主要為交通事故、高空墜落、摔傷和重物砸傷等導致，后者則由感染、腫瘤等疾病造成，臨床以外傷性為主。目前，外傷性脊髓損傷的治療方法主要包括減壓手術、藥物治療、康復治療等[1]。但脊髓損傷后病理生理過程較為復雜、神經細胞幾乎很難完成自我修復，因此上述治療方式效果均有限。
干細胞在一定條件下能增殖和自我更新，并能進一步分化為多種功能細胞。近年來，干細胞療法在各類疾病治療相關研究中取得顯著進展，如血液系統疾病、腦出血及腦卒中等[2-3]。為此，研究者們開始探討利用干細胞的定向分化和分泌等功能，修復受損神經細胞及髓鞘、改善受損局部內環境，治療脊髓損傷的可行性。但是干細胞療法受多種因素影響，如干細胞種類、移植方式、移植時間等。既往研究表明，脊髓損傷不同時期內部的病理生理過程不同，會影響治療方法的選擇及預后[4]。鑒于此，本文將基于外傷性脊髓損傷不同時期的病理生理機制，討論移植時間對干細胞移植治療效果的影響。
1 脊髓損傷分期及病理生理機制
外傷性脊髓損傷從病理生理學角度可分為原發性和繼發性，從疾病進程角度可分為急性期、亞急性期和慢性期。這兩種分類雖然是從不同維度描述脊髓損傷的病理變化，但也相互關聯，如急性期可發生原發性損傷和部分繼發性損傷，而亞急性期和慢性期主要為繼發性損傷[5]。
1.1 急性期
脊髓損傷急性期包括原發性損傷和部分繼發性損傷。脊柱骨折、脫位可導致脊髓壓迫或橫斷、血管破壞。從細胞層面來看，脊髓內的神經細胞和少突膠質細胞在受到機械力的直接作用后發生細胞膜相結構損傷，引起細胞和線粒體等細胞器水腫，而細胞器損傷將影響氧化磷酸化過程，導致細胞酸中毒、細胞死亡。此外，缺血、缺氧以及細胞壞死的分解產物，如尿素、氧自由基等，也會對神經組織造成損傷[5]。上述損傷即為急性期的原發性損傷。
脊髓血管損傷后血液脊髓屏障失效，繼發性損傷就此激活，其機制主要包括化學性及缺血缺氧性損傷等。血管破壞不僅導致損傷局部出血，也會引起鄰近部位脊髓缺血，在損傷局部使脊髓暴露于炎癥細胞、細胞因子以及血管活性肽等，同時鄰近部位的炎癥細胞及細胞因子也會涌入損傷局部，分泌炎癥介質。這些化學物質將共同對神經細胞造成損害。在損傷鄰近部位，缺血、缺氧將導致線粒體氧化磷酸化減少、氧自由基增多，從而導致細胞內離子穩態失衡、細胞膜結構損傷、細胞骨架破壞，并最終導致細胞變性壞死。而損傷局部與鄰近部位發生的細胞變性壞死，將共同導致脊髓腫脹逐漸加重，進一步加重脊髓的壓迫損傷，往往造成更廣范的脊髓損傷[1, 5-6]。
1.2 亞急性期
隨著時間推移，脊髓損傷將依次步入亞急性期和慢性期，主要以繼發性損傷為主。亞急性期主要損傷機制為神經細胞內、外離子穩態失衡，即損傷局部的神經細胞因受到過度刺激而發生興奮性毒性，從而引起細胞內、外Ca2+ 穩態失衡[4]。正常情況下，細胞內游離Ca2+ 與鈣轉運蛋白結合，并穩定存儲于內質網、線粒體等細胞器內。發生細胞缺氧、中毒時，細胞膜上的Ca2+ 交換蛋白激活，細胞膜對Ca2+ 的通透性升高，導致Ca2+ 凈內流增加，形成胞內Ca2+ 超載，促進磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等活化，從而損傷細胞[6]。損傷局部和鄰近部位的細胞死亡后將釋放細胞內容物，進一步激活炎癥細胞，引起炎癥反應，加速神經細胞死亡。此外，吞噬型炎癥細胞可以清除損傷局部的髓鞘碎片，對脊髓造成進一步損傷[6]。
1.3 慢性期
