引用本文： 許硯鈞, 陳圣寶, 蔡倩瑩, 張長青. 系統性紅斑狼瘡激素暴露患者發生股骨頭壞死情況及臨床特征分析：一項基于前瞻性隊列的描述性研究. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(5): 605-614. doi: 10.7507/1002-1892.202302026 復制
激素性股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是最常見的非創傷性ONFH，因長期使用糖皮質激素（glucocorticoid，GC）引起。其發病機制復雜，尚未被詳細闡述，相關文獻總結為GC直接或間接造成局部血液高凝狀態，形成血栓，減少或阻斷股骨頭血供，最終發生ONFH[1-3]。系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常累及多系統、多器官的自身免疫性疾病，目前治療方案首選羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ），其中大部分患者同時使用GC聯合治療[4]。而SLE-ONFH的發生涉及SLE疾病本身活動、GC使用、伴隨用藥、實驗室指標及臨床表現等多方面因素，但目前除短時間、大劑量GC暴露被公認為獨立危險因素[5-7]外，其余臨床特征暫無足夠證據。此外，臨床上還存在一些ONFH隱匿性患者，若漏診早期ONFH可能減少患者的治療選擇，但全面、有效地監測該人群仍是難題。加之近年來國內相關研究數據嚴重缺乏，因此我們進行前瞻性隊列研究觀察SLE-ONFH發生情況，了解研究人群的流行病學數據，驗證GC暴露時間、劑量與ONFH的關聯，同時描述和分析多項SLE臨床特征與ONFH發生的關系，為后續相關研究提供參考數據。報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：① 符合1997年美國風濕病學會（ACR）修訂的SLE診斷標準；② 確診時年齡為14～75歲；③ 有持續系統GC治療史或預計接受系統GC治療超過6個月，且總GC量將超過1 500 mg（換算成潑尼松等效劑量）；④ 基線資料有基線SLE活動指數2000（SLEDAI-2K）評分或病史資料可做回顧性SLEDAI-2K評分；⑤ 簽署知情同意書。
排除標準：① 有髖部骨折史或腦外科手術史；② 入組前已被診斷為ONFH和/或接受過人工髖關節置換等髖部手術；③ 曾經接受過GC治療，但用量、用法不詳；④ 同時被診斷為類風濕性關節炎、強直性脊柱炎或髖關節炎；⑤ 無法正常交流、對答或不能配合隨訪工作；⑥ 各種原因不適合進行MRI檢查。
2016年1月—2019年6月，上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院及海軍軍醫大學第一附屬醫院共473例患者符合選擇標準，入組后進行隨訪觀察 ［隨訪時間1.2（0.6，2.1）年）］，22例因GC暴露或隨訪時間<6個月、2例因病情加重于入組后1年內死亡（不明確是否出現ONFH）；最終449例獲有效隨訪納入研究。本組GC暴露時間為5.3（2.0，10.5）年。
1.2 研究方法
患者入組時、入組后每滿1年或非預定期無明顯外傷誘因出現髖部癥狀時，分別進行髖關節MRI檢查。所有影像資料均由指定骨科專家小組（副主任醫師和骨科助理研究員各1名）獨立審核，當出現爭議性病例時，由本文通信作者作最后評判形成診斷共識。評判內容：主要判斷是否存在ONFH和髖關節腔積液，根據國際骨循環研究協會（ARCO）臨床分期[8]修訂后的MRI四期分期法對ONFH患者的MRI進行壞死分期。將隊列人群分為ONFH組和非ONFH組（入組患者一旦確診ONFH則不再繼續隨訪），比較兩組之間各項數據差異，作綜合性描述。
1.2.1 基線特征
① 人口學基線特征 ［確診時的年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）等］。按患者開始系統使用GC時年齡進行分段，記錄不同年齡段對應性別構成比及ONFH累計發病率情況。② 一般臨床特征（初始GC治療時的臨床表型、GC治療后第1年實驗室指標、SLEDAI-2K評分及開始GC系統治療后可能出現的繼發性并發癥等）。初始GC治療時的臨床表型主要包括皮膚黏膜型、關節型、血液型、腎型、漿膜型、神經型，其中皮膚黏膜型分類廣泛，包括顴部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、脫發等；腎活檢確診狼瘡性腎炎、蛋白尿或細胞管型等腎損害證據歸類為腎型；其余幾型亦為風濕免疫科較常見類型。GC治療后第1年實驗室指標包括C反應蛋白、空腹血糖、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、任一抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLs）陽性、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，aCLs）陽性、抗β2糖蛋白1抗體（anti-beta 2 glyco-protein 1 antibody，aβ2GP1）陽性、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）陽性。開始GC系統治療后可能出現的繼發性并發癥包括動脈性高血壓、糖尿病、骨質疏松癥、血管炎及口腔潰瘍等。
1.2.2 治療用藥及其他隨訪信息
① GC用藥信息：由于GC用藥信息涉及參數較多，本研究分別考察下列參數對ONFH的可能影響：初始階段靜脈GC暴露情況，包括靜脈GC暴露比例、持續時間、單日最大靜脈劑量及累計劑量；首月及前3個月GC暴露情況，包括首月及前3個月累計劑量、前3個月日均劑量及該日均劑量各等級占比；全程GC暴露情況，包括全程累計劑量、全程日均劑量及該日均劑量各等級占比。由于GC種類不一，計算時全部換算成潑尼松等效劑量[9]。② 聯合或合并用藥情況：治療SLE的藥物種類復雜，除GC外，還會伴隨許多藥物（抗瘧藥、免疫抑制劑、抗凝/血小板藥、調脂藥、二磷酸鹽類、鈣劑、維生素D和E等）聯合治療。③ 髖部臨床特征：有無髖部疼痛不適和髖關節腔積液等。
1.3 統計學方法
采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料經正態性檢驗均不符合正態分布，數據以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；分類資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
隨訪期間觀測到41例（9.1%）患者發生ONFH。因病史系統初始數據缺失，本隊列以下指標：BMI以及任一aPLs、aCLs、aβ2GP1、LAC陽性與否，分別有2、5、5、17、17例缺失。
2.1 隊列人群的人口學基線特征
總體患者確診SLE時年齡為29.8（23.2，40.9）歲，其中≤35歲286例（63.7%）；男31例（6.9%），女418例（93.1%）。BMI 21.5（19.8，23.8）kg/m2，其中BMI<20 kg/m2 116例（29.3%），>25 kg/m2[10]71例（18.0%）。ONFH組和非ONFH組間除BMI<20 kg/m2者比例差異有統計學意義（P<0.05）外，兩組SLE確診時年齡及年齡≤35歲者比例、性別、BMI及BMI>25 kg/m2者比例差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
隊列人群的人口學基線特征
Table1.
