引用本文： 雷舒婷, 胡娟娟, 唐應齊, 甘衛剛, 宋玉婷, 江燕林, 張宏慧, 高婭婭, 楊慧, 解慧琪. 組織工程技術治療萎縮性鼻炎的研究現狀與展望. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(6): 727-731. doi: 10.7507/1002-1892.202301064 復制
萎縮性鼻炎（atrophic rhinitis，ATR）是一種發展緩慢的鼻腔慢性炎癥疾病。該病特征是鼻腔黏膜、骨膜、腺體、鼻甲骨（以下鼻甲骨為主）萎縮，鼻腔異常寬大，鼻腔內有大量黃綠色膿痂形成，帶臭味者稱為“臭鼻癥”。ATR發展緩慢，病程較長，治療方法主要分為藥物治療和手術治療，臨床療效各異，目前尚無特效治療方法，只能暫時緩解部分癥狀，停止治療后多易復發，使患者飽受身體及精神上的困擾[1]。因此，探討一種更安全、有效的治療手段具有重要意義。
組織工程技術（種子細胞、支架材料聯合生長因子）是當前研究熱點，目前已廣泛應用于器官組織修復。利用該技術有望逆轉ATR病理變化，促進正常鼻黏膜再生，重構萎縮的鼻甲。本文結合近年有關ATR治療方法，就組織工程技術治療ATR 可行性的相關研究進展作一綜述，以期為ATR的治療提供新思路。
1 ATR的臨床特征及其病因
Pace-Balzan等[2]報道了ATR典型CT特征，如鼻黏膜、鼻甲骨萎縮，鼻腔異常寬大，其變化與臨床上ATR嚴重程度成強相關性。此外，鼻內鏡檢查可見雙側下鼻甲明顯縮小，鼻腔黏膜糜爛、干燥，鼻腔寬敞、內有膿痂，可自前鼻孔直視鼻咽部。見圖1（本院收治的1例ATR患者鼻內鏡檢查結果）。
圖1
ATR患者鼻內鏡檢查
箭頭示下鼻甲萎縮，△示膿痂
Figure1. Nasal endoscopy in a patient with ATRArrow indicated atrophy of the inferior turbinate, △ indicated purulent scab
ATR可分為原發性和繼發性。原發性ATR病因尚不明確，但已提出許多理論和假設進行解釋，如環境因素、反射性交感神經營養不良、黏液過度蒸發、遺傳因素、過敏和免疫紊亂等[3-7]，通常認為是多種內、外因素協同作用的結果。而繼發性ATR多由局部因素引起，手術切除過多而局部組織受損嚴重，慢性疾病發展而黏膜營養障礙或鼻內血液循環受阻，特殊傳染病與細菌感染等，都可能導致繼發性ATR的發生。
2 ATR的臨床治療方案
2.1 藥物治療
臨床上ATR多采用藥物治療，但治療效果往往不佳，只能暫時緩解癥狀，還需要考慮給藥方式、藥物濃度控制、藥物毒性等問題。京萬紅軟膏、絲裂霉素-C、α-生育酚乙酸酯、黃芩素對治療ATR有一定作用。京萬紅軟膏[8]中含有黃柏、黃芩、諸多氨基酸、糖類物質和脂肪酸等成分，可增強患者的局部免疫和抗感染能力，改善鼻黏膜血運情況，促進鼻黏膜修復。但為獲得持續性療效，需要保證鼻黏膜中京萬紅軟膏達一定濃度。局部使用溶解在堿性洗鼻液中的絲裂霉素-C可輔助原發性ATR患者持續藥物治療；絲裂霉素-C可抑制成纖維細胞活性與增殖，改善纖維化，減少炎癥細胞浸潤[9]。但絲裂霉素-C是一種化療藥物，應加強工作人員的職業防護；且毒副作用較大，需嚴密監測絲裂霉素-C的全身吸收和血清水平，以防止對患者造成不良反應甚至致命的可能。α-生育酚乙酸酯[10]具有抗炎、免疫調節和抗氧化功能，可促進上皮細胞修復；但治療前后鼻阻力改善不顯著。黃芩素[11]可能通過靶向并與細胞色素C蛋白結合，促進細胞增殖分化，降低炎癥因子表達，減少腦組織凋亡損傷，抑制膠質細胞的炎癥反應，從而預防ATR引起的輕度認知障礙發生和進展，在一定程度上控制ATR的進展。但ATR影響患者認知功能的機制不明確，輕度認知障礙與ATR之間可能存在的相關性仍需進行臨床研究，需要進一步探索細胞色素C靶向藥預防輕度認知障礙發生的具體機制，需要蛋白質樣本或血液樣本來證明靶基因或蛋白的表達結果。