隨著炎癥反應的消退，脊髓損傷進入慢性期，該時期機體試圖對損傷的神經細胞進行修復，具體包括未受損神經細胞重新髓鞘化、血管重組、細胞外基質組分改變以及新生細胞分化等[7]。但是脊髓內已被破壞的神經細胞無法再生，只能由神經膠質細胞及其纖維進行修補，形成膠質瘢痕。損傷急性期嚴重變性和死亡的細胞形成了一個囊腔，其中含有細胞外液、結締組織及巨噬細胞等。而在囊腔周圍，星形膠質細胞增殖并緊密交織在一起，形成一個抑制性網狀陣列。上述囊腔及膠質瘢痕嚴重阻礙了定向軸突再生及細胞遷移，這也是脊髓損傷預后較差的原因之一[7]。然而膠質瘢痕也有一定積極作用，可以隔離損傷局部，以減少細胞毒性物質及炎癥細胞的擴散。
2 干細胞治療脊髓損傷的機制及時機
2.1 干細胞治療機制
移植后的干細胞可通過分泌和分化發揮治療脊髓損傷的作用。其中，分泌是指干細胞通過分泌生物活性因子或其他免疫介質對損傷部位進行修復，分化是指干細胞分化成神經組織中的細胞成分對損失的細胞進行補位。
許多類型干細胞，如MSCs、雪旺細胞等，都有良好的分泌功能，移植到損傷局部后可分泌生物活性因子（包括營養因子和細胞因子等），調節神經膠質、提高細胞成活率，進而保護神經組織[8]。上述活性因子也可通過抑制炎癥刺激，避免損傷局部生物分子的活性和數量受到影響，如MSCs可以減少促炎細胞因子分泌來減輕損傷后的炎癥反應[9]。此外，移植后的干細胞可定向分化，如神經干細胞移植后可分化為一種有中繼信號通路傳導功能的神經細胞，使回縮的軸突和新生長的神經組織建立聯系，從而改善患者運動和神經功能。總的來講，移植干細胞對脊髓損傷的修復主要通過分泌各種生物活性因子實現，這也可能與干細胞移植后定向分化不理想有關[9]。
2.2 干細胞移植時機
急性期損傷源于原發性機械損傷和繼發性損傷，所以此期移植干細胞的主要目標為通過干細胞的分泌功能保護神經細胞、限制軸突回縮、局限炎癥反應、阻止繼發性損傷的激活等。由于損傷局部炎癥反應劇烈，因此治療難點為提高移植后干細胞成活率。
亞急性期損傷主要源于神經細胞內、外離子穩態失衡，所以此期移植干細胞的主要目標為促進神經細胞髓鞘再生、保護細胞膜免于神經興奮性毒性及穩定細胞內、外離子穩態等。不同于急性期修復，亞急性期移植干細胞修復脊髓損傷主要依靠的是干細胞定向分化功能，所以治療難點為保證干細胞進行理想的定向分化。
慢性期移植干細胞的主要目標為繼續促進神經組織的修復與血管再生，消除損傷局部膠質瘢痕。慢性期內損傷局部的細胞及內環境狀態會隨時間推移而不斷改變，如隨著疾病進展膠質瘢痕更廣泛，將嚴重影響移植后干細胞的成活，這也是此期干細胞治療的主要難點[10]。
研究者們對干細胞移植時機持有不同觀點，尚無定論。有學者認為急性及亞急性期移植干細胞可以抑制損傷局部炎癥反應，避免繼發性損傷的發生；也有學者認為慢性期移植干細胞可以消除膠質瘢痕、促進神經修復[11]。
3 不同時期干細胞移植治療脊髓損傷的臨床研究
2005年，Park等[12]首先進行了一項前瞻性臨床試驗，對5例頸胸段脊髓損傷患者在受傷后7 d進行自體BMSCs移植，治療后隨訪6～18個月。結果顯示5例患者美國脊髓損傷協會（ASIA）等級由治療前A級分別改善至C級4例、B級1例，隨訪期間無感染、血腫、腫瘤形成等不良反應，初步證明了脊髓損傷急性期移植干細胞的安全性、可行性與有效性。為進一步比較不同時期移植干細胞的治療效果，2007年該團隊對不同損傷時期的35例頸胸段脊髓損傷患者進行了自體BMSCs移植[13]。結果顯示急性期組17例患者中5例ASIA等級由A級改善至B、C級，亞急性期組6例患者中2例由A級改善至B、C級，慢性期組未見明顯改善；隨訪期間無感染、血腫、腫瘤形成等不良反應。隨后，其他國家和地區的相關研究[14-18]也得出類似結論，認為脊髓損傷急性與亞急性期是理想的干細胞移植治療時機。
