引用本文： 彭洪俊, 曾羿. 肌肉減少癥和骨關節炎相關性研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(12): 1549-1557. doi: 10.7507/1002-1892.202209015 復制
肌肉減少癥簡稱“肌少癥”，是一種全身性、漸進性肌肉質量損失和力量下降的老年綜合征，與跌倒、骨折和骨密度降低等因素密切相關[1]。骨關節炎（osteoarthritis，OA）是中老年最常見的慢性退行性關節病，以關節疼痛和功能障礙為主要特征，被認為是“不死的癌癥”。這兩種疾病的發病群體以老年人為主，具有較高的患病率、致殘率和死亡率[2-4]。近年來，隨著全球老齡化程度加劇，肌少癥和OA的多發共存現象越來越普遍。因此，探討和闡明這兩種肌肉骨骼系統疾病的相關性具有積極意義。目前關于肌少癥和OA相關性的研究尚在探索階段，但也初步表明兩者的緊密關系。本文將對兩者相關性研究進展綜述如下。
1 肌少癥和OA的診斷標準
自1998年Richard等首次提出肌少癥的診斷標準后，歐洲老年肌少癥工作組（EWGSOP）、歐洲老年肌少癥工作組2（EWGSOP2）、亞洲肌少癥工作組2014（AWGS2014）、亞洲肌少癥工作組2019（AWGS2019）、國際肌少癥工作組（IWGS）和美國國立衛生研究基金會（FNIH）等組織相繼提出各自診斷標準，見表1。圖1將以目前引用最廣泛的EWGSOP2和AWGS2019診斷標準為例，對肌少癥診斷流程進行介紹和區分。
表1
肌少癥診斷參數和臨界點
Table1.
Diagnostic paraments and critical points for sarcopenia
圖1
肌少癥的診斷流程
SARC-F：S（肌肉力量）、A（輔助行走）、R（座椅起立）、C（爬樓梯）、F（跌倒次數） SARC-CalF：S（肌肉力量）、A（輔助行走）、R（座椅起立）、C（爬樓梯）、Cal（小腿圍）、F（跌倒次數） DXA：雙能X線吸收法 BIA：生物電阻抗分析法 SPPB：簡易體能狀況量表 TUG：起立行走測試 a. EWGSOP2診斷流程；b. AWGS2019診斷流程
Figure1. The diagnosis process for sarcopeniaSARC-F: S (Strength), A (Assistance in walking), R (Rising from a chair), C (Climbing stairs), F (Falls) SARC-CalF: S (Strength), A (Assistance in walking), R (Rising from a chair), C (Climbing stairs), Cal (Calf circumference), F (Falls) DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry BIA: Bioelectrical impedance analysis SPPB: Short physical performance battery TUG: The timed up and go a. EWGSOP2 diagnosis process; b. AWGS2019 diagnosis process
OA的臨床診斷主要依靠臨床表現和影像學檢查。《中國骨關節炎診療指南（2021年版）》中膝關節和髖關節OA的診斷標準[10]見表2、3。
表2
髖關節OA的診斷標準
Table2.
Diagnostic criteria of hip OA
表3
膝關節OA的診斷標準
Table3.
Diagnostic criteria of knee OA
2 肌少癥和OA的流行病學現狀
2.1 全球和我國肌少癥的流行病學現狀
目前，全球約有5 000萬人罹患肌少癥，預計2050年將達5億人[7，11]。Petermann-Rocha等[2]歸納151項研究得出，全球60歲以上老年人肌少癥患病率為10.00%～27.00%，重度肌少癥患病率為2.00%～9.00%。全球區域性患病率差異明顯，印度肌少癥患病率為26.60%～39.10%[12]，而加拿大僅為1.48%～6.16%[13]。Shafiee等[14]采用統一標準分析后顯示，同亞洲人相比，非亞洲人的肌少癥患病率較高，但男女性總體估計患病率均為10.00%，未見明顯性別差異。肌少癥患病率隨年齡增長而增加，80歲以上老人患病率高達50.00%[15]。不同種族間的患病率有較大差異，如蘇里南男性患病率比土耳其男性高31.50%[16]。