2.2 手術治療
對藥物治療ATR無效者需手術治療。手術治療目的是縮小鼻腔、促進正常鼻黏膜再生、增加干燥鼻黏膜的潤滑性、改善鼻腔血管分布等[12]。鼻腔黏骨膜下填塞術操作簡單、用時較短、見效快，是常用手術方法[13-14]。然而，該術式易造成黏膜穿孔、皮瓣壞死，或手術需另作切口增加患者痛苦及損傷，或發生免疫排斥反應、復發等問題。ATR的其他手術治療方法還包括腮腺導管移植術、鼻腔外側壁內移術和前鼻孔閉塞或縮窄術等[15]。然而，腮腺導管移植術操作不便，術后易發生腺管狹窄及腮腺炎；鼻腔外側壁內移術創傷大，反應嚴重，內移的側壁可能漸漸回復原位，影響療效；前鼻孔全部閉塞術使患者患側鼻部無法呼吸，不易被接受。諸多不足導致這些手術方法臨床應用較少。前鼻孔部分縮窄手術治療ATR，在改善患者鼻腔結構的同時可維持患者正常呼吸；但縮小的前鼻孔也給患者術后鼻腔干痂的清理帶來困難，患者鼻黏膜恢復正常后需再次手術擴大前鼻孔[16]。
綜上，目前各治療方案無法使患者長期受益，還可能伴隨一定痛苦與風險，急需尋找一種創傷性更小、更安全、療效更持久的方法。
3 ATR的新興治療技術——組織工程技術
3.1 種子細胞
選擇合適的種子細胞是組織工程技術的一大研究重點，已有大量研究證實干細胞在鼻組織修復與重建中的重要作用。殷曉雪等[17]將人BMSCs 定向誘導分化為成骨細胞，為人BMSCs臨床應用于骨組織修復奠定了基礎。有學者利用自體BMSCs進行組織工程化成骨治療ATR，成功構建了下鼻甲骨，縮小了異常寬大的鼻腔[18]。脂肪來源干細胞因取材創傷較小、免疫原性低，且具有較高成骨分化能力，已廣泛用于骨組織工程研究[19]。Friji等[20]采用自體脂肪移植物聯合富血小板血漿治療ATR，能逆轉鼻黏膜萎縮，促進鼻黏膜再生。該療效主要歸因于脂肪移植物內MSCs的再生作用，為治療ATR提供了一種簡單、有效的方法。MSCs還可以從新生兒組織中獲得[21]，已有研究證實了人臍帶血MSCs分化為鼻黏膜纖毛上皮細胞的可行性，為ATR治療提供了新的思路[22]。
然而，現階段將MSCs廣泛利用到組織工程以治療ATR仍存在巨大挑戰。雖然MSCs存在于多種組織，但組織中存在的MSCs數量相對較少，需要在體外增殖至足夠數量才能應用于體內，以達到較好治療效果。從技術上講，目前的MSCs生成方法效率較低，難以保證質量[23]；且MSCs通常需要在體外培養和增生，非生理條件以及超低溫保存和標記都可能影響MSCs的生物學特性，包括其再生潛能，影響治療效果，甚至使人體出現不良反應[24]。進一步探究MSCs的性質及作用機制，制定統一的MSCs培養方案以及質量控制指南，通過動物實驗研究觀測其作為種子細胞的可行性以及可能引起的不良反應，在確保安全前提下推進臨床研究，將有利于推動基于MSCs的組織工程技術應用于ATR臨床治療的進展。
3.2 支架材料