但是也有研究得出了不同結論，Moviglia等[19]的研究納入了2例脊髓損傷慢性期患者，通過靜脈注射進行自體BMSCs移植，移植后患者的感覺節段分別從T6改善至S4、從C2改善至T1、T2。該研究為干細胞移植時機的選擇提供了新思路。隨后，有越來越多脊髓損傷慢性期干細胞移植治療臨床研究[20-27]。例如，2014年El-Kheir等[20]進行了一項臨床對照研究，試驗組及對照組分別納入50、20例頸胸段脊髓損傷患者，通過蛛網膜下腔注射進行自體BMSCs移植治療。結果顯示試驗組23例患者神經功能改善，其中8例ASIA等級由A級改善至C級2例、B級6例，9例由B級改善至C級，6例ASIA等級無改變但評分改善超過10分。該研究進一步驗證了脊髓損傷慢性期干細胞移植治療的可行性。2019年Levi等[21]進行的一項多中心、大樣本臨床對照研究也得出了類似結論，認為脊髓損傷慢性期移植干細胞可獲得較理想治療效果。
近年來，也有學者對不同損傷時期移植不同種類干細胞的臨床效果進行了大量研究[28-30]。例如，2021年Honmou等[28]的研究納入了13例頸段脊髓損傷亞急性期患者，驗證了通過靜脈注射移植自體MSCs治療方案的安全性與有效性；2022年Fessler等[29]的研究納入了25例頸段脊髓損傷亞急性期患者，通過髓內注射自體少突膠質細胞前體細胞達到治療目的；同年，Gant等[30]的研究納入了8例頸胸段脊髓損傷慢性期患者，通過獲取患者腓腸神經來培養自體雪旺細胞，并進行損傷局部移植治療。
綜上述，上述研究證明干細胞移植能在一定程度上改善脊髓損傷患者神經功能，主要表現為患者ASIA等級提高，運動及感覺評分增加，且罕見感染、血腫、腫瘤生長等不良反應。同時，臨床研究中干細胞均為自體來源，免疫原性低、獲取較為簡便，有利于臨床應用。干細胞治療脊髓損傷相關臨床研究總結見表1。
表1
納入臨床研究基本情況
Table1.
Characteristics of the included clinical trials
4 總結與展望
現有臨床研究初步證明了干細胞移植治療各期脊髓損傷的有效性，但研究異質性高，比如患者類型不同、脊髓損傷節段不一致、后續康復訓練內容與周期不同等，而且臨床研究納入受試者過少。目前對脊髓損傷的分期也缺乏統一標準，Ahuja等[1]認為傷后48 h以內屬于急性期，48 h～14 d屬于亞急性期，14 d～6個月屬于中期，6個月以上屬于慢性期；Zholudeva等[10]則認為傷后48 h以內屬于急性期，48 h～4周屬于亞急性期，4周以上屬于慢性期；而Yoon等[13]認為傷后2周以內為急性期，2～8周為亞急性期，8周以上為慢性期。分期標準不一致直接導致各研究關于干細胞移植時機的結論有所差異。
此外，我們總結發現慢性期移植干細胞相關的臨床研究遠多于急性及亞急性期，分析可能與大部分急性期脊髓損傷患者首選傳統治療方法，而在前期傳統治療未能達到預期治療效果，才選擇干細胞移植這一治療方法有關。再者，與部分脊髓損傷患者在急性期了解治療方法有限，未能在損傷后較短時間內參與相關臨床試驗有關。
綜上述，臨床前研究及臨床研究提示干細胞移植治療脊髓損傷具有較廣闊應用前景。該治療方法不管是從治療效果還是疾病預后，與傳統治療方式相比均有優勢。但目前對于干細胞注射時機、注射方式存在較大爭議，不同時期干細胞移植治療的機制尚未明確，以及缺少干細胞移植與其他傳統治療方法療效差異的比較研究。因此，下一步有必要進行多中心、大樣本且不同損傷時期間的雙盲隨機對照臨床試驗，為臨床采用干細胞移植治療脊髓損傷提供高質量證據支持。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 劉浩：綜述構思及設計；戎鑫：論文審校；金元植：資料收集、文獻收集及文章撰寫