Demographic baseline characteristics of the cohort population
SLE患者開始系統使用GC時，年齡<18歲42例（9.4%）、18～35歲247例（55.0%）、35～45歲76例（16.9%）、>45歲84例（18.7%）；4個年齡段ONFH發病率分別為7.1%（3/42）、11.3%（28/247）、7.9%（6/76）、4.8%（4/84）。可見SLE患者開始系統使用GC時主要集中在18～35歲，該年齡段ONFH累計發病率在4個年齡段中也最高（11.3%）。
2.2 隊列人群的一般臨床特征
2.2.1 ONFH發生及髖部臨床特征
該SLE隊列ONFH累計發生率為9.1%。41例ONFH患者中雙側壞死28例（68.3%），早期非癥狀性壞死14例（34.1%）。共80例（17.8%）患者隨訪期間接受MRI篩查前已出現髖部不適或疼痛，ONFH組發生比例顯著高于非ONFH組，且髖關節腔積液發生率亦明顯高于非ONFH組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。
表2
隊列人群的一般臨床特征
Table2.
General clinical characteristics of the cohort population
2.2.2 初始GC治療時的臨床表型
ONFH組皮膚黏膜型和腎型患者占比明顯大于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組間其余表型占比差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.2.3 GC治療后第1年實驗室指標
ONFH組空腹血糖、任一aPLs陽性及aCLs陽性比例均高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）；其余指標兩組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.2.4 SLEDAI-2K評分
總體患者SLEDAI-2K評分為13.0（10.0，17.0）分，SLEDAI-2K評分≥15分（重癥SLE）者182例（40.5%）。ONFH組重癥SLE患者比例明顯高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組SLEDAI-2K評分比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.2.5 開始GC系統治療后可能出現的繼發性并發癥
除ONFH組動脈性高血壓比例明顯高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）外，兩組間其他并發癥發生情況比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.3 治療用藥情況
2.3.1 GC用藥信息
ONFH組患者較非ONFH組有更高的初始階段靜脈GC暴露比例、持續時間、累計劑量，更高的首月及前3個月GC累計劑量和前3個月日均劑量，以及更高的全程日均劑量，差異均有統計學意義（P<0.05）。將劑量分級后比較，發現前3個月日均劑量≥15.0 mg/d、≥30.0 mg/d以及全程日均劑量≥30.0 mg/d的比例更高（P<0.05）。見表3。
表3
隊列人群的GC用藥情況
Table3.
GC use of the cohort population
前3個月不同時間段（2周及1、2、3個月）GC累計劑量兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組間前3個月日均劑量差異比全程日均劑量差異更明顯，提示與全程相比，在初始GC治療的前3個月其日均劑量與ONFH發生有更強關聯。 見表3。
2.3.2 合并用藥情況
GC治療SLE的合并用藥中，ONFH組僅抗血小板藥應用率顯著高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05），其余合并用藥兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。
表4
GC治療過程中合并用藥情況（%）
Table4.