支架材料是細胞附著的基本框架和代謝場所，通過模擬細胞外基質的結構和功能特性實現受損組織的再生與修復。目前，組織工程支架材料主要分為天然高分子材料、人工合成高分子材料以及復合材料。
3.2.1 天然高分子材料
常用的天然高分子材料有膠原、纖維蛋白、海藻酸鹽、明膠、殼聚糖等。天然材料大多數無毒，具有較好的生物相容性、細胞親和性以及親水性，其降解產物可被完全吸收。但大多數天然材料機械強度較低，降解時間不確定，質量重復性差，限制了其廣泛應用。脫細胞支架具有良好的生物相容性和機械性能，并且無免疫原性，有利于組織修復，重建血管化、功能化的組織與器官[25-26]。脫鈣骨基質是由膠原蛋白、非膠原蛋白以及較低濃度生長因子等組成的天然骨移植材料，具有良好的生物學特性、骨傳導性、骨誘導性及促進成骨能力，是骨組織工程比較理想的支架材料。通過對骨組織進行部分脫鈣處理，可在保持骨立體多孔狀結構的基礎上增加機械強度。石潤杰等[27]將部分脫鈣骨作為組織工程支架，接種的人BMSCs能分裂增殖并分泌基質成骨，可修復損傷的下鼻甲以治療ATR。
3.2.2 人工合成高分子材料
常用的人工合成高分子材料包括聚羥基乙酸、聚乳酸、聚己內酯等。此類材料具備較好的生物降解性，機械性能優良，可塑性好；但高分子材料支架疏水性強，親和力、柔韌性、細胞黏附能力差，需經過修飾以增強細胞黏附能力，促進細胞生長分化[28]。
3.2.3 復合材料
單一材料已不能滿足當今醫學發展的要求。復合材料支架是由2種及以上化學成分和物理性質不同的聚合物合成的支架，可改善支架性能，提高細胞黏附和增殖能力。目前研究已構建多種復合材料支架用于骨組織工程[29-31]，均顯示出良好的促進骨組織修復能力，值得深入研究。
3.3 細胞因子
細胞因子是由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，通過與相應受體結合，調節細胞增殖、分化、凋亡，調控免疫應答。楊君英[32]在對照組常規綜合治療基礎上，聯合重組牛bFGF治療ATR，有效率得到顯著提高。尤景敏等[33]將EGF應用于ATR的治療，療效明顯優于復方薄荷油。楊曉燕等[34]采用鼻腔沖洗配合EGF治療ATR，也取得較好療效。在改良前鼻孔縮窄術中，聯合EGF治療ATR患者，效果明顯優于傳統藥物治療[16]。
細胞因子存在高擴散性和半衰期短的特點，生理環境下很容易迅速失活。局部直接應用生長因子通常只在較短時間內發揮作用，無法達到預期生理效應。因此，采用控釋技術可使生長因子得到有效利用。隨著細胞因子治療技術的不斷發展，構建細胞-支架復合體緩釋外源性細胞因子體系，以更好地模擬生理狀態下組織修復過程，成為組織工程研究的一個熱點。細胞因子的引入有利于促進細胞的活化、增殖、分化，調節免疫反應，逆轉病理變化，達到更好的治療效果。研究表明，細胞-支架復合體緩釋外源性細胞因子體系[35-36]能明顯促進上皮再生、改善血供、修復骨組織缺損，使組織工程應用于ATR的治療成為可能。
4 ATR治療的未來趨勢與方向
近年來，基于外泌體（exosomes，EXOs）的無細胞治療成為研究熱點，已有大量研究證實EXOs在促進血管生成、骨組織修復、免疫調節等方面起重要作用[37-38]。免疫紊亂是ATR病因的重要假說之一[7]，探究EXOs在ATR中的免疫調控機制及其療效，有望解決治療難題。目前，已有研究報道人脂肪來源干細胞的EXOs與支架復合后在骨組織工程中的應用前景[39]，顯示了利用EXOs修復ATR萎縮鼻甲的可行性。將EXOs廣泛應用于臨床還需要尋找更高效、可靠的分離方法，以實現大規模同質性生產。加大對復合技術、支架材料和結構的研究，使EXOs的體內遞送更加安全、穩定，有望提高組織再生效率[40]。
