引用本文： 劉鵬, 高秋明, 呂利軍, 章文華, 樊博. 3D打印多孔鈦合金在腫瘤切除術后應用的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(12): 1558-1565. doi: 10.7507/1002-1892.202207061 復制
與不銹鋼等金屬材料相比，實體結構的鈦合金具有高強度、耐腐蝕性良好的優點；但彈性模量與人體硬組織相比依然過高，容易與周圍組織產生應力屏蔽現象，導致鈦合金植入體與骨整合能力大大下降[1]。為了解決該問題，近年來材料生物學研究者們提出在鈦合金中引入孔隙結構，并成功制備了多孔鈦合金。研究表明多孔鈦合金具有以下優勢：① 獨特的三維貫通結構有利于成骨細胞黏附、增殖、分化、礦化[2-3]，以及營養物質的運輸及骨組織細胞長入，形成生物固定，提高骨整合能力，延長植入體的使用壽命[4]；② 可以通過調整孔隙參數來調節其抗壓強度、彈性模量、密度等，使力學性能與骨組織相匹配，降低或清除應力屏蔽現象[5]。
近年，3D打印技術的發展為多孔鈦合金制備提供了新的選擇。3D打印技術可根據腫瘤切除術后缺損部位解剖學結構，完成對多孔鈦合金整體形態的精準控制，實現個性化定制，滿足腫瘤切除術后修復需要。我們根據3D打印多孔鈦合金植入體是否經過抗腫瘤功能化將其分為兩類，第一類為未經任何表面修飾、采用3D打印技術制備的多孔鈦合金，即單純3D打印多孔鈦合金植入體（以下簡稱“多孔鈦合金植入體”）；第二類為經過抗腫瘤修飾、采用3D打印技術制備的多孔鈦合金植入體（以下簡稱“抗腫瘤多孔鈦合金植入體”）。本文將從多孔鈦合金植入體的性能、在腫瘤切除術后的臨床應用以及抗腫瘤多孔鈦合金植入體的研究進展三方面進行綜述。
1 多孔鈦合金植入體的制備、微觀結構及性能
1.1 多孔鈦合金植入體的制備
研究表明，燒結法、造孔劑法等傳統工藝制備的多孔鈦合金成品存在不同程度的封閉孔，孔隙率較低，連通性較差[6]。相比傳統工藝，3D打印技術是通過計算機輔助設計軟件建模成型，成型速度快、自由度高，能夠實現對多孔鈦合金植入體微觀孔隙參數及整體形態的精確控制[7]。目前，醫學領域常用的3D打印多孔鈦合金技術主要包括激光選區熔化技術及電子束選區熔化技術兩種。
1.2 多孔鈦合金植入體的微觀結構
大量研究表明，理想的多孔鈦合金植入體孔隙率為60%～90%，孔徑為300～900 μm，此參數與人體松質骨相近，可促進體外成骨活性與體內新骨組織的向內生長[8]。此參數也可通過3D打印技術實現，使多孔鈦合金植入體擁有適宜的孔隙率、孔徑及較高的連通性；再將其植入腫瘤切除術后骨缺損中，可促進多孔鈦合金植入體與周圍骨組織形成生物固定，重建骨骼系統的穩定性。
1.3 多孔鈦合金植入體的性能
多孔鈦合金植入體的性能主要包括力學性能、耐磨耐蝕性、生物安全性及組織相容性。
力學性能：研究表明，通過調節多孔鈦合金的元素組成、微觀孔隙結構等方法，可使多孔鈦合金植入體的力學性能參數在一定范圍內變化，最終彈性模量與人骨（5～30 GPa）相近，強度盡量高于人致密骨的抗壓強度（100～230 MPa），即在降低應力屏蔽現象同時增加植入體的機械強度[9]。
耐磨耐蝕性、生物安全性：目前在臨床應用最廣泛的多孔鈦合金植入體材質為Ti6Al4V合金，雖然與醫用不銹鋼和鈷鉻基合金相比，Ti6Al4V合金具有更強的耐磨性和耐腐蝕性，但隨著機體運動增加及植入時間延長，仍然會導致Ti6Al4V合金在生理環境中發生一定程度腐蝕和摩擦，尤其Ti6Al4V合金中的鋁（Al）和釩（V）元素有潛在毒性作用，存在向周圍組織擴散而產生毒副作用的風險。近年來，國內外生物材料學研究者致力于開發毒性更低、耐腐蝕的新型鈦合金。研究表明，在鈦合金中加入鉬（Mo）、鋯（Zr）、鉭（Ta）等β穩定無毒元素，不僅可以提高鈦合金的耐腐蝕能力，還可以提高其生物安全性[10]。