我國總體肌少癥患病率約為16.00%，重度肌少癥患病率約為8.00%，女性患病率略高于男性[17-18]。在流行病學分布上，最突出的是年齡和人群類型的差異。肌少癥患病率與增齡顯著相關，60歲以上人群的患病率為2.61%～9.72%，而80歲以上人群達18.52%～55.56%[19]。我國社區居民肌少癥患病率波動較大，最高可達57.10%，但無明顯性別差異[20-21]。同社區患病率相比，住院患者和養老院居住人群的肌少癥患病率成倍增加[22]。合并癥（如糖尿病）人群的肌少癥患病率也明顯高于普通人[23]。我國西部地區的患病率高于東部地區[19，24]，農村地區高于城市地區[18]。一項多民族間肌少癥調研顯示，不同民族的肌少癥患病率差距較大，彝族患病率最高（34.70%），羌族最低（11.80%）[25]。綜上，我國各層面的肌少癥患病率水平較高，且隨著老齡化加劇和慢性病患病人群增多，肌少癥患病率將呈進一步上升趨勢，醫務人員需對此重視和采取措施加以控制和管理。
2.2 全球和我國OA的流行病學現狀
目前全球約2.4億人患癥狀性OA，女性患病率約為男性的1.80倍[26]。OA通常被認為是老年相關性疾病，但OA的發病人群正趨向年輕化，65歲以下患病人群比例明顯增加[27]。OA在區域分布上有明顯的國際性差異，變化率最高和最低的地區相差3 245.6/10萬，即使最低地區也達到了2 678.3/10萬[28]。因此，多數國家的醫療負擔正在加重。
目前，我國OA患病人數超過1.50億，每年發病人數超過千萬，女性多于男性。隨著我國老齡化程度加劇，OA患病率會進一步增加，性別差異更大。從人群分布上[29-30]，OA在患病年齡上有明顯的“老年病”特征，40歲以上人群的患病率顯著增加，70歲后趨于穩定，女性患病率明顯高于男性。從地區分布上，發達地區的居住人群患病率較低，西南和西北地區患病率最高，幾乎是華北和東部地區的2倍[30]。農村膝OA患病率高于城市，而城市髖OA高于農村。此外，同歐美人相比，中國女性OA患病率高于白人女性，但男性無差異[31]。中國男女性OA流行病學調查結果見圖2，數據來源于2019年全球疾病負擔數據庫（GBD2019）。
圖2
中國男女性OA流行病學調查結果
a. 2014年—2019年中國男女性OA發病人數和患病人數； b. 2019年中國男女不同年齡段OA發病率和患病率
Figure2. Results of an epidemiological survey of OA in Chinese men and womena. Number of onsets and cases among men and women with OA in China between 2014 and 2019; b. Incidence and prevalence of OA in Chinese men and women at different age levels in 2019
2.3 肌少癥與OA的流行病學相關性
肌少癥和OA多發共存的重要原因之一就是兩者會增加彼此發病風險。首先，肌少癥是增加OA發病率的危險因素。Jin等[32]通過對照研究發現，肌少癥肥胖女性的膝OA發生風險是非肌少癥肥胖女性的2.43倍，且肌少癥肥胖女性幾乎是男性的10倍。這種顯著的性別差異可能解釋女性OA患病率高于男性。股四頭肌肌力下降是膝OA發生的重要因素，因此下肢低肌肉質量與膝OA患病率成負相關關系[33]，且這種相關性與年齡和性別無關。此外，OA也會明顯增加肌少癥的患病風險，德國FORMoSA的一項研究顯示，在70歲及以上老年女性中，髖（膝）OA個體的肌少癥患病率比非OA個體高出1.60倍[34]。另外一項橫斷面研究也表明，OA患者合并肌少癥的比例高達41.70%，顯著高于非OA患者[35]。
3 肌少癥與OA的共同危險因素
3.1 肥胖
脂肪和肌肉的質量比值隨年齡增長而逐漸升高。目前，已有研究表明肌少癥的發生和發展與體內脂肪增加相關。神經-肌肉接頭病變是肌少癥的重要病因之一，一項動物實驗表明，高脂肪飼喂小鼠發生肥胖后，其神經-肌肉接頭繼發各種與肥胖相關的結構變化，包括突觸區受損、乙酰膽堿表達和分布異常，且肥胖持續時間越長，這種改變越嚴重[36]。肌周和肌細胞間的脂肪組織與引發肌肉損失的慢性炎癥密切相關[37]。Abete等[38]研究表明，通過飲食和身體活動降低脂肪/肌肉質量比，能調節人體的系統炎癥反應，從而減少這一因素參與肌少癥的發生、發展過程。肥胖往往會增加體質量，增強的關節負荷導致軟骨磨損和炎癥反應，特別是免疫反應失調參與肥胖誘導OA的發生、發展[39]，這也是近年研究關注焦點。
3.2 糖尿病
