引用本文： 江勝虎, 沈彬. 腸道菌群失調與骨關節炎關系的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(3): 371-376. doi: 10.7507/1002-1892.202212037 復制
骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種涉及多因素的關節疾病，可導致患者關節疼痛、關節活動受限甚至殘疾[1]。過去OA被認為是一種“磨損”疾病，但現在被視為一種影響關節所有組織的低度炎癥疾病[2]。目前研究認為腸道菌群可視為一個多功能“器官”，介導人體一系列免疫、代謝和神經功能，與OA發展緊密聯系[3]。因此，OA研究重點逐漸由局部關節創傷轉向全身整體情況，尤其是涉及因素較廣的腸道菌群。
腸道菌群為細菌、古細菌、真核生物的集合，在宿主體內發揮生理功能，可調節宿主免疫力，阻止病原體侵入[4]。然而，這些生理功能有可能由于微生物組成的改變而受損，稱為“腸道菌群失調”。腸道菌群失調可能導致腸道屏障功能障礙、腸道通透性增加和有毒細菌代謝物滲入循環，從而促進全身低度炎癥的發展[5]。除低度炎癥外，腸道菌群失調后先天免疫系統被激活，導致促炎因子增加，從而影響關節[6]。另外，由于腸道菌群被認為是一種代謝“器官”，腸道菌群變化可能導致細菌與宿主之間的關系發生變化，從而導致代謝失調，進而出現代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS），而MetS又會影響關節代謝平衡的調節，增加OA發生風險[7-8]。現對腸道菌群失調與OA發生發展相關研究文獻進行全面回顧，總結其可能作用機制，以期為探討OA診療新思路提供參考。
1 腸道菌群失調導致OA的可能機制
目前，腸道菌群失調導致OA的機制尚未明確。已有證據顯示，腸道菌群失調主要通過以下三方面促進OA發展。第一，破壞腸道通透性并引起全身低度炎癥，從而加重OA；第二，經由MetS促進OA發展；第三，經由微量元素參與OA發展。
1.1 腸道菌群失調經由全身低度炎癥參與OA發展
腸道屏障主要由腸道結構和腸道功能兩方面維持。腸道結構方面，腸道從腸腔到體循環包括4層結構，分別為腸腔ALP、黏液層、腸上皮細胞之間的緊密連接、腸上皮細胞或潘氏細胞分泌的抗菌蛋白和固有層中的免疫細胞分泌的免疫球蛋白A，腸道菌群某些菌種可參與黏液層外層的構成。腸道功能方面，腸道能將細菌、毒素等有害物質隔離在腸黏膜外，防止有害物質進入其他組織、器官和血循環[9] 。腸道菌群本身及其代謝產物均會影響腸道屏障平衡，腸道菌群失調亦會破壞腸道屏障。有研究從腸道屏障、炎癥細胞因子、腸道菌群等方面，分析了4種健康人群糞便樣本中分離的長雙歧桿菌亞種對葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型的影響，結果表明FJSYZ1M3亞種增加了結腸組織中緊密連接蛋白（Occludin、Claudin-1 和 ZO-1）的濃度[10]。丁酸鹽是腸道菌群產生的一種關鍵代謝物，是一種短鏈脂肪酸；其能通過加強腸上皮細胞之間的緊密連接、增強黏液層以及促進抗菌肽的產生來增強腸道屏障[11]。一項實驗假設地中海飲食可能通過誘導短鏈脂肪酸改善腸道屏障完整性，結果顯示干預組參與者對地中海飲食的依從性增加，糞便短鏈脂肪酸濃度增加，而血漿脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide-binding proteins，LBP）和糞便連蛋白濃度降低[12]。