3D打印技術可以打印出具有高度精確和復雜內部及外部結構的支架，極大程度促進了組織工程發展[41]。3D打印植入物形狀更符合原有解剖結構，可含有細胞或生物因子等活性物質，使其具有獨特的生理學作用[42]。因此，3D打印骨組織工程支架[43-44]有望個性化重建ATR患者萎縮的鼻甲，發揮支架更佳性能。未來多學科交叉合作，開發具有更高生物相容性和機械強度的生物墨水，可進一步推動3D打印在骨組織工程應用中的發展。
類器官是體外構建的與體內器官具有高度相似結構和功能的培養物[45]。有學者用構建的鼻小梁骨類器官研究骨重塑過程[46]，推動了骨再生研究。使用同源遺傳組織對骨類器官進行擴增，用于自體移植，可為器官替代策略提供可再生資源[47]。骨類器官有助于篩選骨組織工程材料和細胞，加速骨組織工程技術發展，有望實現ATR患者的骨組織修復，同時推進骨再生修復機制的研究，以發現更好的治療策略[48]。此外，結合3D生物打印有利于骨類器官構建過程中對成骨細胞的精密調控，以更好地構建骨類器官。
5 小結與展望
目前，已有組織工程技術治療ATR的相關研究[18，27]，并顯示出良好治療效果。但因種子細胞存在獲取有創、培養周期長等缺點，以及支架材料與目標組織的適配性難以把控，限制了組織工程技術在臨床上的廣泛應用。近年來，EXOs、3D打印、類器官等方面的研究在修復重建領域取得可喜進展，將有可能推動組織工程技術的發展。因此，將組織工程與新興技術結合，有望為治療ATR提供新的思路和方案。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 雷舒婷：撰寫文稿；胡娟娟：綜述設計、構思及修改；所有作者均參與文獻查閱、下載及整理；胡娟娟：綜述審閱及觀點補充
萎縮性鼻炎（atrophic rhinitis，ATR）是一種發展緩慢的鼻腔慢性炎癥疾病。該病特征是鼻腔黏膜、骨膜、腺體、鼻甲骨（以下鼻甲骨為主）萎縮，鼻腔異常寬大，鼻腔內有大量黃綠色膿痂形成，帶臭味者稱為“臭鼻癥”。ATR發展緩慢，病程較長，治療方法主要分為藥物治療和手術治療，臨床療效各異，目前尚無特效治療方法，只能暫時緩解部分癥狀，停止治療后多易復發，使患者飽受身體及精神上的困擾[1]。因此，探討一種更安全、有效的治療手段具有重要意義。
組織工程技術（種子細胞、支架材料聯合生長因子）是當前研究熱點，目前已廣泛應用于器官組織修復。利用該技術有望逆轉ATR病理變化，促進正常鼻黏膜再生，重構萎縮的鼻甲。本文結合近年有關ATR治療方法，就組織工程技術治療ATR 可行性的相關研究進展作一綜述，以期為ATR的治療提供新思路。
1 ATR的臨床特征及其病因
Pace-Balzan等[2]報道了ATR典型CT特征，如鼻黏膜、鼻甲骨萎縮，鼻腔異常寬大，其變化與臨床上ATR嚴重程度成強相關性。此外，鼻內鏡檢查可見雙側下鼻甲明顯縮小，鼻腔黏膜糜爛、干燥，鼻腔寬敞、內有膿痂，可自前鼻孔直視鼻咽部。見圖1（本院收治的1例ATR患者鼻內鏡檢查結果）。
圖1
ATR患者鼻內鏡檢查
箭頭示下鼻甲萎縮，△示膿痂
Figure1. Nasal endoscopy in a patient with ATRArrow indicated atrophy of the inferior turbinate, △ indicated purulent scab