Concomitant medications during GC therapy（%）
3 討論
3.1 SLE人群發生ONFH情況
既往流行病學數據顯示接受GC治療的SLE人群ONFH患病率為5%～7%[11-14]，而本研究隊列該發生率略高，為9.1%。分析原因主要是由于本研究對象大多為SLE中度至重度活動患者，且選擇較敏感的MRI作為篩查ONFH診斷標準。34.1%的早期非癥狀性ONFH則提示隊列中約1/3 ONFH患者如不經MRI篩查存在漏診可能。另有65.9%ONFH患者發現時處于ARCO分期系統的中后期，提示相當一部分患者出現ONFH后發展速度較快，出現髖部不適已為中晚期。
多數相關研究以“癥狀性”ONFH為終點指標（尤其20世紀晚期以前MRI尚未普及），但研究者發現，當大部分癥狀性ONFH出現時，通過影像學診斷后被認定為中晚期[15]。更有研究表明近1/3的SLE-ONFH患者在初始GC治療前3個月就可在MRI或骨掃描上發現早期骨壞死病灶，其中只有10%～25%在3年內發展成晚期ONFH[16]。綜上，我們認為盡早定期篩查MRI對GC暴露的SLE患者有益，若臨床上加強對SLE-ONFH的重視，有望進一步落實早發現、早治療（藥物方案的調整、手術方案的選擇）的目標。
3.2 GC治療與ONFH的關系
研究者認為SLE患者初發或復發時（尤其中、重度活動），使用靜脈GC比等效劑量GC口服治療更加安全有效[17-18]。但我們發現初始靜脈GC的使用與ONFH有關，初始GC暴露率、持續時間、累計劑量兩組比較差異均有統計學意義，與Joo等[13]觀察結果相似。而Nagasawa等[16]和Massardo等[19]則表示當靜脈GC達1 000 mg/d并維持沖擊3 d以上時，它與ONFH才有顯著差異。目前未發現更多相關研究證實該關聯性，可能由于選擇靜脈GC的條件指征較明確，治療方案統一，初發或復發時接受靜脈GC的患者本身有較高的SLE活動度，需要大劑量GC沖擊，而短時間、大劑量GC導致ONFH發生概率提高。此結論還需要更多高質量臨床研究加以佐證。
已有多項研究指出，SLE初發患者首月、前3個月、前6個月，最多至12個月的GC劑量對ONFH有較直接、明顯影響[5-7]，主要因SLE活動期控制后的GC劑量是可預測且有規律可循的[6]，并且在不復發前提下，患者配合醫師調整，GC劑量均會趨于穩定且相對安全（<20 mg/d潑尼松等效劑量）。另外，我們參考歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）對GC劑量的四分法[20]，再根據本研究總體劑量分布情況，分別以日均劑量≥7.5、15.0、30.0 mg/d，觀察其比例與ONFH的關系。最終發現，系統GC治療首月累計劑量、前3個月累計劑量和日均劑量、前3個月日均≥15.0 mg/d和30.0 mg/d患者比例、全程日均劑量以及其≥30.0 mg/d患者比例，在兩組間差異均有統計學意義，皆與ONFH成正向關系。
總之，SLE的發病機制、治療方案雖復雜，短時間、大劑量使用GC仍是公認的危險因素[7，11，21-23]，本研究最終結果也驗證了既往相關研究結論。尤其SLE人群隨訪過程中任何橫斷面，一旦日均劑量達高劑量水平（≥30 mg/d），均與ONFH明顯相關。
3.3 SLE人群髖部臨床特征與ONFH的關系
國內外相關文獻基本未探討髖關節腔積液（髖關節滑膜積液）或髖部不適/疼痛與ONFH發生的關系。研究者們認為髖部臨床癥狀大多發生在股骨頭塌陷之后，并未闡述非ONFH的GC暴露患者發生髖部疼痛的原因。有研究表明髖關節腔積液量與ONFH進展有關，主要分水嶺在ARCO Ⅱ期和Ⅲ期之間，而非ONFH患者也可能因修復或炎癥過程出現積液[24-26]，其同樣未提及積液和ONFH可能存在的相關性。鑒于此，我們嘗試描述這項關系，結果顯示ONFH與髖關節腔積液和髖部不適/疼痛都高度相關（P<0.001）。后續相關研究可針對該臨床特征做探討，例如將積液量和疼痛指數分級[26]，分析兩項特征與ONFH的關系。
3.4 SLE活動度及血脂相關因素與ONFH的關系
自20世紀90年代開始，SLEDAI評分即作為衡量SLE疾病活動性的公認評分指標之一[27]，而SLEDAI-2K評分則是多數研究選擇的改良后版本[28]，近年來國內多數風濕科臨床研究中亦使用該評分。本研究使用SLEDAI-2K評分評估研究對象的初始SLE活動性，總體平均13分，ONFH組高于非ONFH組，但差異無統計學意義（P=0.078）。而當SLEDAI-2K評分≥15分（重癥）時，發現ONFH組的初始重癥比例（56.1%，23/41）明顯大于非ONFH組（39.0%，159/408），提示SLE患者的初始活動度達重度癥標準時，在相應治療（更高激素劑量、更多藥物使用）后，發生ONFH的概率將明顯提高。
BMI、血脂水平、粥樣動脈硬化及心血管疾病的相互關系密不可分[29-30]。據報道，SLE患者的疾病活動度也被認為是發生心血管疾病的重要預測因子，疾病活動度與GC的用法、用量有關，而肥胖（BMI>25 kg/m2）則一直以來被公認與高血脂水平及動脈粥樣硬化關系密切，同時有多項相關研究支持肥胖是導致ONFH的危險因素[31-33]。再者，大量GC可導致高脂血癥、關節內脂肪墊肥大甚至股骨頭內脂肪栓塞，后者使髓內壓力升高、血流減少，最終導致ONFH[31-32，34]。因此，高GC量、高血脂、高BMI及心血管問題理論上可視為一條關系鏈。但2018年Rodríguez-Carrio等[35]在文中指出，BMI對SLE人群動脈粥樣硬化發生率存在“雙峰效應”，除了上述肥胖人群外，他們還發現當SLE人群的BMI<20 kg/m2時，頸動脈斑塊的發生率仍增加（血脂水平增高）。隔年，Jung等[36]進行了一項維持4年的SLE相關隨訪研究，也發現低BMI與頸動脈內膜中層厚度（反映動脈粥樣硬化負荷程度）增加相關。因此，本研究驗證SLE人群GC暴露前，BMI較高（>25 kg/m2）或較低（<20 kg/m2）者是否皆為發生ONFH的相關因素。結果顯示，僅當BMI<20 kg/m2時，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。值得注意的是，本研究中的BMI為GC暴露前基線信息，可說明此結果不受長期GC暴露影響，因此我們的結果間接支持了低BMI的SLE人群與ONFH發生可能相關的說法，其具體機制值得深度探討。