腸道菌群及其代謝物，例如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），與OA患者炎癥或癥狀嚴重程度顯著相關。有研究顯示OA患者血清 LPS 、LBP 與關節骨贅嚴重程度顯著相關，血清中LBP與患者西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分（WOMAC）相關，而滑液LBP 與自我報告的膝關節疼痛評分顯著相關，失調的腸道菌群可能加重OA的疼痛程度[13-15]。
Collins等[16]的研究評估了高脂肪/高蔗糖飲食誘導的肥胖大鼠模型腸道菌群、全身LPS水平、血清和局部炎癥特征以及關節損傷之間的關聯。結果表明在大鼠滑液和血清中均檢測到LPS，而且滑液中LPS水平更高；在較高的滑液LPS水平下，腸道菌群、慢性炎癥和關節損傷之間聯系更加密切。
當腸道菌群失調打破腸道屏障平衡時，腸上皮細胞之間的緊密連接被打亂，腸腔內細菌及LPS經由細胞旁轉運進入體循環。在這一過程中，細菌肽聚糖（peptide glycans，PGN）及LPS作為配體與模式識別受體結合，誘發促炎反應[17]。其中，PGN分別與Toll 樣受體 2和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptor，NLR）結合，起到誘導基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達、激活炎癥小體、促進促炎因子增加的作用[18-19]。另外，LPS可激活先天免疫系統中的巨噬細胞轉為M1型巨噬細胞以及與Toll 樣受體 4形成復合物，進而誘導它們合成促炎因子，如IL-1β、TNF、MMP和自由基，導致關節組織及全身出現明顯的繼發性炎癥[20-21]。
以上研究表明，腸道菌群失調引起腸道屏障破壞，通透性增加，腸腔內微生物及LPS等進入體循環導致全身低度炎癥，進而加重OA。見圖1。
圖1
腸道菌群經由全身低度炎癥參與OA發展機制
TLR2：Toll 樣受體 2 TLR4：Toll 樣受體 4
Figure1. Mechanism of gut microbiota participating in OA development through low-grade inflammationTLR2: Toll-like receptor 2 TLR4: Toll-like receptor 4
1.2 腸道菌群失調經由MetS參與OA發展
腸道菌群可以視為一種代謝“器官”，與人體生理機能相契合[22]，在維持能量穩態和宿主免疫中發揮重要作用。環境因素導致的腸道菌群變化可能引起細菌與宿主之間關系發生變化，從而導致代謝紊亂，進而增加MetS發生風險[23]。 近期有研究計算了MetS 預測 OA 和 OA 預測 MetS兩組合并風險比值比，結果表明MetS 和 OA 之間存在雙向關聯，盡管尚不清楚治療 MetS/OA 能否降低 OA/MetS 發生風險，但為闡明OA發病機制提供了新方向[24]。
腸道菌群失調與MetS之間存在緊密聯系，MetS形成一系列代謝失調，包括胰島素抵抗、動脈粥樣硬化性血脂異常、向心性肥胖和高血壓[25]。目前的臨床和實驗研究表明，腸道菌群是MetS最重要的致病因素之一[26]。MetS 本身是一種由宿主內在因素（如遺傳和腸道菌群）與外在因素（如飲食和生活方式）相互作用引起的疾病，常伴有腸道菌群失調，通過破壞腸道屏障誘發機體低度炎癥反應，通過影響宿主代謝和激素釋放的代謝產物產生胰島素抵抗，形成惡性循環，促進疾病不斷進展[27]。“胰島素抵抗之父”里文首次提出了胰島素抵抗是MetS前身X綜合征一切異常發生的核心組成部分[28]。LPS 介導的炎癥通路或代謝性內毒素血癥通過影響胰島素分泌的調節，導致肥胖和胰島素抵抗，胰島素可能通過抑制MMP的表達，進而保護關節軟骨，而胰島素抵抗減輕了胰島素發揮的保護作用[3]。