ATR可分為原發性和繼發性。原發性ATR病因尚不明確，但已提出許多理論和假設進行解釋，如環境因素、反射性交感神經營養不良、黏液過度蒸發、遺傳因素、過敏和免疫紊亂等[3-7]，通常認為是多種內、外因素協同作用的結果。而繼發性ATR多由局部因素引起，手術切除過多而局部組織受損嚴重，慢性疾病發展而黏膜營養障礙或鼻內血液循環受阻，特殊傳染病與細菌感染等，都可能導致繼發性ATR的發生。
2 ATR的臨床治療方案
2.1 藥物治療
臨床上ATR多采用藥物治療，但治療效果往往不佳，只能暫時緩解癥狀，還需要考慮給藥方式、藥物濃度控制、藥物毒性等問題。京萬紅軟膏、絲裂霉素-C、α-生育酚乙酸酯、黃芩素對治療ATR有一定作用。京萬紅軟膏[8]中含有黃柏、黃芩、諸多氨基酸、糖類物質和脂肪酸等成分，可增強患者的局部免疫和抗感染能力，改善鼻黏膜血運情況，促進鼻黏膜修復。但為獲得持續性療效，需要保證鼻黏膜中京萬紅軟膏達一定濃度。局部使用溶解在堿性洗鼻液中的絲裂霉素-C可輔助原發性ATR患者持續藥物治療；絲裂霉素-C可抑制成纖維細胞活性與增殖，改善纖維化，減少炎癥細胞浸潤[9]。但絲裂霉素-C是一種化療藥物，應加強工作人員的職業防護；且毒副作用較大，需嚴密監測絲裂霉素-C的全身吸收和血清水平，以防止對患者造成不良反應甚至致命的可能。α-生育酚乙酸酯[10]具有抗炎、免疫調節和抗氧化功能，可促進上皮細胞修復；但治療前后鼻阻力改善不顯著。黃芩素[11]可能通過靶向并與細胞色素C蛋白結合，促進細胞增殖分化，降低炎癥因子表達，減少腦組織凋亡損傷，抑制膠質細胞的炎癥反應，從而預防ATR引起的輕度認知障礙發生和進展，在一定程度上控制ATR的進展。但ATR影響患者認知功能的機制不明確，輕度認知障礙與ATR之間可能存在的相關性仍需進行臨床研究，需要進一步探索細胞色素C靶向藥預防輕度認知障礙發生的具體機制，需要蛋白質樣本或血液樣本來證明靶基因或蛋白的表達結果。
2.2 手術治療
對藥物治療ATR無效者需手術治療。手術治療目的是縮小鼻腔、促進正常鼻黏膜再生、增加干燥鼻黏膜的潤滑性、改善鼻腔血管分布等[12]。鼻腔黏骨膜下填塞術操作簡單、用時較短、見效快，是常用手術方法[13-14]。然而，該術式易造成黏膜穿孔、皮瓣壞死，或手術需另作切口增加患者痛苦及損傷，或發生免疫排斥反應、復發等問題。ATR的其他手術治療方法還包括腮腺導管移植術、鼻腔外側壁內移術和前鼻孔閉塞或縮窄術等[15]。然而，腮腺導管移植術操作不便，術后易發生腺管狹窄及腮腺炎；鼻腔外側壁內移術創傷大，反應嚴重，內移的側壁可能漸漸回復原位，影響療效；前鼻孔全部閉塞術使患者患側鼻部無法呼吸，不易被接受。諸多不足導致這些手術方法臨床應用較少。前鼻孔部分縮窄手術治療ATR，在改善患者鼻腔結構的同時可維持患者正常呼吸；但縮小的前鼻孔也給患者術后鼻腔干痂的清理帶來困難，患者鼻黏膜恢復正常后需再次手術擴大前鼻孔[16]。
綜上，目前各治療方案無法使患者長期受益，還可能伴隨一定痛苦與風險，急需尋找一種創傷性更小、更安全、療效更持久的方法。
3 ATR的新興治療技術——組織工程技術
3.1 種子細胞