亦有研究者探討血脂指標與ONFH的關系。Kuroda等[37]研究表明高甘油三酯是SLE患者發生ONFH的危險因素，Safiri等[7]則指出高LDL-c水平在ONFH人群中的差異。這些研究提示SLE患者GC暴露后出現的高血脂對ONFH的影響。但本研究結果顯示，SLE患者在GC暴露后，血脂實驗室指標與ONFH的發生無明顯相關。我們認為這可能是本隊列常規使用HCQ的良好結果，因HCQ本身有降脂作用[38]，甚至本隊列部分患者在GC治療同時合并應用調脂藥，影響了GC暴露后應達到的血脂水平，進而脫離與ONFH的關聯。另外，血小板聚集也參與到大劑量GC誘導ONFH發生的過程[39]，已有研究表明單獨使用抗凝/血小板藥或聯合使用調脂藥有利于預防激素性ONFH[40]，目前臨床上當患者抗血小板指標發生異常時，也會及時應用適量抗血小板藥。上述原因可能導致近年來鮮少出現血脂及抗凝指標與ONFH發生有關的報道。2018年一項臨床研究報道中也顯示抗血小板藥和降脂藥與ONFH的發生無關[41]，本研究結果與之相似。
繼發性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease， CHD）已成為SLE患者死亡的主因，而CHD典型的危險因素就包含高血壓、糖尿病以及前文所述的高脂血癥。Nagasawa等[42]和Calvo-Alén等[43]曾在1989年和2006年的隨訪研究中單獨把高血壓納入ONFH的相關因素進行探討，雖然都得出ONFH組高血壓比例略高的結果，但差異無統計學意義。而本研究隊列中發現SLE繼發動脈性高血壓在兩組間的比例差異有統計學意義（P<0.05），ONFH組高于非ONFH組，提示GC暴露繼發的動脈性高血壓可能與ONFH發生有關。分析原因可能是高血壓可導致內皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化，斑塊不穩定即脫落，造成冠脈阻塞；同時左心室肥厚為高血壓常見并發癥，它使得冠脈容量減少、心肌耗氧量增加，兩種機制皆導致心肌缺血引發CHD[44]。而Kang等[45]研究證實ONFH患者有并發CHD的高風險，他們認為兩者在發病機制中涉及的因素可相互作用。
GC暴露后出現激素性高血糖甚至繼發糖尿病也很常見[46-47]，盡管大部分患者在GC用量減少或停用后血糖恢復正常，但研究發現這類患者未來患糖尿病風險仍會提高，但尚未發現高血糖或糖尿病與發生ONFH關系的相關報道。本研究絕大部分患者在治療過程中未服用降糖藥，而GC暴露后1年（血糖主要受GC影響）兩組空腹血糖差異有統計學意義（P<0.05），提示空腹血糖水平可能與ONFH有關。
綜上，SLE活動度、BMI、高血壓、高血脂、CHD、糖尿病及ONFH之間的關聯和機制有待進一步研究。
3.5 aPLs與ONFH的關系
目前aPLs（包含aCLs、aβ2GP1和LAC）已被認為是臨床上發生血栓的主要危險因素[48-51]，而血栓形成是導致ONFH的重要機制之一。本研究發現任一aPLs陽性率和單獨aCLs陽性率兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。Nagasawa等[42]和Saleh等[52]分別在1989年和2010年的研究中都發現LAC陽性與ONFH相關。而本研究中LAC樣本量少（不足30%），雖然ONFH組陽性率較高，但兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。
3.6 HCQ和免疫抑制劑與ONFH的關系
HCQ是治療SLE最常用的藥物之一，其安全性高（孕婦、兒童適用）[53]，除了可有效控制SLE活動，還能降低SLE患者血脂水平及aPLs陽性風濕病患者血栓栓塞風險，血栓形成參與了ONFH的發生，因此學者認為HCQ有預防ONFH發生的潛力[38，54-55]。另外，免疫抑制劑和HCQ一樣可減少GC的使用，Takao等[56]提出免疫抑制劑的使用是減少骨壞死發生的重要早期預測因子，但Joo等[13]的臨床研究卻顯示HCQ和免疫抑制劑都與骨壞死的發生有關。分析本研究結果并未發現兩者與ONFH的關系，推測可能因為近年來對SLE患者使用HCQ和免疫抑制劑治療較普遍。后續有待精確兩者的時間劑量，進一步明確它們之間的關系。
3.7 各種臨床表型與ONFH的關系
SLE的特征性表現多樣化，主要分為六大類型：皮膚黏膜型、關節型、血液型、腎型、漿膜型及神經型[57-58]。既往文獻報道這些臨床表型或表現均與ONFH發生可能相關[11，52，59-61]。但SLE的表現、表型相當復雜，尤其是皮膚黏膜型，分為蝶形紅斑、盤狀紅斑、口鼻潰瘍、脫發等[58]，臨床上收集數據時較難精確分類，在多變量分析中沒有短時間、大劑量GC影響顯著，相關研究中較少討論該指標。本研究只觀察到皮膚黏膜型和腎型在ONFH人群中有傾向性，血液型、漿膜型和神經型的總體比例略低于既往報道數據[59，62-64]。
綜上述，本研究提示我國GC治療的SLE人群ONFH發生率依然較高的嚴峻現狀。同時驗證了短時間大劑量GC與ONFH發生密切關聯，并初步證實了重癥SLE、低BMI、部分臨床表型、aPLs陽性以及繼發動脈性高血壓與SLE人群發生ONFH存在密切相關性。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經上海市第六人民醫院醫學倫理委員會批準［2016-KY-001（K）］；中國臨床試驗注冊中心在線注冊（注冊號：CHICCTR-OOC-16009127）
作者貢獻聲明 張長青：研究結果審核；許硯鈞：研究實施、數據收集及文章撰寫；陳圣寶：研究設計及研究質量監測；蔡倩瑩：數據整理及統計分析