脊髓損傷可導致損傷平面以下肢體感覺和運動功能障礙、大小便功能障礙等，根據致傷原因可分為外傷性與非外傷性。前者主要為交通事故、高空墜落、摔傷和重物砸傷等導致，后者則由感染、腫瘤等疾病造成，臨床以外傷性為主。目前，外傷性脊髓損傷的治療方法主要包括減壓手術、藥物治療、康復治療等[1]。但脊髓損傷后病理生理過程較為復雜、神經細胞幾乎很難完成自我修復，因此上述治療方式效果均有限。
干細胞在一定條件下能增殖和自我更新，并能進一步分化為多種功能細胞。近年來，干細胞療法在各類疾病治療相關研究中取得顯著進展，如血液系統疾病、腦出血及腦卒中等[2-3]。為此，研究者們開始探討利用干細胞的定向分化和分泌等功能，修復受損神經細胞及髓鞘、改善受損局部內環境，治療脊髓損傷的可行性。但是干細胞療法受多種因素影響，如干細胞種類、移植方式、移植時間等。既往研究表明，脊髓損傷不同時期內部的病理生理過程不同，會影響治療方法的選擇及預后[4]。鑒于此，本文將基于外傷性脊髓損傷不同時期的病理生理機制，討論移植時間對干細胞移植治療效果的影響。
1 脊髓損傷分期及病理生理機制
外傷性脊髓損傷從病理生理學角度可分為原發性和繼發性，從疾病進程角度可分為急性期、亞急性期和慢性期。這兩種分類雖然是從不同維度描述脊髓損傷的病理變化，但也相互關聯，如急性期可發生原發性損傷和部分繼發性損傷，而亞急性期和慢性期主要為繼發性損傷[5]。
1.1 急性期
脊髓損傷急性期包括原發性損傷和部分繼發性損傷。脊柱骨折、脫位可導致脊髓壓迫或橫斷、血管破壞。從細胞層面來看，脊髓內的神經細胞和少突膠質細胞在受到機械力的直接作用后發生細胞膜相結構損傷，引起細胞和線粒體等細胞器水腫，而細胞器損傷將影響氧化磷酸化過程，導致細胞酸中毒、細胞死亡。此外，缺血、缺氧以及細胞壞死的分解產物，如尿素、氧自由基等，也會對神經組織造成損傷[5]。上述損傷即為急性期的原發性損傷。
脊髓血管損傷后血液脊髓屏障失效，繼發性損傷就此激活，其機制主要包括化學性及缺血缺氧性損傷等。血管破壞不僅導致損傷局部出血，也會引起鄰近部位脊髓缺血，在損傷局部使脊髓暴露于炎癥細胞、細胞因子以及血管活性肽等，同時鄰近部位的炎癥細胞及細胞因子也會涌入損傷局部，分泌炎癥介質。這些化學物質將共同對神經細胞造成損害。在損傷鄰近部位，缺血、缺氧將導致線粒體氧化磷酸化減少、氧自由基增多，從而導致細胞內離子穩態失衡、細胞膜結構損傷、細胞骨架破壞，并最終導致細胞變性壞死。而損傷局部與鄰近部位發生的細胞變性壞死，將共同導致脊髓腫脹逐漸加重，進一步加重脊髓的壓迫損傷，往往造成更廣范的脊髓損傷[1, 5-6]。
1.2 亞急性期
隨著時間推移，脊髓損傷將依次步入亞急性期和慢性期，主要以繼發性損傷為主。亞急性期主要損傷機制為神經細胞內、外離子穩態失衡，即損傷局部的神經細胞因受到過度刺激而發生興奮性毒性，從而引起細胞內、外Ca2+ 穩態失衡[4]。正常情況下，細胞內游離Ca2+ 與鈣轉運蛋白結合，并穩定存儲于內質網、線粒體等細胞器內。發生細胞缺氧、中毒時，細胞膜上的Ca2+ 交換蛋白激活，細胞膜對Ca2+ 的通透性升高，導致Ca2+ 凈內流增加，形成胞內Ca2+ 超載，促進磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等活化，從而損傷細胞[6]。損傷局部和鄰近部位的細胞死亡后將釋放細胞內容物，進一步激活炎癥細胞，引起炎癥反應，加速神經細胞死亡。此外，吞噬型炎癥細胞可以清除損傷局部的髓鞘碎片，對脊髓造成進一步損傷[6]。
1.3 慢性期