胰島素抵抗會抑制肌細胞利用葡萄糖的關鍵靶點和降低代謝相關蛋白的表達，通過肌肉蛋白穩態失衡和增加肌肉抑制素等途徑減少肌肉量[40-41]。這種失效的胰島素信號傳導會增強胰島素抵抗，使肌肉損失進入惡性循環。近年來研究發現胰島素抵抗與OA的發生、發展相關，通過介導軟骨細胞代謝紊亂、增強炎癥因子表達和抑制自噬來刺激OA發展。Ribeiro等[42]研究發現，同健康和非糖尿病OA患者相比，糖尿病OA患者軟骨細胞表達微管相關蛋白1輕鏈3降低，而表達前核糖體蛋白S6激酶增加，兩者的表達變化通過抑制軟骨細胞自噬來促進軟骨退變和損傷。Qiao等[43]研究表明高胰島素濃度通過系列增強滑膜炎癥的途徑來加速OA進程。另外，OA合并糖尿病還會增加肌肉損失，Zaharia等[44]研究發現，OA合并糖尿病患者比單純OA患者的大腿部肌肉功能評分降低了60%，導致關節活動性更差。
3.3 維生素D缺乏
維生素D對肌肉和軟骨都具有重要作用，能刺激肌纖維增殖和分化，維持和提高肌肉力量及機體性能，因此維生素D缺乏增加了肌少癥發生風險，且缺乏水平越高，肌少癥越嚴重[45]。維生素D還能保護軟骨，通過誘導軟骨細胞產生一氧化氮來減少軟骨破壞和延緩OA進展，Veronese等[46]研究表明OA患者口服較高劑量的維生素D（250 IU）能有效改善軟骨結構和保護軟骨。
3.4 年齡
衰老是所有組織和器官發生病理變化的最常見形式，肌少癥和OA的發病也不例外，伴隨它們發生、發展的關鍵因素之一就是炎性衰老，通過慢性炎癥反應損傷肌肉和軟骨并降低其修復能力[47]，從而誘發兩者發病。其次，在衰老過程中，肌衛星細胞和關節軟骨細胞的增殖、分化能力降低會使組織進入退化狀態[48]，加速肌少癥和OA進展。
4 肌少癥與OA發病機制的相關性
4.1 肌力下降和OA
肌力下降是肌少癥的主要特征，被視為OA發病的獨立危險因素。肌力下降可改變機械應力、降低關節穩定性，加速軟骨退變和軟骨下骨異常改變。Xu等[49]的大鼠肌萎縮模型顯示，與空白對照組相比，肌力下降組更易出現OA特征性變化，軟骨表面磨損且厚度變薄，骨小梁呈板狀轉變，證實了肌力下降可誘發OA。肌力下降對OA疼痛有顯著影響[50]，而疼痛是OA主要臨床癥狀，表明肌力下降是關節損傷和疼痛進一步發展的重要危險因素。
下肢肌力下降普遍存在于不同等級的膝（髖）OA患者中。因OA的疼痛或肌肉神經源性激活迫使患者處于久坐狀態，從而造成肌肉萎縮。Steidle-Kloc等[51]的研究結果支持該觀點，他們認為對側膝關節疼痛能通過中樞神經抑制降低無疼痛關節的肌肉力量。而OA患者肌力下降的直接證據是肌纖維結構和比例的改變，Noehren等[52]在膝OA患者中發現，股四頭肌肌力下降與其混合Ⅱ型肌纖維增多及Ⅰ/Ⅱ型肌纖維比例降低顯著相關，且伴隨骨骼肌外基質和纖維化程度明顯增加，這極大地降低了肌肉性能。
4.2 促炎癥反應
炎癥在聯系肌少癥和OA發病相關性上起“橋梁”作用。由于促炎細胞因子增多導致炎癥系統失衡，誘導肌肉和關節軟骨蛋白合成和分解失調，最終誘發滑膜炎癥而導致肌肉損失和軟骨破壞。Silva等[53]在大鼠模型中發現，膝OA側腓腸肌可表達更多IL-1β，而橫截面積減少10%（肌生長抑制素增多，肌肉生成素減少），表明炎癥信號與腓腸肌萎縮間具有相關性，且這種相關性與OA相關。膝OA的炎癥特性還會導致神經改變，進一步引起肌肉萎縮。Cunha等[54]在大鼠模型中發現，與膝OA相關的股四頭肌神經-肌肉接頭發生重構，并進一步誘發調節乙酰膽堿受體的萎縮蛋白MuRF-1增多，加速肌肉萎縮和肌力下降。
肌少癥可降低關節穩定性，進而誘發炎癥性關節內環境，這種內環境的改變會加速OA疾病進程。Egloff等[55]在兔模型中發現，關節不穩的滑膜和軟骨中有大量炎癥細胞浸潤，IL-1/6和TGF-β等細胞因子顯著增加，且軟骨明顯退化，提示慢性肌無力通過誘發炎癥反應參與OA病理過程。上述結果意味著細胞因子作為媒介將肌少癥和OA的發病聯系起來，導致兩者相互影響。
4.3 鳶尾素
鳶尾素是骨骼肌合成后釋放入血的生物活性蛋白，經不同分泌途徑發揮生物學效應，影響骨骼肌和關節內組織的代謝和信號轉導并產生正性調節作用。骨骼肌是鳶尾素的主要儲存庫，很大程度上決定著循環鳶尾素濃度。研究顯示，肌少癥患者血清鳶尾素水平較健康人降低[56]，且血清和滑液中鳶尾素濃度的降低與誘發OA程度具有關聯[57]。Li等[58]發現，鳶尾素基因敲除小鼠會發生嚴重OA，而鳶尾素基因敲入或關節內注入鳶尾素的OA小鼠會抑制OA的進展。鳶尾素可通過抑制p38/AKT/NF-κB信號通路刺激軟骨細胞增殖、抑制軟骨基質降解和促炎反應，從而實現對軟骨的保護作用[59]。
骨骼肌的鳶尾素表達能力與身體活動密切相關，癥狀性OA患者因身體活動量低可導致血液循環和滑液中的鳶尾素濃度降低[57]，表明OA骨骼肌的鳶尾素表達會明顯降低。若鳶尾素以自分泌方式作用于肌肉的量減少時，可誘發肌肉萎縮，從而導致肌少癥，其機制為一方面通過加速線粒體含量下降和減少肌纖維數量來降低其成肌潛能，另一方面通過降低對肌生成抑制素的負性調控作用導致肌肉損失[60]。此外，循環鳶尾素濃度降低還會導致骨質疏松，加重骨骼肌損失和力量下降[61]。