激素性股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是最常見的非創傷性ONFH，因長期使用糖皮質激素（glucocorticoid，GC）引起。其發病機制復雜，尚未被詳細闡述，相關文獻總結為GC直接或間接造成局部血液高凝狀態，形成血栓，減少或阻斷股骨頭血供，最終發生ONFH[1-3]。系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常累及多系統、多器官的自身免疫性疾病，目前治療方案首選羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ），其中大部分患者同時使用GC聯合治療[4]。而SLE-ONFH的發生涉及SLE疾病本身活動、GC使用、伴隨用藥、實驗室指標及臨床表現等多方面因素，但目前除短時間、大劑量GC暴露被公認為獨立危險因素[5-7]外，其余臨床特征暫無足夠證據。此外，臨床上還存在一些ONFH隱匿性患者，若漏診早期ONFH可能減少患者的治療選擇，但全面、有效地監測該人群仍是難題。加之近年來國內相關研究數據嚴重缺乏，因此我們進行前瞻性隊列研究觀察SLE-ONFH發生情況，了解研究人群的流行病學數據，驗證GC暴露時間、劑量與ONFH的關聯，同時描述和分析多項SLE臨床特征與ONFH發生的關系，為后續相關研究提供參考數據。報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：① 符合1997年美國風濕病學會（ACR）修訂的SLE診斷標準；② 確診時年齡為14～75歲；③ 有持續系統GC治療史或預計接受系統GC治療超過6個月，且總GC量將超過1 500 mg（換算成潑尼松等效劑量）；④ 基線資料有基線SLE活動指數2000（SLEDAI-2K）評分或病史資料可做回顧性SLEDAI-2K評分；⑤ 簽署知情同意書。
排除標準：① 有髖部骨折史或腦外科手術史；② 入組前已被診斷為ONFH和/或接受過人工髖關節置換等髖部手術；③ 曾經接受過GC治療，但用量、用法不詳；④ 同時被診斷為類風濕性關節炎、強直性脊柱炎或髖關節炎；⑤ 無法正常交流、對答或不能配合隨訪工作；⑥ 各種原因不適合進行MRI檢查。
2016年1月—2019年6月，上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院及海軍軍醫大學第一附屬醫院共473例患者符合選擇標準，入組后進行隨訪觀察 ［隨訪時間1.2（0.6，2.1）年）］，22例因GC暴露或隨訪時間<6個月、2例因病情加重于入組后1年內死亡（不明確是否出現ONFH）；最終449例獲有效隨訪納入研究。本組GC暴露時間為5.3（2.0，10.5）年。
1.2 研究方法
患者入組時、入組后每滿1年或非預定期無明顯外傷誘因出現髖部癥狀時，分別進行髖關節MRI檢查。所有影像資料均由指定骨科專家小組（副主任醫師和骨科助理研究員各1名）獨立審核，當出現爭議性病例時，由本文通信作者作最后評判形成診斷共識。評判內容：主要判斷是否存在ONFH和髖關節腔積液，根據國際骨循環研究協會（ARCO）臨床分期[8]修訂后的MRI四期分期法對ONFH患者的MRI進行壞死分期。將隊列人群分為ONFH組和非ONFH組（入組患者一旦確診ONFH則不再繼續隨訪），比較兩組之間各項數據差異，作綜合性描述。
1.2.1 基線特征
① 人口學基線特征 ［確診時的年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）等］。按患者開始系統使用GC時年齡進行分段，記錄不同年齡段對應性別構成比及ONFH累計發病率情況。② 一般臨床特征（初始GC治療時的臨床表型、GC治療后第1年實驗室指標、SLEDAI-2K評分及開始GC系統治療后可能出現的繼發性并發癥等）。初始GC治療時的臨床表型主要包括皮膚黏膜型、關節型、血液型、腎型、漿膜型、神經型，其中皮膚黏膜型分類廣泛，包括顴部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、脫發等；腎活檢確診狼瘡性腎炎、蛋白尿或細胞管型等腎損害證據歸類為腎型；其余幾型亦為風濕免疫科較常見類型。GC治療后第1年實驗室指標包括C反應蛋白、空腹血糖、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、任一抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLs）陽性、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，aCLs）陽性、抗β2糖蛋白1抗體（anti-beta 2 glyco-protein 1 antibody，aβ2GP1）陽性、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）陽性。開始GC系統治療后可能出現的繼發性并發癥包括動脈性高血壓、糖尿病、骨質疏松癥、血管炎及口腔潰瘍等。
1.2.2 治療用藥及其他隨訪信息
① GC用藥信息：由于GC用藥信息涉及參數較多，本研究分別考察下列參數對ONFH的可能影響：初始階段靜脈GC暴露情況，包括靜脈GC暴露比例、持續時間、單日最大靜脈劑量及累計劑量；首月及前3個月GC暴露情況，包括首月及前3個月累計劑量、前3個月日均劑量及該日均劑量各等級占比；全程GC暴露情況，包括全程累計劑量、全程日均劑量及該日均劑量各等級占比。由于GC種類不一，計算時全部換算成潑尼松等效劑量[9]。② 聯合或合并用藥情況：治療SLE的藥物種類復雜，除GC外，還會伴隨許多藥物（抗瘧藥、免疫抑制劑、抗凝/血小板藥、調脂藥、二磷酸鹽類、鈣劑、維生素D和E等）聯合治療。③ 髖部臨床特征：有無髖部疼痛不適和髖關節腔積液等。
1.3 統計學方法
采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料經正態性檢驗均不符合正態分布，數據以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；分類資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
隨訪期間觀測到41例（9.1%）患者發生ONFH。因病史系統初始數據缺失，本隊列以下指標：BMI以及任一aPLs、aCLs、aβ2GP1、LAC陽性與否，分別有2、5、5、17、17例缺失。
2.1 隊列人群的人口學基線特征
總體患者確診SLE時年齡為29.8（23.2，40.9）歲，其中≤35歲286例（63.7%）；男31例（6.9%），女418例（93.1%）。BMI 21.5（19.8，23.8）kg/m2，其中BMI<20 kg/m2 116例（29.3%），>25 kg/m2[10]71例（18.0%）。ONFH組和非ONFH組間除BMI<20 kg/m2者比例差異有統計學意義（P<0.05）外，兩組SLE確診時年齡及年齡≤35歲者比例、性別、BMI及BMI>25 kg/m2者比例差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
隊列人群的人口學基線特征
Table1.