選擇合適的種子細胞是組織工程技術的一大研究重點，已有大量研究證實干細胞在鼻組織修復與重建中的重要作用。殷曉雪等[17]將人BMSCs 定向誘導分化為成骨細胞，為人BMSCs臨床應用于骨組織修復奠定了基礎。有學者利用自體BMSCs進行組織工程化成骨治療ATR，成功構建了下鼻甲骨，縮小了異常寬大的鼻腔[18]。脂肪來源干細胞因取材創傷較小、免疫原性低，且具有較高成骨分化能力，已廣泛用于骨組織工程研究[19]。Friji等[20]采用自體脂肪移植物聯合富血小板血漿治療ATR，能逆轉鼻黏膜萎縮，促進鼻黏膜再生。該療效主要歸因于脂肪移植物內MSCs的再生作用，為治療ATR提供了一種簡單、有效的方法。MSCs還可以從新生兒組織中獲得[21]，已有研究證實了人臍帶血MSCs分化為鼻黏膜纖毛上皮細胞的可行性，為ATR治療提供了新的思路[22]。
然而，現階段將MSCs廣泛利用到組織工程以治療ATR仍存在巨大挑戰。雖然MSCs存在于多種組織，但組織中存在的MSCs數量相對較少，需要在體外增殖至足夠數量才能應用于體內，以達到較好治療效果。從技術上講，目前的MSCs生成方法效率較低，難以保證質量[23]；且MSCs通常需要在體外培養和增生，非生理條件以及超低溫保存和標記都可能影響MSCs的生物學特性，包括其再生潛能，影響治療效果，甚至使人體出現不良反應[24]。進一步探究MSCs的性質及作用機制，制定統一的MSCs培養方案以及質量控制指南，通過動物實驗研究觀測其作為種子細胞的可行性以及可能引起的不良反應，在確保安全前提下推進臨床研究，將有利于推動基于MSCs的組織工程技術應用于ATR臨床治療的進展。
3.2 支架材料
支架材料是細胞附著的基本框架和代謝場所，通過模擬細胞外基質的結構和功能特性實現受損組織的再生與修復。目前，組織工程支架材料主要分為天然高分子材料、人工合成高分子材料以及復合材料。
3.2.1 天然高分子材料
常用的天然高分子材料有膠原、纖維蛋白、海藻酸鹽、明膠、殼聚糖等。天然材料大多數無毒，具有較好的生物相容性、細胞親和性以及親水性，其降解產物可被完全吸收。但大多數天然材料機械強度較低，降解時間不確定，質量重復性差，限制了其廣泛應用。脫細胞支架具有良好的生物相容性和機械性能，并且無免疫原性，有利于組織修復，重建血管化、功能化的組織與器官[25-26]。脫鈣骨基質是由膠原蛋白、非膠原蛋白以及較低濃度生長因子等組成的天然骨移植材料，具有良好的生物學特性、骨傳導性、骨誘導性及促進成骨能力，是骨組織工程比較理想的支架材料。通過對骨組織進行部分脫鈣處理，可在保持骨立體多孔狀結構的基礎上增加機械強度。石潤杰等[27]將部分脫鈣骨作為組織工程支架，接種的人BMSCs能分裂增殖并分泌基質成骨，可修復損傷的下鼻甲以治療ATR。
3.2.2 人工合成高分子材料
常用的人工合成高分子材料包括聚羥基乙酸、聚乳酸、聚己內酯等。此類材料具備較好的生物降解性，機械性能優良，可塑性好；但高分子材料支架疏水性強，親和力、柔韌性、細胞黏附能力差，需經過修飾以增強細胞黏附能力，促進細胞生長分化[28]。
3.2.3 復合材料
單一材料已不能滿足當今醫學發展的要求。復合材料支架是由2種及以上化學成分和物理性質不同的聚合物合成的支架，可改善支架性能，提高細胞黏附和增殖能力。目前研究已構建多種復合材料支架用于骨組織工程[29-31]，均顯示出良好的促進骨組織修復能力，值得深入研究。
3.3 細胞因子
細胞因子是由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，通過與相應受體結合，調節細胞增殖、分化、凋亡，調控免疫應答。楊君英[32]在對照組常規綜合治療基礎上，聯合重組牛bFGF治療ATR，有效率得到顯著提高。尤景敏等[33]將EGF應用于ATR的治療，療效明顯優于復方薄荷油。楊曉燕等[34]采用鼻腔沖洗配合EGF治療ATR，也取得較好療效。在改良前鼻孔縮窄術中，聯合EGF治療ATR患者，效果明顯優于傳統藥物治療[16]。