隨著炎癥反應的消退，脊髓損傷進入慢性期，該時期機體試圖對損傷的神經細胞進行修復，具體包括未受損神經細胞重新髓鞘化、血管重組、細胞外基質組分改變以及新生細胞分化等[7]。但是脊髓內已被破壞的神經細胞無法再生，只能由神經膠質細胞及其纖維進行修補，形成膠質瘢痕。損傷急性期嚴重變性和死亡的細胞形成了一個囊腔，其中含有細胞外液、結締組織及巨噬細胞等。而在囊腔周圍，星形膠質細胞增殖并緊密交織在一起，形成一個抑制性網狀陣列。上述囊腔及膠質瘢痕嚴重阻礙了定向軸突再生及細胞遷移，這也是脊髓損傷預后較差的原因之一[7]。然而膠質瘢痕也有一定積極作用，可以隔離損傷局部，以減少細胞毒性物質及炎癥細胞的擴散。
2 干細胞治療脊髓損傷的機制及時機
2.1 干細胞治療機制
移植后的干細胞可通過分泌和分化發揮治療脊髓損傷的作用。其中，分泌是指干細胞通過分泌生物活性因子或其他免疫介質對損傷部位進行修復，分化是指干細胞分化成神經組織中的細胞成分對損失的細胞進行補位。
許多類型干細胞，如MSCs、雪旺細胞等，都有良好的分泌功能，移植到損傷局部后可分泌生物活性因子（包括營養因子和細胞因子等），調節神經膠質、提高細胞成活率，進而保護神經組織[8]。上述活性因子也可通過抑制炎癥刺激，避免損傷局部生物分子的活性和數量受到影響，如MSCs可以減少促炎細胞因子分泌來減輕損傷后的炎癥反應[9]。此外，移植后的干細胞可定向分化，如神經干細胞移植后可分化為一種有中繼信號通路傳導功能的神經細胞，使回縮的軸突和新生長的神經組織建立聯系，從而改善患者運動和神經功能。總的來講，移植干細胞對脊髓損傷的修復主要通過分泌各種生物活性因子實現，這也可能與干細胞移植后定向分化不理想有關[9]。
2.2 干細胞移植時機
急性期損傷源于原發性機械損傷和繼發性損傷，所以此期移植干細胞的主要目標為通過干細胞的分泌功能保護神經細胞、限制軸突回縮、局限炎癥反應、阻止繼發性損傷的激活等。由于損傷局部炎癥反應劇烈，因此治療難點為提高移植后干細胞成活率。
亞急性期損傷主要源于神經細胞內、外離子穩態失衡，所以此期移植干細胞的主要目標為促進神經細胞髓鞘再生、保護細胞膜免于神經興奮性毒性及穩定細胞內、外離子穩態等。不同于急性期修復，亞急性期移植干細胞修復脊髓損傷主要依靠的是干細胞定向分化功能，所以治療難點為保證干細胞進行理想的定向分化。
慢性期移植干細胞的主要目標為繼續促進神經組織的修復與血管再生，消除損傷局部膠質瘢痕。慢性期內損傷局部的細胞及內環境狀態會隨時間推移而不斷改變，如隨著疾病進展膠質瘢痕更廣泛，將嚴重影響移植后干細胞的成活，這也是此期干細胞治療的主要難點[10]。
研究者們對干細胞移植時機持有不同觀點，尚無定論。有學者認為急性及亞急性期移植干細胞可以抑制損傷局部炎癥反應，避免繼發性損傷的發生；也有學者認為慢性期移植干細胞可以消除膠質瘢痕、促進神經修復[11]。
3 不同時期干細胞移植治療脊髓損傷的臨床研究
2005年，Park等[12]首先進行了一項前瞻性臨床試驗，對5例頸胸段脊髓損傷患者在受傷后7 d進行自體BMSCs移植，治療后隨訪6～18個月。結果顯示5例患者美國脊髓損傷協會（ASIA）等級由治療前A級分別改善至C級4例、B級1例，隨訪期間無感染、血腫、腫瘤形成等不良反應，初步證明了脊髓損傷急性期移植干細胞的安全性、可行性與有效性。為進一步比較不同時期移植干細胞的治療效果，2007年該團隊對不同損傷時期的35例頸胸段脊髓損傷患者進行了自體BMSCs移植[13]。結果顯示急性期組17例患者中5例ASIA等級由A級改善至B、C級，亞急性期組6例患者中2例由A級改善至B、C級，慢性期組未見明顯改善；隨訪期間無感染、血腫、腫瘤形成等不良反應。隨后，其他國家和地區的相關研究[14-18]也得出類似結論，認為脊髓損傷急性與亞急性期是理想的干細胞移植治療時機。