組織相容性：從孔隙結構和力學性能角度分析，多孔鈦合金植入體彈性模量顯著降低，能減輕植入物與骨組織的應力遮擋效應，為骨組織的生長提供了適宜空間。但由于多孔鈦合金植入體缺乏表面生物活性和骨誘導能力，難以快速與周圍骨組織形成穩定的化學鍵結合。此時，對多孔鈦合金植入體表面改性能進一步提高其表面活性及骨誘導能力。主要途徑包括：① 采用物理、化學等工藝，將多孔鈦合金植入體的原鈍化態氧化膜轉化為活性氧化膜（主要成分為TiO2），這層帶有保護性質的氧化膜能夠增強多孔鈦合金植入體的抗腐蝕性能及生物組織相容性；② 在多孔鈦合金植入體表面制備羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）等生物活性涂層。然而，雖然目前對多孔鈦合金植入體的表面改性手段和基礎研究頗多，但由于繁瑣的改性工藝等原因，尚無多孔鈦合金植入體的涂層產品得到有關部門臨床批準。
2 多孔鈦合金植入體在腫瘤切除術后的臨床應用
自3D打印技術的優勢被發掘以來，生物材料學家已利用此技術制備了很多個性化多孔鈦合金植入體和相關解剖模型，并嘗試將其應用于腫瘤切除術后的修復重建。現根據腫瘤學分型及腫瘤所在部位進行分類，討論多孔鈦合金植入體在不同類型腫瘤切除術后的臨床應用。
2.1 不同腫瘤部位
2.1.1 頜面頭顱部位
頜面腫瘤的外科治療主要包括頜骨次全切術和全切術等，術后缺損部位修復重建對頜面外科醫生來說是巨大挑戰。使用多孔鈦合金植入體是一種創新性方式，目前已有頜面外科醫生將其應用于臨床。Le Clerc等[11]對11例行上頜骨切除術或眶底腫瘤切除術的患者使用多孔鈦合金植入體進行修復，患者病理診斷包括成釉細胞瘤、骨化性纖維瘤、肌纖維肉瘤、嗅神經母細胞瘤、肌上皮癌等，術前根據CT掃描設計帶有螺釘孔的多孔鈦合金植入體，術中采用帶血管的背闊肌肩胛游離皮瓣等組織覆蓋于植入體上。術后平均隨訪22.2個月，11例患者均未出現術后感染，植入物耐受性良好；但有1例患者腫瘤復發，3例出現瞼外翻，4例出現頜骨切除側鼻塞并發癥。Touré 等[12]報道了1例右半下頜骨成釉細胞瘤患者，因患者拒絕采用腓骨游離皮瓣治療，故于徹底切除腫瘤后采用多孔鈦合金植入體進行修復重建，術后未出現感染征象，僅出現一過性右下頜周漿液性積液，術后10個月復查顯示多孔鈦合金植入體無松動移位現象。Fanchette等[13]報道了1例右額竇巨大骨瘤患者，由于病變部位反復感染和眼眶受累，對患者實施頜竇前壁及腫瘤整體切除術，同時采用多孔鈦合金植入體進行修復，術后隨訪10個月，無腫瘤復發及黏液囊腫征象和肌麻痹現象。
從術后并發癥角度分析，有學者對比了采用不同醫用材料修復頜骨腫瘤切除術后缺損的治療效果。Xia等[14]分別使用多孔鈦合金植入體、鈦板、帶血管的自體腓骨移植進行下頜骨重建，從并發癥角度進行比較，采用多孔鈦合金種植體的患者無腫瘤復發，咬合功能恢復，張口范圍正常，無顳下頜關節相關疼痛，且患者對面部外觀滿意度更高，與其他兩種傳統修復材料相比并發癥更少。另外，使用多孔鈦合金植入體也提高了手術效率和精度。
從適用性角度分析，部分頜面部腫瘤切除后會產生大面積骨缺損，采用鼻中隔軟骨、帶血管的腓骨移植等傳統術式不僅難以修復骨缺損，甚至會加大供區創傷及發病風險。與傳統修復方式相比，多孔鈦合金植入體更適用于修復大面積頜骨缺損，同時可以避免自體軟骨移植后容易被吸收的風險。
2.1.2 脊柱部位
目前腫瘤切除術后重建以脊柱部位多見。對于脊柱腫瘤，原則上廣泛切除腫瘤術可以提高患者存活率[15]，但切除后脊柱缺損部位修復重建難度較大，3D打印多孔鈦合金人工椎體給術者提供了一種有效選擇。一項涉及動物實驗的基礎研究表明，3D打印多孔鈦合金人工椎體具有較高的骨整合能力，可以維持脊柱穩定性[16]。近年2項臨床回顧性研究對脊柱腫瘤切除術后重建的不同方式進行比較，結果表明，相比鈦籠或鈦網植骨，采用3D打印多孔鈦合金人工椎體的患者疼痛評分、神經功能以及假體下沉等并發癥均得到了明顯改善[17-18]。
近年骨腫瘤科在多學科參與下，嘗試開展全脊椎整塊切除術加多孔鈦合金植入體的復合型重建手術，接受此手術的患者病理診斷包括良性侵襲性腫瘤（巨細胞瘤、成骨細胞瘤）、惡性原發性骨腫瘤（脊索瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤）等。見表1。
表1
全脊椎整塊切除術加多孔鈦合金植入體復合型重建手術
Table1.