細胞因子存在高擴散性和半衰期短的特點，生理環境下很容易迅速失活。局部直接應用生長因子通常只在較短時間內發揮作用，無法達到預期生理效應。因此，采用控釋技術可使生長因子得到有效利用。隨著細胞因子治療技術的不斷發展，構建細胞-支架復合體緩釋外源性細胞因子體系，以更好地模擬生理狀態下組織修復過程，成為組織工程研究的一個熱點。細胞因子的引入有利于促進細胞的活化、增殖、分化，調節免疫反應，逆轉病理變化，達到更好的治療效果。研究表明，細胞-支架復合體緩釋外源性細胞因子體系[35-36]能明顯促進上皮再生、改善血供、修復骨組織缺損，使組織工程應用于ATR的治療成為可能。
4 ATR治療的未來趨勢與方向
近年來，基于外泌體（exosomes，EXOs）的無細胞治療成為研究熱點，已有大量研究證實EXOs在促進血管生成、骨組織修復、免疫調節等方面起重要作用[37-38]。免疫紊亂是ATR病因的重要假說之一[7]，探究EXOs在ATR中的免疫調控機制及其療效，有望解決治療難題。目前，已有研究報道人脂肪來源干細胞的EXOs與支架復合后在骨組織工程中的應用前景[39]，顯示了利用EXOs修復ATR萎縮鼻甲的可行性。將EXOs廣泛應用于臨床還需要尋找更高效、可靠的分離方法，以實現大規模同質性生產。加大對復合技術、支架材料和結構的研究，使EXOs的體內遞送更加安全、穩定，有望提高組織再生效率[40]。
3D打印技術可以打印出具有高度精確和復雜內部及外部結構的支架，極大程度促進了組織工程發展[41]。3D打印植入物形狀更符合原有解剖結構，可含有細胞或生物因子等活性物質，使其具有獨特的生理學作用[42]。因此，3D打印骨組織工程支架[43-44]有望個性化重建ATR患者萎縮的鼻甲，發揮支架更佳性能。未來多學科交叉合作，開發具有更高生物相容性和機械強度的生物墨水，可進一步推動3D打印在骨組織工程應用中的發展。
類器官是體外構建的與體內器官具有高度相似結構和功能的培養物[45]。有學者用構建的鼻小梁骨類器官研究骨重塑過程[46]，推動了骨再生研究。使用同源遺傳組織對骨類器官進行擴增，用于自體移植，可為器官替代策略提供可再生資源[47]。骨類器官有助于篩選骨組織工程材料和細胞，加速骨組織工程技術發展，有望實現ATR患者的骨組織修復，同時推進骨再生修復機制的研究，以發現更好的治療策略[48]。此外，結合3D生物打印有利于骨類器官構建過程中對成骨細胞的精密調控，以更好地構建骨類器官。
5 小結與展望
目前，已有組織工程技術治療ATR的相關研究[18，27]，并顯示出良好治療效果。但因種子細胞存在獲取有創、培養周期長等缺點，以及支架材料與目標組織的適配性難以把控，限制了組織工程技術在臨床上的廣泛應用。近年來，EXOs、3D打印、類器官等方面的研究在修復重建領域取得可喜進展，將有可能推動組織工程技術的發展。因此，將組織工程與新興技術結合，有望為治療ATR提供新的思路和方案。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 雷舒婷：撰寫文稿；胡娟娟：綜述設計、構思及修改；所有作者均參與文獻查閱、下載及整理；胡娟娟：綜述審閱及觀點補充