5 肌少癥與OA在臨床治療中的相關性
肌少癥和OA在物理和病理表現方面有許多相似性，且從傳統的機械相互作用到內分泌的生化信號均有相關性。因此，探討它們共同的治療措施，或一者的治療效果受另一者影響的情況，是目前臨床治療的主要研究方向。這些研究表明兩者在臨床治療中具有相關性，但證據仍十分有限，有待進一步突破。
肌肉質量和力量是臨床治療中連接肌少癥和OA的重要樞紐。Liao等[62]的研究結果顯示，伴有肌少癥的OA患者補充蛋白的同時結合阻力訓練，不僅在肌肉質量和性能上得到有效提升，還能借此增強關節穩定性和機體平衡性，從而減輕OA疼痛和活動障礙。肌力下降導致的肌力失衡是全關節置換術（total joint arthroplasty，TJA） 術前的特征，Vodi?ka等[63]通過評估人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）患者和健康老年人的下肢肌力發現，THA患者患肢的伸肌肌力不但明顯減弱，而且伴隨雙側伸肌肌力嚴重失衡。他們經過統計分析后發現，雙側伸肌肌力失衡的嚴重程度與THA顯著相關，意味著雙側伸肌肌力失衡可用于預測患者是否需要接受THA治療。
OA的治療措施多樣且日趨成熟，但不乏因肌肉損失而降低OA治療效果的報道。在一項OA的保守治療研究中，Toda等[64]發現使用距下系帶鞋墊能改善膝OA癥狀，但受下肢肌肉損失程度的影響，與初始OA癥狀評估相比，距下系帶鞋墊組中下肢肌肉質量/體質量比<18%的患者會有更嚴重的膝關節內翻畸形和OA癥狀。這可能是因為關節周圍肌肉質量損失導致矯形鞋墊無法矯正股骨-脛骨角和維持膝關節平衡，從而喪失對關節的保護作用，甚至加速OA進展。
TJA對提升OA患者肌肉力量和性能具有積極作用，從而有益于關節活動恢復。Wang等[65]隨訪人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）患者術后肌力變化發現，OA患者股四頭肌和腘繩肌的肌力在術后均較術前增強，且在術后1、3、6個月逐漸改善至接近健側肌力水平，膝關節活動度也明顯增大。Cavanellas等[66]也評估了膝OA患者股四頭肌和腘繩肌的強度，發現術后強度增加能改善膝關節疾病和術后功能恢復。
目前，肌少癥治療的有效措施相對缺乏，已有研究顯示肌少癥和OA在治療上具有關聯。在一項探究聯合運動對肌少癥和OA影響的研究中，Park等[67]對肌少癥組和肌少癥合并OA組干預后發現，兩組患者的大腿橫截面積均會增加，但肌少癥組增加更多；此外，他們還發現肌少癥合并OA組的肌肉生長抑制素降低程度更大，同時日常生活活動評分變化更明顯，表明運動訓練治療肌少癥能改善OA相關癥狀，但合并OA時也會降低肌少癥的治療效果。
6 肌少癥對終末期OA患者行TJA術后康復的影響
TJA是治療終末期OA的首選方案，但肌少癥會導致TJA術后康復效果質量降低，因此對合并肌少癥的TJA患者，在術后康復中應引起足夠重視。一項針對90 438例OA患者術后隨訪發現，合并肌少癥患者住院時間更長、90 d內醫療并發癥和再手術風險更高，且2年內假體失敗率更高[68]。Liao等[69]的臨床研究顯示肌少癥程度越嚴重，TJA術后機體恢復越差，且隨時間延長逐漸降低，這增加了術后跌倒、下肢骨折的風險，極大降低了手術效果。因此，術前評估TJA患者是否合并肌少癥非常重要。
肌少癥可增加術后假體感染風險。Babu等[70]利用中樞肌少癥標志腰大肌-腰椎指數（psoas-lumbar vertebral index，PLVI）分析THA和TKA術后假體感染和非感染患者，發現兩者的PLVI存在顯著差異，感染患者的PLVI明顯更低；多因素logistic回歸分析發現，PLVI是術后假體感染的重要預測因子，表明肌少癥與術后假體感染有明確相關性。
TJA術后假體周圍骨量損失會導致假體早期松動，從而增加翻修可能。Mau-Moeller等[71]通過建立結構方程模型分析OA患者在TKA術后的假體周圍骨密度變化，發現股骨遠端假體周圍骨密度降低與患肢肌肉質量減少直接相關，這表明肌少癥能導致TKA術后假體周圍骨密度降低，進而導致假體松動和翻修。
7 小結與展望
肌少癥和OA是老年人群的常見疾病，患病率水平與年齡顯著相關且受多因素影響。目前的基礎研究和臨床研究都表明兩者具有較強相關性，尤其在發病機制和臨床治療兩大關鍵方面。肌少癥和OA是相互影響的骨骼肌肉系統疾病，盡管TJA已是治療終末期OA的“金標準”，但肌少癥仍是降低其治療獲益的重要因素之一。目前肌少癥術前管理仍是醫護人員的重大挑戰，希望加強對兩者相關性的認識，通過制定可供參考的診療共識對此類患者進行術前篩查、病例發現和干預，以及不良事件發生的評估并采取預防措施，以期減少在治療過程中的消極影響。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；課題經費支持沒有影響文章觀點