MetS的發生發展包括X 綜合征、胰島素抵抗、內臟過度肥胖、高水平內臟脂肪組織4個階段[28]。脂聯素、瘦素、抵抗素、IL-6和TNF-α等脂肪因子都是脂肪組織的代謝產物，對OA有多方面影響，具體表現為改變人群對OA的個體易感性，調節促炎因子的分泌[29]。相關研究從氧化應激、細胞凋亡、細胞焦亡和自噬角度，討論了 OA 中脂聯素、軟骨細胞代謝和炎癥因子作用之間的可能聯系，結果顯示脂聯素影響NO、IL-6、MMP-1、MMP-3的產生[30]。瘦素通過減弱過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxidase proliferators activate receptor γ，PPARγ）對軟骨形成分化和 T3 介導的軟骨細胞肥大的抑制作用，促進軟骨細胞的增殖和分化[31]。
綜上述，腸道菌群作為代謝“器官”參與維持OA患者能量穩態和宿主免疫，進而參與OA發展。在腸道菌群失調情況下，MetS進一步惡性循環，加重疾病發展，增加脂肪組織產生的可能性，進而參與OA發展。
1.3 腸道菌群失調經由微量元素參與OA發展
微量元素指人體中含量低于體質量0.005%～0.01%的元素，包含鐵、銅、錳、鋅、鈷等。關節在長期重塑過程中適應了特定的微量元素含量，關節囊中任何微量元素水平出現波動，都可能損害關節系統功能，進而發生OA[32]。近年來，大量研究表明鐵、鋅、鎂等微量元素與OA的發展密切相關，同時與腸道菌群存在相互作用。
研究發現原發性OA患者的膝關節軟骨損傷越嚴重，血清鐵蛋白水平越高[33]。OA關節間隙變窄與血清鐵蛋白升高密切相關[34]。在OA發病機制中鐵的作用已有研究探討，軟骨細胞在炎癥和鐵過載條件下會發生鐵死亡，導致細胞中MMP表達增加和Ⅱ型膠原蛋白表達減少，進而加重OA[35]。此外，在鐵過載的動物髕下脂肪墊中鐵含量高，這是由于巨噬細胞積累所致[36]。同樣的，鋅過載也會損傷關節軟骨，有研究采用兩樣本孟德爾隨機化方法分析幾種循環礦物質與 OA 的關聯，結果顯示血液中鋅濃度與OA發生風險成正相關[37]。鋅不僅在氧化應激、內穩態、免疫反應、衰老和細胞凋亡中發揮重要作用，同時作為酶的組成成分參與蛋白質、DNA和RNA的合成[38]。關節囊中鋅離子通過IL-1家族蛋白參與鋅指蛋白Zac1上調IL-1β的轉錄，直接誘導MMP的表達增加，從而導致關節軟骨和滑膜損傷[39]。而關節囊中鎂在軟骨形成過程中可以增強滑膜MSCs形成軟骨細胞，促進軟骨細胞增殖并增強生長因子的作用[40]。血清及關節囊中高濃度的鎂離子可通過鎂轉運蛋白 SLC41A1，在成骨分化過程中抑制MSCs礦化[41]。采用鎂營養補充劑及關節內注射鎂可以減緩OA的進展，并減輕關節疼痛[41-42]。
目前，相關研究揭示了腸道菌群可以通過調節膳食攝入量來影響血清中微量元素（例如鐵、鋅、鎂等）的代謝和運輸，并通過從食物來源中同化或與宿主競爭的方式來提高微量元素的生物利用度。同樣的，這些微量元素的增加或減少會調節腸道微環境，包括腸道菌群、營養供應、壓力和免疫力。人類腸道菌群中存在影響宿主礦物質狀態的細菌，它們既可以通過合成多種酶來釋放飲食中的礦物質，也可以直接影響胃腸道對礦物質的吸收[43]。有研究發現人類腸道菌群可提高結腸對鐵的生物利用度，體外實驗發現鐵在結腸段的生物利用度比在小腸段高 1.3～1.8 倍[44]。任何未被健康人小腸吸收的鐵或鋅都會到達結腸，供結腸細胞和/或共生細菌使用。共生細菌可能會增加結腸對鐵和鋅的生物利用度，并將它們提供給宿主，而炎癥條件下，病原體對微量元素的競爭力遠超共生細菌，使得血清中微量元素水平出現波動，也加重了OA的發展[45]。