但是也有研究得出了不同結論，Moviglia等[19]的研究納入了2例脊髓損傷慢性期患者，通過靜脈注射進行自體BMSCs移植，移植后患者的感覺節段分別從T6改善至S4、從C2改善至T1、T2。該研究為干細胞移植時機的選擇提供了新思路。隨后，有越來越多脊髓損傷慢性期干細胞移植治療臨床研究[20-27]。例如，2014年El-Kheir等[20]進行了一項臨床對照研究，試驗組及對照組分別納入50、20例頸胸段脊髓損傷患者，通過蛛網膜下腔注射進行自體BMSCs移植治療。結果顯示試驗組23例患者神經功能改善，其中8例ASIA等級由A級改善至C級2例、B級6例，9例由B級改善至C級，6例ASIA等級無改變但評分改善超過10分。該研究進一步驗證了脊髓損傷慢性期干細胞移植治療的可行性。2019年Levi等[21]進行的一項多中心、大樣本臨床對照研究也得出了類似結論，認為脊髓損傷慢性期移植干細胞可獲得較理想治療效果。
近年來，也有學者對不同損傷時期移植不同種類干細胞的臨床效果進行了大量研究[28-30]。例如，2021年Honmou等[28]的研究納入了13例頸段脊髓損傷亞急性期患者，驗證了通過靜脈注射移植自體MSCs治療方案的安全性與有效性；2022年Fessler等[29]的研究納入了25例頸段脊髓損傷亞急性期患者，通過髓內注射自體少突膠質細胞前體細胞達到治療目的；同年，Gant等[30]的研究納入了8例頸胸段脊髓損傷慢性期患者，通過獲取患者腓腸神經來培養自體雪旺細胞，并進行損傷局部移植治療。
綜上述，上述研究證明干細胞移植能在一定程度上改善脊髓損傷患者神經功能，主要表現為患者ASIA等級提高，運動及感覺評分增加，且罕見感染、血腫、腫瘤生長等不良反應。同時，臨床研究中干細胞均為自體來源，免疫原性低、獲取較為簡便，有利于臨床應用。干細胞治療脊髓損傷相關臨床研究總結見表1。
表1
納入臨床研究基本情況
Table1.
Characteristics of the included clinical trials
4 總結與展望
現有臨床研究初步證明了干細胞移植治療各期脊髓損傷的有效性，但研究異質性高，比如患者類型不同、脊髓損傷節段不一致、后續康復訓練內容與周期不同等，而且臨床研究納入受試者過少。目前對脊髓損傷的分期也缺乏統一標準，Ahuja等[1]認為傷后48 h以內屬于急性期，48 h～14 d屬于亞急性期，14 d～6個月屬于中期，6個月以上屬于慢性期；Zholudeva等[10]則認為傷后48 h以內屬于急性期，48 h～4周屬于亞急性期，4周以上屬于慢性期；而Yoon等[13]認為傷后2周以內為急性期，2～8周為亞急性期，8周以上為慢性期。分期標準不一致直接導致各研究關于干細胞移植時機的結論有所差異。
此外，我們總結發現慢性期移植干細胞相關的臨床研究遠多于急性及亞急性期，分析可能與大部分急性期脊髓損傷患者首選傳統治療方法，而在前期傳統治療未能達到預期治療效果，才選擇干細胞移植這一治療方法有關。再者，與部分脊髓損傷患者在急性期了解治療方法有限，未能在損傷后較短時間內參與相關臨床試驗有關。
綜上述，臨床前研究及臨床研究提示干細胞移植治療脊髓損傷具有較廣闊應用前景。該治療方法不管是從治療效果還是疾病預后，與傳統治療方式相比均有優勢。但目前對于干細胞注射時機、注射方式存在較大爭議，不同時期干細胞移植治療的機制尚未明確，以及缺少干細胞移植與其他傳統治療方法療效差異的比較研究。因此，下一步有必要進行多中心、大樣本且不同損傷時期間的雙盲隨機對照臨床試驗，為臨床采用干細胞移植治療脊髓損傷提供高質量證據支持。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 劉浩：綜述構思及設計；戎鑫：論文審校；金元植：資料收集、文獻收集及文章撰寫