Demographic baseline characteristics of the cohort population
SLE患者開始系統使用GC時，年齡<18歲42例（9.4%）、18～35歲247例（55.0%）、35～45歲76例（16.9%）、>45歲84例（18.7%）；4個年齡段ONFH發病率分別為7.1%（3/42）、11.3%（28/247）、7.9%（6/76）、4.8%（4/84）。可見SLE患者開始系統使用GC時主要集中在18～35歲，該年齡段ONFH累計發病率在4個年齡段中也最高（11.3%）。
2.2 隊列人群的一般臨床特征
2.2.1 ONFH發生及髖部臨床特征
該SLE隊列ONFH累計發生率為9.1%。41例ONFH患者中雙側壞死28例（68.3%），早期非癥狀性壞死14例（34.1%）。共80例（17.8%）患者隨訪期間接受MRI篩查前已出現髖部不適或疼痛，ONFH組發生比例顯著高于非ONFH組，且髖關節腔積液發生率亦明顯高于非ONFH組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。
表2
隊列人群的一般臨床特征
Table2.
General clinical characteristics of the cohort population
2.2.2 初始GC治療時的臨床表型
ONFH組皮膚黏膜型和腎型患者占比明顯大于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組間其余表型占比差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.2.3 GC治療后第1年實驗室指標
ONFH組空腹血糖、任一aPLs陽性及aCLs陽性比例均高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）；其余指標兩組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.2.4 SLEDAI-2K評分
總體患者SLEDAI-2K評分為13.0（10.0，17.0）分，SLEDAI-2K評分≥15分（重癥SLE）者182例（40.5%）。ONFH組重癥SLE患者比例明顯高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組SLEDAI-2K評分比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.2.5 開始GC系統治療后可能出現的繼發性并發癥
除ONFH組動脈性高血壓比例明顯高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05）外，兩組間其他并發癥發生情況比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
2.3 治療用藥情況
2.3.1 GC用藥信息
ONFH組患者較非ONFH組有更高的初始階段靜脈GC暴露比例、持續時間、累計劑量，更高的首月及前3個月GC累計劑量和前3個月日均劑量，以及更高的全程日均劑量，差異均有統計學意義（P<0.05）。將劑量分級后比較，發現前3個月日均劑量≥15.0 mg/d、≥30.0 mg/d以及全程日均劑量≥30.0 mg/d的比例更高（P<0.05）。見表3。
表3
隊列人群的GC用藥情況
Table3.
GC use of the cohort population
前3個月不同時間段（2周及1、2、3個月）GC累計劑量兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組間前3個月日均劑量差異比全程日均劑量差異更明顯，提示與全程相比，在初始GC治療的前3個月其日均劑量與ONFH發生有更強關聯。 見表3。
2.3.2 合并用藥情況
GC治療SLE的合并用藥中，ONFH組僅抗血小板藥應用率顯著高于非ONFH組，差異有統計學意義（P<0.05），其余合并用藥兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。
表4
GC治療過程中合并用藥情況（%）
Table4.