綜上述，腸道菌群失調可能降低血清中微量元素的代謝和運輸，甚至關節囊中微量元素的生物利用度，進而促進OA發展進程。
2 改善腸道菌群失調治療OA的前景
隨著對OA發病機制及癥狀體征研究的深入，目前臨床上主要治療方向分為緩解癥狀、解決病因、針對患者全身情況進行心理-身體-社會層面的治療，治療方法包括局部藥物鎮痛、理療、介入治療、膝關節手術等[46]。在深入研究疾病病理機制基礎上，有研究者嘗試將胚胎干細胞和多能干細胞誘導分化為軟骨細胞或MSCs來治療OA[46-47]。傳統OA治療手段，例如藥物治療，僅能緩解癥狀，起效緩慢，且局限于單一因素治療[48]。 OA涉及的諸多因素中，腸道菌群是一個新方面，OA的發生和進展以及腸道菌群參與OA的潛在機制逐漸被闡明，改善腸道菌群失調有望成為OA新療法，其相較于傳統方法更系統化，涉及面更廣。通過一定方法有益地改變腸道菌群可以減輕全身炎癥，調節代謝平衡，進而減緩甚至終止OA的發展。
2.1 減輕全身炎癥
腸道菌群及其代謝產物會誘發促炎反應，益生菌及益生元能通過增加有益菌的豐度調節腸道菌群失調，減輕炎癥反應，緩解OA癥狀和程度。研究表明口服鼠李糖乳桿菌可以抑制炎癥，進而減緩OA發展[49]。此外，最新研究表明雙歧桿菌、干酪乳桿菌、益生元低聚果糖等可誘導代謝性炎癥減少，減緩OA發展[50]。大量研究顯示通過給予益生菌、益生元或者藥物等調節腸道菌群失調狀態后，大鼠或人OA疼痛以及炎癥程度、癥狀均有所減輕[51-53]。
2.2 調節代謝平衡
高脂飲食會擾亂腸道菌群，增加產生內毒素的細菌，減少保護腸道屏障的細菌，導致腸道菌群失調，從而促進OA的發展。腸道菌群失調主要表現為厚壁菌門豐度增加以及擬桿菌門豐度減少，從而厚壁菌門與擬桿菌門比值增加[54]。也有研究指出，肥胖患者的體脂降低后，其厚壁菌門與擬桿菌門比值降低[55]。總的來說，通過飲食及運動調節代謝平衡可減輕OA癥狀和程度。
2.3 移植腸道菌群
糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT） 是將健康宿主的腸道菌群轉移到非健康宿主胃腸道中[56]，常被用來治療與胃腸道相關的疾病。有研究顯示將MetS患者的糞便樣本移植到無菌小鼠體內會增加腸道通透性、內毒素血癥和全身性低度炎癥，并導致半月板損傷手術誘導的OA嚴重程度加重[57]，因此學者們開始探討采用FMT治療MetS的可能性，以明確其用于OA的可行性。 盡管目前無明確實驗研究證明FMT治療OA的有效性和可靠性，但FMT已被用于艱難梭菌感染的治療且顯著有效[58]，提示其可以成為治療OA的一種新思路。有研究報道FMT可顯著改善患有MetS的肥胖受試者胰島素敏感性[59]，提示FMT有望作為一種操縱腸道菌群組成及數量的方式來治療OA。
3 總結與展望
目前對于腸道菌群失調參與OA的作用機制已有初步了解，包括經由腸道屏障破壞誘發全身低度炎癥加重OA，以及經由MetS、微量元素參與OA發展。大量研究提示益生菌、益生元、FMT、飲食及運動等治療腸道菌群失調有效，這為OA的預防及治療提供了新方向。
但目前仍有很多關鍵問題值得深入研究。首先，腸道菌群失調與OA發生的因果關系，有必要進行縱向研究，進而明確如何通過改變腸道菌群來改善OA；其次，腸道菌群、MetS、OA三者之間聯系以及明確的作用機制有待明確；再次，FMT治療OA是否有效，這對于OA的預防及治療有重要意義；最后，對于微量元素的定量基礎研究及其與OA和腸道菌群之間的因果聯系，需要大量臨床研究證明。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 沈彬：綜述設計、構思及修改；江勝虎：收集資料、查閱文獻和撰寫文章
骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種涉及多因素的關節疾病，可導致患者關節疼痛、關節活動受限甚至殘疾[1]。過去OA被認為是一種“磨損”疾病，但現在被視為一種影響關節所有組織的低度炎癥疾病[2]。目前研究認為腸道菌群可視為一個多功能“器官”，介導人體一系列免疫、代謝和神經功能，與OA發展緊密聯系[3]。因此，OA研究重點逐漸由局部關節創傷轉向全身整體情況，尤其是涉及因素較廣的腸道菌群。
腸道菌群為細菌、古細菌、真核生物的集合，在宿主體內發揮生理功能，可調節宿主免疫力，阻止病原體侵入[4]。然而，這些生理功能有可能由于微生物組成的改變而受損，稱為“腸道菌群失調”。腸道菌群失調可能導致腸道屏障功能障礙、腸道通透性增加和有毒細菌代謝物滲入循環，從而促進全身低度炎癥的發展[5]。除低度炎癥外，腸道菌群失調后先天免疫系統被激活，導致促炎因子增加，從而影響關節[6]。另外，由于腸道菌群被認為是一種代謝“器官”，腸道菌群變化可能導致細菌與宿主之間的關系發生變化，從而導致代謝失調，進而出現代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS），而MetS又會影響關節代謝平衡的調節，增加OA發生風險[7-8]。現對腸道菌群失調與OA發生發展相關研究文獻進行全面回顧，總結其可能作用機制，以期為探討OA診療新思路提供參考。
1 腸道菌群失調導致OA的可能機制
目前，腸道菌群失調導致OA的機制尚未明確。已有證據顯示，腸道菌群失調主要通過以下三方面促進OA發展。第一，破壞腸道通透性并引起全身低度炎癥，從而加重OA；第二，經由MetS促進OA發展；第三，經由微量元素參與OA發展。
1.1 腸道菌群失調經由全身低度炎癥參與OA發展
腸道屏障主要由腸道結構和腸道功能兩方面維持。腸道結構方面，腸道從腸腔到體循環包括4層結構，分別為腸腔ALP、黏液層、腸上皮細胞之間的緊密連接、腸上皮細胞或潘氏細胞分泌的抗菌蛋白和固有層中的免疫細胞分泌的免疫球蛋白A，腸道菌群某些菌種可參與黏液層外層的構成。腸道功能方面，腸道能將細菌、毒素等有害物質隔離在腸黏膜外，防止有害物質進入其他組織、器官和血循環[9] 。腸道菌群本身及其代謝產物均會影響腸道屏障平衡，腸道菌群失調亦會破壞腸道屏障。有研究從腸道屏障、炎癥細胞因子、腸道菌群等方面，分析了4種健康人群糞便樣本中分離的長雙歧桿菌亞種對葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型的影響，結果表明FJSYZ1M3亞種增加了結腸組織中緊密連接蛋白（Occludin、Claudin-1 和 ZO-1）的濃度[10]。丁酸鹽是腸道菌群產生的一種關鍵代謝物，是一種短鏈脂肪酸；其能通過加強腸上皮細胞之間的緊密連接、增強黏液層以及促進抗菌肽的產生來增強腸道屏障[11]。一項實驗假設地中海飲食可能通過誘導短鏈脂肪酸改善腸道屏障完整性，結果顯示干預組參與者對地中海飲食的依從性增加，糞便短鏈脂肪酸濃度增加，而血漿脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide-binding proteins，LBP）和糞便連蛋白濃度降低[12]。