作者貢獻聲明 彭洪俊：綜述構思、文獻查閱及文章撰寫；曾羿：審校并修改論文
肌肉減少癥簡稱“肌少癥”，是一種全身性、漸進性肌肉質量損失和力量下降的老年綜合征，與跌倒、骨折和骨密度降低等因素密切相關[1]。骨關節炎（osteoarthritis，OA）是中老年最常見的慢性退行性關節病，以關節疼痛和功能障礙為主要特征，被認為是“不死的癌癥”。這兩種疾病的發病群體以老年人為主，具有較高的患病率、致殘率和死亡率[2-4]。近年來，隨著全球老齡化程度加劇，肌少癥和OA的多發共存現象越來越普遍。因此，探討和闡明這兩種肌肉骨骼系統疾病的相關性具有積極意義。目前關于肌少癥和OA相關性的研究尚在探索階段，但也初步表明兩者的緊密關系。本文將對兩者相關性研究進展綜述如下。
1 肌少癥和OA的診斷標準
自1998年Richard等首次提出肌少癥的診斷標準后，歐洲老年肌少癥工作組（EWGSOP）、歐洲老年肌少癥工作組2（EWGSOP2）、亞洲肌少癥工作組2014（AWGS2014）、亞洲肌少癥工作組2019（AWGS2019）、國際肌少癥工作組（IWGS）和美國國立衛生研究基金會（FNIH）等組織相繼提出各自診斷標準，見表1。圖1將以目前引用最廣泛的EWGSOP2和AWGS2019診斷標準為例，對肌少癥診斷流程進行介紹和區分。
表1
肌少癥診斷參數和臨界點
Table1.
Diagnostic paraments and critical points for sarcopenia
圖1
肌少癥的診斷流程
SARC-F：S（肌肉力量）、A（輔助行走）、R（座椅起立）、C（爬樓梯）、F（跌倒次數） SARC-CalF：S（肌肉力量）、A（輔助行走）、R（座椅起立）、C（爬樓梯）、Cal（小腿圍）、F（跌倒次數） DXA：雙能X線吸收法 BIA：生物電阻抗分析法 SPPB：簡易體能狀況量表 TUG：起立行走測試 a. EWGSOP2診斷流程；b. AWGS2019診斷流程
Figure1. The diagnosis process for sarcopeniaSARC-F: S (Strength), A (Assistance in walking), R (Rising from a chair), C (Climbing stairs), F (Falls) SARC-CalF: S (Strength), A (Assistance in walking), R (Rising from a chair), C (Climbing stairs), Cal (Calf circumference), F (Falls) DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry BIA: Bioelectrical impedance analysis SPPB: Short physical performance battery TUG: The timed up and go a. EWGSOP2 diagnosis process; b. AWGS2019 diagnosis process
OA的臨床診斷主要依靠臨床表現和影像學檢查。《中國骨關節炎診療指南（2021年版）》中膝關節和髖關節OA的診斷標準[10]見表2、3。
表2
髖關節OA的診斷標準
Table2.
Diagnostic criteria of hip OA
表3
膝關節OA的診斷標準
Table3.
Diagnostic criteria of knee OA
2 肌少癥和OA的流行病學現狀
2.1 全球和我國肌少癥的流行病學現狀
目前，全球約有5 000萬人罹患肌少癥，預計2050年將達5億人[7，11]。Petermann-Rocha等[2]歸納151項研究得出，全球60歲以上老年人肌少癥患病率為10.00%～27.00%，重度肌少癥患病率為2.00%～9.00%。全球區域性患病率差異明顯，印度肌少癥患病率為26.60%～39.10%[12]，而加拿大僅為1.48%～6.16%[13]。Shafiee等[14]采用統一標準分析后顯示，同亞洲人相比，非亞洲人的肌少癥患病率較高，但男女性總體估計患病率均為10.00%，未見明顯性別差異。肌少癥患病率隨年齡增長而增加，80歲以上老人患病率高達50.00%[15]。不同種族間的患病率有較大差異，如蘇里南男性患病率比土耳其男性高31.50%[16]。