Concomitant medications during GC therapy（%）
3 討論
3.1 SLE人群發生ONFH情況
既往流行病學數據顯示接受GC治療的SLE人群ONFH患病率為5%～7%[11-14]，而本研究隊列該發生率略高，為9.1%。分析原因主要是由于本研究對象大多為SLE中度至重度活動患者，且選擇較敏感的MRI作為篩查ONFH診斷標準。34.1%的早期非癥狀性ONFH則提示隊列中約1/3 ONFH患者如不經MRI篩查存在漏診可能。另有65.9%ONFH患者發現時處于ARCO分期系統的中后期，提示相當一部分患者出現ONFH后發展速度較快，出現髖部不適已為中晚期。
多數相關研究以“癥狀性”ONFH為終點指標（尤其20世紀晚期以前MRI尚未普及），但研究者發現，當大部分癥狀性ONFH出現時，通過影像學診斷后被認定為中晚期[15]。更有研究表明近1/3的SLE-ONFH患者在初始GC治療前3個月就可在MRI或骨掃描上發現早期骨壞死病灶，其中只有10%～25%在3年內發展成晚期ONFH[16]。綜上，我們認為盡早定期篩查MRI對GC暴露的SLE患者有益，若臨床上加強對SLE-ONFH的重視，有望進一步落實早發現、早治療（藥物方案的調整、手術方案的選擇）的目標。
3.2 GC治療與ONFH的關系
研究者認為SLE患者初發或復發時（尤其中、重度活動），使用靜脈GC比等效劑量GC口服治療更加安全有效[17-18]。但我們發現初始靜脈GC的使用與ONFH有關，初始GC暴露率、持續時間、累計劑量兩組比較差異均有統計學意義，與Joo等[13]觀察結果相似。而Nagasawa等[16]和Massardo等[19]則表示當靜脈GC達1 000 mg/d并維持沖擊3 d以上時，它與ONFH才有顯著差異。目前未發現更多相關研究證實該關聯性，可能由于選擇靜脈GC的條件指征較明確，治療方案統一，初發或復發時接受靜脈GC的患者本身有較高的SLE活動度，需要大劑量GC沖擊，而短時間、大劑量GC導致ONFH發生概率提高。此結論還需要更多高質量臨床研究加以佐證。
已有多項研究指出，SLE初發患者首月、前3個月、前6個月，最多至12個月的GC劑量對ONFH有較直接、明顯影響[5-7]，主要因SLE活動期控制后的GC劑量是可預測且有規律可循的[6]，并且在不復發前提下，患者配合醫師調整，GC劑量均會趨于穩定且相對安全（<20 mg/d潑尼松等效劑量）。另外，我們參考歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）對GC劑量的四分法[20]，再根據本研究總體劑量分布情況，分別以日均劑量≥7.5、15.0、30.0 mg/d，觀察其比例與ONFH的關系。最終發現，系統GC治療首月累計劑量、前3個月累計劑量和日均劑量、前3個月日均≥15.0 mg/d和30.0 mg/d患者比例、全程日均劑量以及其≥30.0 mg/d患者比例，在兩組間差異均有統計學意義，皆與ONFH成正向關系。
總之，SLE的發病機制、治療方案雖復雜，短時間、大劑量使用GC仍是公認的危險因素[7，11，21-23]，本研究最終結果也驗證了既往相關研究結論。尤其SLE人群隨訪過程中任何橫斷面，一旦日均劑量達高劑量水平（≥30 mg/d），均與ONFH明顯相關。
3.3 SLE人群髖部臨床特征與ONFH的關系
國內外相關文獻基本未探討髖關節腔積液（髖關節滑膜積液）或髖部不適/疼痛與ONFH發生的關系。研究者們認為髖部臨床癥狀大多發生在股骨頭塌陷之后，并未闡述非ONFH的GC暴露患者發生髖部疼痛的原因。有研究表明髖關節腔積液量與ONFH進展有關，主要分水嶺在ARCO Ⅱ期和Ⅲ期之間，而非ONFH患者也可能因修復或炎癥過程出現積液[24-26]，其同樣未提及積液和ONFH可能存在的相關性。鑒于此，我們嘗試描述這項關系，結果顯示ONFH與髖關節腔積液和髖部不適/疼痛都高度相關（P<0.001）。后續相關研究可針對該臨床特征做探討，例如將積液量和疼痛指數分級[26]，分析兩項特征與ONFH的關系。
3.4 SLE活動度及血脂相關因素與ONFH的關系
自20世紀90年代開始，SLEDAI評分即作為衡量SLE疾病活動性的公認評分指標之一[27]，而SLEDAI-2K評分則是多數研究選擇的改良后版本[28]，近年來國內多數風濕科臨床研究中亦使用該評分。本研究使用SLEDAI-2K評分評估研究對象的初始SLE活動性，總體平均13分，ONFH組高于非ONFH組，但差異無統計學意義（P=0.078）。而當SLEDAI-2K評分≥15分（重癥）時，發現ONFH組的初始重癥比例（56.1%，23/41）明顯大于非ONFH組（39.0%，159/408），提示SLE患者的初始活動度達重度癥標準時，在相應治療（更高激素劑量、更多藥物使用）后，發生ONFH的概率將明顯提高。
BMI、血脂水平、粥樣動脈硬化及心血管疾病的相互關系密不可分[29-30]。據報道，SLE患者的疾病活動度也被認為是發生心血管疾病的重要預測因子，疾病活動度與GC的用法、用量有關，而肥胖（BMI>25 kg/m2）則一直以來被公認與高血脂水平及動脈粥樣硬化關系密切，同時有多項相關研究支持肥胖是導致ONFH的危險因素[31-33]。再者，大量GC可導致高脂血癥、關節內脂肪墊肥大甚至股骨頭內脂肪栓塞，后者使髓內壓力升高、血流減少，最終導致ONFH[31-32，34]。因此，高GC量、高血脂、高BMI及心血管問題理論上可視為一條關系鏈。但2018年Rodríguez-Carrio等[35]在文中指出，BMI對SLE人群動脈粥樣硬化發生率存在“雙峰效應”，除了上述肥胖人群外，他們還發現當SLE人群的BMI<20 kg/m2時，頸動脈斑塊的發生率仍增加（血脂水平增高）。隔年，Jung等[36]進行了一項維持4年的SLE相關隨訪研究，也發現低BMI與頸動脈內膜中層厚度（反映動脈粥樣硬化負荷程度）增加相關。因此，本研究驗證SLE人群GC暴露前，BMI較高（>25 kg/m2）或較低（<20 kg/m2）者是否皆為發生ONFH的相關因素。結果顯示，僅當BMI<20 kg/m2時，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。值得注意的是，本研究中的BMI為GC暴露前基線信息，可說明此結果不受長期GC暴露影響，因此我們的結果間接支持了低BMI的SLE人群與ONFH發生可能相關的說法，其具體機制值得深度探討。