腸道菌群及其代謝物，例如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），與OA患者炎癥或癥狀嚴重程度顯著相關。有研究顯示OA患者血清 LPS 、LBP 與關節骨贅嚴重程度顯著相關，血清中LBP與患者西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分（WOMAC）相關，而滑液LBP 與自我報告的膝關節疼痛評分顯著相關，失調的腸道菌群可能加重OA的疼痛程度[13-15]。
Collins等[16]的研究評估了高脂肪/高蔗糖飲食誘導的肥胖大鼠模型腸道菌群、全身LPS水平、血清和局部炎癥特征以及關節損傷之間的關聯。結果表明在大鼠滑液和血清中均檢測到LPS，而且滑液中LPS水平更高；在較高的滑液LPS水平下，腸道菌群、慢性炎癥和關節損傷之間聯系更加密切。
當腸道菌群失調打破腸道屏障平衡時，腸上皮細胞之間的緊密連接被打亂，腸腔內細菌及LPS經由細胞旁轉運進入體循環。在這一過程中，細菌肽聚糖（peptide glycans，PGN）及LPS作為配體與模式識別受體結合，誘發促炎反應[17]。其中，PGN分別與Toll 樣受體 2和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptor，NLR）結合，起到誘導基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達、激活炎癥小體、促進促炎因子增加的作用[18-19]。另外，LPS可激活先天免疫系統中的巨噬細胞轉為M1型巨噬細胞以及與Toll 樣受體 4形成復合物，進而誘導它們合成促炎因子，如IL-1β、TNF、MMP和自由基，導致關節組織及全身出現明顯的繼發性炎癥[20-21]。
以上研究表明，腸道菌群失調引起腸道屏障破壞，通透性增加，腸腔內微生物及LPS等進入體循環導致全身低度炎癥，進而加重OA。見圖1。
圖1
腸道菌群經由全身低度炎癥參與OA發展機制
TLR2：Toll 樣受體 2 TLR4：Toll 樣受體 4
Figure1. Mechanism of gut microbiota participating in OA development through low-grade inflammationTLR2: Toll-like receptor 2 TLR4: Toll-like receptor 4
1.2 腸道菌群失調經由MetS參與OA發展
腸道菌群可以視為一種代謝“器官”，與人體生理機能相契合[22]，在維持能量穩態和宿主免疫中發揮重要作用。環境因素導致的腸道菌群變化可能引起細菌與宿主之間關系發生變化，從而導致代謝紊亂，進而增加MetS發生風險[23]。 近期有研究計算了MetS 預測 OA 和 OA 預測 MetS兩組合并風險比值比，結果表明MetS 和 OA 之間存在雙向關聯，盡管尚不清楚治療 MetS/OA 能否降低 OA/MetS 發生風險，但為闡明OA發病機制提供了新方向[24]。
腸道菌群失調與MetS之間存在緊密聯系，MetS形成一系列代謝失調，包括胰島素抵抗、動脈粥樣硬化性血脂異常、向心性肥胖和高血壓[25]。目前的臨床和實驗研究表明，腸道菌群是MetS最重要的致病因素之一[26]。MetS 本身是一種由宿主內在因素（如遺傳和腸道菌群）與外在因素（如飲食和生活方式）相互作用引起的疾病，常伴有腸道菌群失調，通過破壞腸道屏障誘發機體低度炎癥反應，通過影響宿主代謝和激素釋放的代謝產物產生胰島素抵抗，形成惡性循環，促進疾病不斷進展[27]。“胰島素抵抗之父”里文首次提出了胰島素抵抗是MetS前身X綜合征一切異常發生的核心組成部分[28]。LPS 介導的炎癥通路或代謝性內毒素血癥通過影響胰島素分泌的調節，導致肥胖和胰島素抵抗，胰島素可能通過抑制MMP的表達，進而保護關節軟骨，而胰島素抵抗減輕了胰島素發揮的保護作用[3]。