我國總體肌少癥患病率約為16.00%，重度肌少癥患病率約為8.00%，女性患病率略高于男性[17-18]。在流行病學分布上，最突出的是年齡和人群類型的差異。肌少癥患病率與增齡顯著相關，60歲以上人群的患病率為2.61%～9.72%，而80歲以上人群達18.52%～55.56%[19]。我國社區居民肌少癥患病率波動較大，最高可達57.10%，但無明顯性別差異[20-21]。同社區患病率相比，住院患者和養老院居住人群的肌少癥患病率成倍增加[22]。合并癥（如糖尿病）人群的肌少癥患病率也明顯高于普通人[23]。我國西部地區的患病率高于東部地區[19，24]，農村地區高于城市地區[18]。一項多民族間肌少癥調研顯示，不同民族的肌少癥患病率差距較大，彝族患病率最高（34.70%），羌族最低（11.80%）[25]。綜上，我國各層面的肌少癥患病率水平較高，且隨著老齡化加劇和慢性病患病人群增多，肌少癥患病率將呈進一步上升趨勢，醫務人員需對此重視和采取措施加以控制和管理。
2.2 全球和我國OA的流行病學現狀
目前全球約2.4億人患癥狀性OA，女性患病率約為男性的1.80倍[26]。OA通常被認為是老年相關性疾病，但OA的發病人群正趨向年輕化，65歲以下患病人群比例明顯增加[27]。OA在區域分布上有明顯的國際性差異，變化率最高和最低的地區相差3 245.6/10萬，即使最低地區也達到了2 678.3/10萬[28]。因此，多數國家的醫療負擔正在加重。
目前，我國OA患病人數超過1.50億，每年發病人數超過千萬，女性多于男性。隨著我國老齡化程度加劇，OA患病率會進一步增加，性別差異更大。從人群分布上[29-30]，OA在患病年齡上有明顯的“老年病”特征，40歲以上人群的患病率顯著增加，70歲后趨于穩定，女性患病率明顯高于男性。從地區分布上，發達地區的居住人群患病率較低，西南和西北地區患病率最高，幾乎是華北和東部地區的2倍[30]。農村膝OA患病率高于城市，而城市髖OA高于農村。此外，同歐美人相比，中國女性OA患病率高于白人女性，但男性無差異[31]。中國男女性OA流行病學調查結果見圖2，數據來源于2019年全球疾病負擔數據庫（GBD2019）。
圖2
中國男女性OA流行病學調查結果
a. 2014年—2019年中國男女性OA發病人數和患病人數； b. 2019年中國男女不同年齡段OA發病率和患病率
Figure2. Results of an epidemiological survey of OA in Chinese men and womena. Number of onsets and cases among men and women with OA in China between 2014 and 2019; b. Incidence and prevalence of OA in Chinese men and women at different age levels in 2019
2.3 肌少癥與OA的流行病學相關性
肌少癥和OA多發共存的重要原因之一就是兩者會增加彼此發病風險。首先，肌少癥是增加OA發病率的危險因素。Jin等[32]通過對照研究發現，肌少癥肥胖女性的膝OA發生風險是非肌少癥肥胖女性的2.43倍，且肌少癥肥胖女性幾乎是男性的10倍。這種顯著的性別差異可能解釋女性OA患病率高于男性。股四頭肌肌力下降是膝OA發生的重要因素，因此下肢低肌肉質量與膝OA患病率成負相關關系[33]，且這種相關性與年齡和性別無關。此外，OA也會明顯增加肌少癥的患病風險，德國FORMoSA的一項研究顯示，在70歲及以上老年女性中，髖（膝）OA個體的肌少癥患病率比非OA個體高出1.60倍[34]。另外一項橫斷面研究也表明，OA患者合并肌少癥的比例高達41.70%，顯著高于非OA患者[35]。
3 肌少癥與OA的共同危險因素
3.1 肥胖
脂肪和肌肉的質量比值隨年齡增長而逐漸升高。目前，已有研究表明肌少癥的發生和發展與體內脂肪增加相關。神經-肌肉接頭病變是肌少癥的重要病因之一，一項動物實驗表明，高脂肪飼喂小鼠發生肥胖后，其神經-肌肉接頭繼發各種與肥胖相關的結構變化，包括突觸區受損、乙酰膽堿表達和分布異常，且肥胖持續時間越長，這種改變越嚴重[36]。肌周和肌細胞間的脂肪組織與引發肌肉損失的慢性炎癥密切相關[37]。Abete等[38]研究表明，通過飲食和身體活動降低脂肪/肌肉質量比，能調節人體的系統炎癥反應，從而減少這一因素參與肌少癥的發生、發展過程。肥胖往往會增加體質量，增強的關節負荷導致軟骨磨損和炎癥反應，特別是免疫反應失調參與肥胖誘導OA的發生、發展[39]，這也是近年研究關注焦點。
3.2 糖尿病
胰島素抵抗會抑制肌細胞利用葡萄糖的關鍵靶點和降低代謝相關蛋白的表達，通過肌肉蛋白穩態失衡和增加肌肉抑制素等途徑減少肌肉量[40-41]。這種失效的胰島素信號傳導會增強胰島素抵抗，使肌肉損失進入惡性循環。近年來研究發現胰島素抵抗與OA的發生、發展相關，通過介導軟骨細胞代謝紊亂、增強炎癥因子表達和抑制自噬來刺激OA發展。Ribeiro等[42]研究發現，同健康和非糖尿病OA患者相比，糖尿病OA患者軟骨細胞表達微管相關蛋白1輕鏈3降低，而表達前核糖體蛋白S6激酶增加，兩者的表達變化通過抑制軟骨細胞自噬來促進軟骨退變和損傷。Qiao等[43]研究表明高胰島素濃度通過系列增強滑膜炎癥的途徑來加速OA進程。另外，OA合并糖尿病還會增加肌肉損失，Zaharia等[44]研究發現，OA合并糖尿病患者比單純OA患者的大腿部肌肉功能評分降低了60%，導致關節活動性更差。