亦有研究者探討血脂指標與ONFH的關系。Kuroda等[37]研究表明高甘油三酯是SLE患者發生ONFH的危險因素，Safiri等[7]則指出高LDL-c水平在ONFH人群中的差異。這些研究提示SLE患者GC暴露后出現的高血脂對ONFH的影響。但本研究結果顯示，SLE患者在GC暴露后，血脂實驗室指標與ONFH的發生無明顯相關。我們認為這可能是本隊列常規使用HCQ的良好結果，因HCQ本身有降脂作用[38]，甚至本隊列部分患者在GC治療同時合并應用調脂藥，影響了GC暴露后應達到的血脂水平，進而脫離與ONFH的關聯。另外，血小板聚集也參與到大劑量GC誘導ONFH發生的過程[39]，已有研究表明單獨使用抗凝/血小板藥或聯合使用調脂藥有利于預防激素性ONFH[40]，目前臨床上當患者抗血小板指標發生異常時，也會及時應用適量抗血小板藥。上述原因可能導致近年來鮮少出現血脂及抗凝指標與ONFH發生有關的報道。2018年一項臨床研究報道中也顯示抗血小板藥和降脂藥與ONFH的發生無關[41]，本研究結果與之相似。
繼發性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease， CHD）已成為SLE患者死亡的主因，而CHD典型的危險因素就包含高血壓、糖尿病以及前文所述的高脂血癥。Nagasawa等[42]和Calvo-Alén等[43]曾在1989年和2006年的隨訪研究中單獨把高血壓納入ONFH的相關因素進行探討，雖然都得出ONFH組高血壓比例略高的結果，但差異無統計學意義。而本研究隊列中發現SLE繼發動脈性高血壓在兩組間的比例差異有統計學意義（P<0.05），ONFH組高于非ONFH組，提示GC暴露繼發的動脈性高血壓可能與ONFH發生有關。分析原因可能是高血壓可導致內皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化，斑塊不穩定即脫落，造成冠脈阻塞；同時左心室肥厚為高血壓常見并發癥，它使得冠脈容量減少、心肌耗氧量增加，兩種機制皆導致心肌缺血引發CHD[44]。而Kang等[45]研究證實ONFH患者有并發CHD的高風險，他們認為兩者在發病機制中涉及的因素可相互作用。
GC暴露后出現激素性高血糖甚至繼發糖尿病也很常見[46-47]，盡管大部分患者在GC用量減少或停用后血糖恢復正常，但研究發現這類患者未來患糖尿病風險仍會提高，但尚未發現高血糖或糖尿病與發生ONFH關系的相關報道。本研究絕大部分患者在治療過程中未服用降糖藥，而GC暴露后1年（血糖主要受GC影響）兩組空腹血糖差異有統計學意義（P<0.05），提示空腹血糖水平可能與ONFH有關。
綜上，SLE活動度、BMI、高血壓、高血脂、CHD、糖尿病及ONFH之間的關聯和機制有待進一步研究。
3.5 aPLs與ONFH的關系
目前aPLs（包含aCLs、aβ2GP1和LAC）已被認為是臨床上發生血栓的主要危險因素[48-51]，而血栓形成是導致ONFH的重要機制之一。本研究發現任一aPLs陽性率和單獨aCLs陽性率兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。Nagasawa等[42]和Saleh等[52]分別在1989年和2010年的研究中都發現LAC陽性與ONFH相關。而本研究中LAC樣本量少（不足30%），雖然ONFH組陽性率較高，但兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。
3.6 HCQ和免疫抑制劑與ONFH的關系
HCQ是治療SLE最常用的藥物之一，其安全性高（孕婦、兒童適用）[53]，除了可有效控制SLE活動，還能降低SLE患者血脂水平及aPLs陽性風濕病患者血栓栓塞風險，血栓形成參與了ONFH的發生，因此學者認為HCQ有預防ONFH發生的潛力[38，54-55]。另外，免疫抑制劑和HCQ一樣可減少GC的使用，Takao等[56]提出免疫抑制劑的使用是減少骨壞死發生的重要早期預測因子，但Joo等[13]的臨床研究卻顯示HCQ和免疫抑制劑都與骨壞死的發生有關。分析本研究結果并未發現兩者與ONFH的關系，推測可能因為近年來對SLE患者使用HCQ和免疫抑制劑治療較普遍。后續有待精確兩者的時間劑量，進一步明確它們之間的關系。
3.7 各種臨床表型與ONFH的關系
SLE的特征性表現多樣化，主要分為六大類型：皮膚黏膜型、關節型、血液型、腎型、漿膜型及神經型[57-58]。既往文獻報道這些臨床表型或表現均與ONFH發生可能相關[11，52，59-61]。但SLE的表現、表型相當復雜，尤其是皮膚黏膜型，分為蝶形紅斑、盤狀紅斑、口鼻潰瘍、脫發等[58]，臨床上收集數據時較難精確分類，在多變量分析中沒有短時間、大劑量GC影響顯著，相關研究中較少討論該指標。本研究只觀察到皮膚黏膜型和腎型在ONFH人群中有傾向性，血液型、漿膜型和神經型的總體比例略低于既往報道數據[59，62-64]。
綜上述，本研究提示我國GC治療的SLE人群ONFH發生率依然較高的嚴峻現狀。同時驗證了短時間大劑量GC與ONFH發生密切關聯，并初步證實了重癥SLE、低BMI、部分臨床表型、aPLs陽性以及繼發動脈性高血壓與SLE人群發生ONFH存在密切相關性。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經上海市第六人民醫院醫學倫理委員會批準［2016-KY-001（K）］；中國臨床試驗注冊中心在線注冊（注冊號：CHICCTR-OOC-16009127）
作者貢獻聲明 張長青：研究結果審核；許硯鈞：研究實施、數據收集及文章撰寫；陳圣寶：研究設計及研究質量監測；蔡倩瑩：數據整理及統計分析