MetS的發生發展包括X 綜合征、胰島素抵抗、內臟過度肥胖、高水平內臟脂肪組織4個階段[28]。脂聯素、瘦素、抵抗素、IL-6和TNF-α等脂肪因子都是脂肪組織的代謝產物，對OA有多方面影響，具體表現為改變人群對OA的個體易感性，調節促炎因子的分泌[29]。相關研究從氧化應激、細胞凋亡、細胞焦亡和自噬角度，討論了 OA 中脂聯素、軟骨細胞代謝和炎癥因子作用之間的可能聯系，結果顯示脂聯素影響NO、IL-6、MMP-1、MMP-3的產生[30]。瘦素通過減弱過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxidase proliferators activate receptor γ，PPARγ）對軟骨形成分化和 T3 介導的軟骨細胞肥大的抑制作用，促進軟骨細胞的增殖和分化[31]。
綜上述，腸道菌群作為代謝“器官”參與維持OA患者能量穩態和宿主免疫，進而參與OA發展。在腸道菌群失調情況下，MetS進一步惡性循環，加重疾病發展，增加脂肪組織產生的可能性，進而參與OA發展。
1.3 腸道菌群失調經由微量元素參與OA發展
微量元素指人體中含量低于體質量0.005%～0.01%的元素，包含鐵、銅、錳、鋅、鈷等。關節在長期重塑過程中適應了特定的微量元素含量，關節囊中任何微量元素水平出現波動，都可能損害關節系統功能，進而發生OA[32]。近年來，大量研究表明鐵、鋅、鎂等微量元素與OA的發展密切相關，同時與腸道菌群存在相互作用。
研究發現原發性OA患者的膝關節軟骨損傷越嚴重，血清鐵蛋白水平越高[33]。OA關節間隙變窄與血清鐵蛋白升高密切相關[34]。在OA發病機制中鐵的作用已有研究探討，軟骨細胞在炎癥和鐵過載條件下會發生鐵死亡，導致細胞中MMP表達增加和Ⅱ型膠原蛋白表達減少，進而加重OA[35]。此外，在鐵過載的動物髕下脂肪墊中鐵含量高，這是由于巨噬細胞積累所致[36]。同樣的，鋅過載也會損傷關節軟骨，有研究采用兩樣本孟德爾隨機化方法分析幾種循環礦物質與 OA 的關聯，結果顯示血液中鋅濃度與OA發生風險成正相關[37]。鋅不僅在氧化應激、內穩態、免疫反應、衰老和細胞凋亡中發揮重要作用，同時作為酶的組成成分參與蛋白質、DNA和RNA的合成[38]。關節囊中鋅離子通過IL-1家族蛋白參與鋅指蛋白Zac1上調IL-1β的轉錄，直接誘導MMP的表達增加，從而導致關節軟骨和滑膜損傷[39]。而關節囊中鎂在軟骨形成過程中可以增強滑膜MSCs形成軟骨細胞，促進軟骨細胞增殖并增強生長因子的作用[40]。血清及關節囊中高濃度的鎂離子可通過鎂轉運蛋白 SLC41A1，在成骨分化過程中抑制MSCs礦化[41]。采用鎂營養補充劑及關節內注射鎂可以減緩OA的進展，并減輕關節疼痛[41-42]。
目前，相關研究揭示了腸道菌群可以通過調節膳食攝入量來影響血清中微量元素（例如鐵、鋅、鎂等）的代謝和運輸，并通過從食物來源中同化或與宿主競爭的方式來提高微量元素的生物利用度。同樣的，這些微量元素的增加或減少會調節腸道微環境，包括腸道菌群、營養供應、壓力和免疫力。人類腸道菌群中存在影響宿主礦物質狀態的細菌，它們既可以通過合成多種酶來釋放飲食中的礦物質，也可以直接影響胃腸道對礦物質的吸收[43]。有研究發現人類腸道菌群可提高結腸對鐵的生物利用度，體外實驗發現鐵在結腸段的生物利用度比在小腸段高 1.3～1.8 倍[44]。任何未被健康人小腸吸收的鐵或鋅都會到達結腸，供結腸細胞和/或共生細菌使用。共生細菌可能會增加結腸對鐵和鋅的生物利用度，并將它們提供給宿主，而炎癥條件下，病原體對微量元素的競爭力遠超共生細菌，使得血清中微量元素水平出現波動，也加重了OA的發展[45]。