3.3 維生素D缺乏
維生素D對肌肉和軟骨都具有重要作用，能刺激肌纖維增殖和分化，維持和提高肌肉力量及機體性能，因此維生素D缺乏增加了肌少癥發生風險，且缺乏水平越高，肌少癥越嚴重[45]。維生素D還能保護軟骨，通過誘導軟骨細胞產生一氧化氮來減少軟骨破壞和延緩OA進展，Veronese等[46]研究表明OA患者口服較高劑量的維生素D（250 IU）能有效改善軟骨結構和保護軟骨。
3.4 年齡
衰老是所有組織和器官發生病理變化的最常見形式，肌少癥和OA的發病也不例外，伴隨它們發生、發展的關鍵因素之一就是炎性衰老，通過慢性炎癥反應損傷肌肉和軟骨并降低其修復能力[47]，從而誘發兩者發病。其次，在衰老過程中，肌衛星細胞和關節軟骨細胞的增殖、分化能力降低會使組織進入退化狀態[48]，加速肌少癥和OA進展。
4 肌少癥與OA發病機制的相關性
4.1 肌力下降和OA
肌力下降是肌少癥的主要特征，被視為OA發病的獨立危險因素。肌力下降可改變機械應力、降低關節穩定性，加速軟骨退變和軟骨下骨異常改變。Xu等[49]的大鼠肌萎縮模型顯示，與空白對照組相比，肌力下降組更易出現OA特征性變化，軟骨表面磨損且厚度變薄，骨小梁呈板狀轉變，證實了肌力下降可誘發OA。肌力下降對OA疼痛有顯著影響[50]，而疼痛是OA主要臨床癥狀，表明肌力下降是關節損傷和疼痛進一步發展的重要危險因素。
下肢肌力下降普遍存在于不同等級的膝（髖）OA患者中。因OA的疼痛或肌肉神經源性激活迫使患者處于久坐狀態，從而造成肌肉萎縮。Steidle-Kloc等[51]的研究結果支持該觀點，他們認為對側膝關節疼痛能通過中樞神經抑制降低無疼痛關節的肌肉力量。而OA患者肌力下降的直接證據是肌纖維結構和比例的改變，Noehren等[52]在膝OA患者中發現，股四頭肌肌力下降與其混合Ⅱ型肌纖維增多及Ⅰ/Ⅱ型肌纖維比例降低顯著相關，且伴隨骨骼肌外基質和纖維化程度明顯增加，這極大地降低了肌肉性能。
4.2 促炎癥反應
炎癥在聯系肌少癥和OA發病相關性上起“橋梁”作用。由于促炎細胞因子增多導致炎癥系統失衡，誘導肌肉和關節軟骨蛋白合成和分解失調，最終誘發滑膜炎癥而導致肌肉損失和軟骨破壞。Silva等[53]在大鼠模型中發現，膝OA側腓腸肌可表達更多IL-1β，而橫截面積減少10%（肌生長抑制素增多，肌肉生成素減少），表明炎癥信號與腓腸肌萎縮間具有相關性，且這種相關性與OA相關。膝OA的炎癥特性還會導致神經改變，進一步引起肌肉萎縮。Cunha等[54]在大鼠模型中發現，與膝OA相關的股四頭肌神經-肌肉接頭發生重構，并進一步誘發調節乙酰膽堿受體的萎縮蛋白MuRF-1增多，加速肌肉萎縮和肌力下降。
肌少癥可降低關節穩定性，進而誘發炎癥性關節內環境，這種內環境的改變會加速OA疾病進程。Egloff等[55]在兔模型中發現，關節不穩的滑膜和軟骨中有大量炎癥細胞浸潤，IL-1/6和TGF-β等細胞因子顯著增加，且軟骨明顯退化，提示慢性肌無力通過誘發炎癥反應參與OA病理過程。上述結果意味著細胞因子作為媒介將肌少癥和OA的發病聯系起來，導致兩者相互影響。
4.3 鳶尾素
鳶尾素是骨骼肌合成后釋放入血的生物活性蛋白，經不同分泌途徑發揮生物學效應，影響骨骼肌和關節內組織的代謝和信號轉導并產生正性調節作用。骨骼肌是鳶尾素的主要儲存庫，很大程度上決定著循環鳶尾素濃度。研究顯示，肌少癥患者血清鳶尾素水平較健康人降低[56]，且血清和滑液中鳶尾素濃度的降低與誘發OA程度具有關聯[57]。Li等[58]發現，鳶尾素基因敲除小鼠會發生嚴重OA，而鳶尾素基因敲入或關節內注入鳶尾素的OA小鼠會抑制OA的進展。鳶尾素可通過抑制p38/AKT/NF-κB信號通路刺激軟骨細胞增殖、抑制軟骨基質降解和促炎反應，從而實現對軟骨的保護作用[59]。
骨骼肌的鳶尾素表達能力與身體活動密切相關，癥狀性OA患者因身體活動量低可導致血液循環和滑液中的鳶尾素濃度降低[57]，表明OA骨骼肌的鳶尾素表達會明顯降低。若鳶尾素以自分泌方式作用于肌肉的量減少時，可誘發肌肉萎縮，從而導致肌少癥，其機制為一方面通過加速線粒體含量下降和減少肌纖維數量來降低其成肌潛能，另一方面通過降低對肌生成抑制素的負性調控作用導致肌肉損失[60]。此外，循環鳶尾素濃度降低還會導致骨質疏松，加重骨骼肌損失和力量下降[61]。
5 肌少癥與OA在臨床治療中的相關性
肌少癥和OA在物理和病理表現方面有許多相似性，且從傳統的機械相互作用到內分泌的生化信號均有相關性。因此，探討它們共同的治療措施，或一者的治療效果受另一者影響的情況，是目前臨床治療的主要研究方向。這些研究表明兩者在臨床治療中具有相關性，但證據仍十分有限，有待進一步突破。
肌肉質量和力量是臨床治療中連接肌少癥和OA的重要樞紐。Liao等[62]的研究結果顯示，伴有肌少癥的OA患者補充蛋白的同時結合阻力訓練，不僅在肌肉質量和性能上得到有效提升，還能借此增強關節穩定性和機體平衡性，從而減輕OA疼痛和活動障礙。肌力下降導致的肌力失衡是全關節置換術（total joint arthroplasty，TJA） 術前的特征，Vodi?ka等[63]通過評估人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）患者和健康老年人的下肢肌力發現，THA患者患肢的伸肌肌力不但明顯減弱，而且伴隨雙側伸肌肌力嚴重失衡。他們經過統計分析后發現，雙側伸肌肌力失衡的嚴重程度與THA顯著相關，意味著雙側伸肌肌力失衡可用于預測患者是否需要接受THA治療。
OA的治療措施多樣且日趨成熟，但不乏因肌肉損失而降低OA治療效果的報道。在一項OA的保守治療研究中，Toda等[64]發現使用距下系帶鞋墊能改善膝OA癥狀，但受下肢肌肉損失程度的影響，與初始OA癥狀評估相比，距下系帶鞋墊組中下肢肌肉質量/體質量比<18%的患者會有更嚴重的膝關節內翻畸形和OA癥狀。這可能是因為關節周圍肌肉質量損失導致矯形鞋墊無法矯正股骨-脛骨角和維持膝關節平衡，從而喪失對關節的保護作用，甚至加速OA進展。
TJA對提升OA患者肌肉力量和性能具有積極作用，從而有益于關節活動恢復。Wang等[65]隨訪人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）患者術后肌力變化發現，OA患者股四頭肌和腘繩肌的肌力在術后均較術前增強，且在術后1、3、6個月逐漸改善至接近健側肌力水平，膝關節活動度也明顯增大。Cavanellas等[66]也評估了膝OA患者股四頭肌和腘繩肌的強度，發現術后強度增加能改善膝關節疾病和術后功能恢復。
目前，肌少癥治療的有效措施相對缺乏，已有研究顯示肌少癥和OA在治療上具有關聯。在一項探究聯合運動對肌少癥和OA影響的研究中，Park等[67]對肌少癥組和肌少癥合并OA組干預后發現，兩組患者的大腿橫截面積均會增加，但肌少癥組增加更多；此外，他們還發現肌少癥合并OA組的肌肉生長抑制素降低程度更大，同時日常生活活動評分變化更明顯，表明運動訓練治療肌少癥能改善OA相關癥狀，但合并OA時也會降低肌少癥的治療效果。
6 肌少癥對終末期OA患者行TJA術后康復的影響
TJA是治療終末期OA的首選方案，但肌少癥會導致TJA術后康復效果質量降低，因此對合并肌少癥的TJA患者，在術后康復中應引起足夠重視。一項針對90 438例OA患者術后隨訪發現，合并肌少癥患者住院時間更長、90 d內醫療并發癥和再手術風險更高，且2年內假體失敗率更高[68]。Liao等[69]的臨床研究顯示肌少癥程度越嚴重，TJA術后機體恢復越差，且隨時間延長逐漸降低，這增加了術后跌倒、下肢骨折的風險，極大降低了手術效果。因此，術前評估TJA患者是否合并肌少癥非常重要。
肌少癥可增加術后假體感染風險。Babu等[70]利用中樞肌少癥標志腰大肌-腰椎指數（psoas-lumbar vertebral index，PLVI）分析THA和TKA術后假體感染和非感染患者，發現兩者的PLVI存在顯著差異，感染患者的PLVI明顯更低；多因素logistic回歸分析發現，PLVI是術后假體感染的重要預測因子，表明肌少癥與術后假體感染有明確相關性。
TJA術后假體周圍骨量損失會導致假體早期松動，從而增加翻修可能。Mau-Moeller等[71]通過建立結構方程模型分析OA患者在TKA術后的假體周圍骨密度變化，發現股骨遠端假體周圍骨密度降低與患肢肌肉質量減少直接相關，這表明肌少癥能導致TKA術后假體周圍骨密度降低，進而導致假體松動和翻修。
7 小結與展望
肌少癥和OA是老年人群的常見疾病，患病率水平與年齡顯著相關且受多因素影響。目前的基礎研究和臨床研究都表明兩者具有較強相關性，尤其在發病機制和臨床治療兩大關鍵方面。肌少癥和OA是相互影響的骨骼肌肉系統疾病，盡管TJA已是治療終末期OA的“金標準”，但肌少癥仍是降低其治療獲益的重要因素之一。目前肌少癥術前管理仍是醫護人員的重大挑戰，希望加強對兩者相關性的認識，通過制定可供參考的診療共識對此類患者進行術前篩查、病例發現和干預，以及不良事件發生的評估并采取預防措施，以期減少在治療過程中的消極影響。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；課題經費支持沒有影響文章觀點
作者貢獻聲明 彭洪俊：綜述構思、文獻查閱及文章撰寫；曾羿：審校并修改論文