綜上述，腸道菌群失調可能降低血清中微量元素的代謝和運輸，甚至關節囊中微量元素的生物利用度，進而促進OA發展進程。
2 改善腸道菌群失調治療OA的前景
隨著對OA發病機制及癥狀體征研究的深入，目前臨床上主要治療方向分為緩解癥狀、解決病因、針對患者全身情況進行心理-身體-社會層面的治療，治療方法包括局部藥物鎮痛、理療、介入治療、膝關節手術等[46]。在深入研究疾病病理機制基礎上，有研究者嘗試將胚胎干細胞和多能干細胞誘導分化為軟骨細胞或MSCs來治療OA[46-47]。傳統OA治療手段，例如藥物治療，僅能緩解癥狀，起效緩慢，且局限于單一因素治療[48]。 OA涉及的諸多因素中，腸道菌群是一個新方面，OA的發生和進展以及腸道菌群參與OA的潛在機制逐漸被闡明，改善腸道菌群失調有望成為OA新療法，其相較于傳統方法更系統化，涉及面更廣。通過一定方法有益地改變腸道菌群可以減輕全身炎癥，調節代謝平衡，進而減緩甚至終止OA的發展。
2.1 減輕全身炎癥
腸道菌群及其代謝產物會誘發促炎反應，益生菌及益生元能通過增加有益菌的豐度調節腸道菌群失調，減輕炎癥反應，緩解OA癥狀和程度。研究表明口服鼠李糖乳桿菌可以抑制炎癥，進而減緩OA發展[49]。此外，最新研究表明雙歧桿菌、干酪乳桿菌、益生元低聚果糖等可誘導代謝性炎癥減少，減緩OA發展[50]。大量研究顯示通過給予益生菌、益生元或者藥物等調節腸道菌群失調狀態后，大鼠或人OA疼痛以及炎癥程度、癥狀均有所減輕[51-53]。
2.2 調節代謝平衡
高脂飲食會擾亂腸道菌群，增加產生內毒素的細菌，減少保護腸道屏障的細菌，導致腸道菌群失調，從而促進OA的發展。腸道菌群失調主要表現為厚壁菌門豐度增加以及擬桿菌門豐度減少，從而厚壁菌門與擬桿菌門比值增加[54]。也有研究指出，肥胖患者的體脂降低后，其厚壁菌門與擬桿菌門比值降低[55]。總的來說，通過飲食及運動調節代謝平衡可減輕OA癥狀和程度。
2.3 移植腸道菌群
糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT） 是將健康宿主的腸道菌群轉移到非健康宿主胃腸道中[56]，常被用來治療與胃腸道相關的疾病。有研究顯示將MetS患者的糞便樣本移植到無菌小鼠體內會增加腸道通透性、內毒素血癥和全身性低度炎癥，并導致半月板損傷手術誘導的OA嚴重程度加重[57]，因此學者們開始探討采用FMT治療MetS的可能性，以明確其用于OA的可行性。 盡管目前無明確實驗研究證明FMT治療OA的有效性和可靠性，但FMT已被用于艱難梭菌感染的治療且顯著有效[58]，提示其可以成為治療OA的一種新思路。有研究報道FMT可顯著改善患有MetS的肥胖受試者胰島素敏感性[59]，提示FMT有望作為一種操縱腸道菌群組成及數量的方式來治療OA。
3 總結與展望
目前對于腸道菌群失調參與OA的作用機制已有初步了解，包括經由腸道屏障破壞誘發全身低度炎癥加重OA，以及經由MetS、微量元素參與OA發展。大量研究提示益生菌、益生元、FMT、飲食及運動等治療腸道菌群失調有效，這為OA的預防及治療提供了新方向。
但目前仍有很多關鍵問題值得深入研究。首先，腸道菌群失調與OA發生的因果關系，有必要進行縱向研究，進而明確如何通過改變腸道菌群來改善OA；其次，腸道菌群、MetS、OA三者之間聯系以及明確的作用機制有待明確；再次，FMT治療OA是否有效，這對于OA的預防及治療有重要意義；最后，對于微量元素的定量基礎研究及其與OA和腸道菌群之間的因果聯系，需要大量臨床研究證明。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 沈彬：綜述設計、構思及修改；江勝虎：收集資料、查閱文獻和撰寫文章