Total spondylectomy plus porous titanium alloy implant composite reconstruction surgery
2.1.3 脛骨、股骨、骨盆等部位
除脊柱腫瘤外，多孔鈦合金植入體也用于其他部位骨腫瘤切除術后重建，以脛骨、股骨、骨盆居多。見表2。
表2
多孔鈦合金植入體在脛骨、股骨、骨盆等部位腫瘤切除術后修復重建中的應用
Table2.
Application of porous titanium alloy implants in repair and reconstruction after tumor resection of tibia, femur, pelvis, etc
2.2 不同腫瘤學分型
2.2.1 巨細胞瘤
巨細胞瘤為具有局部侵襲性的良性腫瘤，占成人原發性骨腫瘤的5%，若切除不徹底復發率較高。
脊柱部位的巨細胞瘤：發生于脊柱的巨細胞瘤較少，僅占所有骨巨細胞瘤的2%～3%。有證據表明，與其他治療脊柱部位巨細胞瘤的方式相比，脊椎切除術整塊切除脊柱巨細胞瘤后，患者存活率更高、局部復發率更低[35]。而整塊脊椎切除術成功關鍵在于細致的術前計劃、精確的外科切緣以及患區重建材料和方式，其中自體骨移植、鈦籠支架等傳統方式難以與缺損部位個性化匹配且生物力學強度不足，在遠期隨訪中常出現脊柱融合失敗、鈦籠下沉移位、脊柱畸形及神經受壓等并發癥[36]。吳家昌等[22]報道了1例脊柱巨細胞瘤患者采用多孔鈦合金植入體，通過術前規劃實現精確切除與重建，最大程度減少了術后組織空腔，縮短了手術時間，術后13個月隨訪見骨與多孔鈦合金植入體整合良好，未出現類似鈦籠支架移位現象。
骨骺區域（股骨遠端和脛骨近端）的巨細胞瘤：股骨遠端和脛骨近端為巨細胞瘤的好發部位。巨細胞瘤被廣泛切除后，采用多孔鈦合金植入體有利于殘留骨組織內向生長，增強材料與周圍骨組織的整合效果，減少術后骨折畸形、骨骺區域的關節面塌陷等并發癥。
2.2.2 尤文肉瘤
尤文肉瘤是一種惡性腫瘤，占所有原發性骨腫瘤的6%～8%。
脊柱部位尤文肉瘤：對于脊椎部位的原發性尤文肉瘤，根據腫瘤學原則要對原發部位廣泛切除，傳統鈦網籠與周圍骨組織接觸面積小，易造成局部不穩；多孔鈦合金植入體為切除術后缺損的修復提供了更好選擇。脊柱尤文肉瘤患者的早中期隨訪也表明骨與多孔鈦合金植入體整合良好，無下沉及移位[20]。
鎖骨、肩胛骨部位尤文肉瘤：對于此類罕見部位的尤文肉瘤，既往常把截肢作為治療手段。近年來對放化療副作用的對策不斷完善以及3D打印技術的發展，給患者帶來了更多保肢機會。研究表明，采用多孔鈦合金植入體實現了鎖骨、肩胛骨部位尤文肉瘤的精確切除及保肢重建[33]。
2.2.3 甲狀腺、乳腺癌脊柱轉移瘤
甲狀腺癌脊柱轉移瘤是一種預后相對較好的惡性腫瘤；在脊柱多節段轉移患者中，轉移灶的根治性切除符合治療原則。此時，采用多孔鈦合金植入體可以完成此類尺寸大而復雜的多節段脊椎序列重建[23]。
根據腫瘤學原則，乳腺癌脊柱轉移累及多節段脊椎，需要切除整個轉移灶。Wang等[24]通過多孔鈦合金植入體成功完成T11～L1椎體的重建，術后病理切緣顯示陰性也是預后良好的原因之一。
2.2.4 孤立性漿細胞瘤
孤立性漿細胞瘤常發生于脊柱，總體預后和存活率差，在確診后2～5年有極大概率轉化為多發性骨髓瘤病。文獻顯示，當脊柱嚴重不穩或神經系統受到損害可能導致截癱時，推薦手術局部切除后進行輔助放療[37]。因此，使用多孔鈦合金植入體進行人工椎體置換符合腫瘤學治療原則，其優勢在于術前規劃解剖模型及螺釘軌跡，極大程度地避免了脊髓、椎動脈等神經血管損傷，多孔結構也可以提高骨整合能力，重建脊柱穩定性。
2.2.5 骨肉瘤
骨肉瘤是最多見的一種骨惡性腫瘤，約占小兒腫瘤的5%[38]。影響骨肉瘤預后的因素主要與手術前后的放化療、腫瘤切除是否徹底、腫瘤組織學特性有關，其中徹底切除腫瘤組織是治療骨肉瘤關鍵一環，而根據術前MRI和CT掃描確定切除范圍，是手術中獲得安全切緣的保障。多孔鈦合金植入體也是根據MRI和CT等影像學資料，結合計算機輔助設計軟件制備，因此其與骨肉瘤切除產生的缺損完全適配，擴大了與骨組織的接觸面積，有利于保留骨肉瘤切除部位的關節活動度等功能。
綜上，通過對不同腫瘤類型進行分析，我們得到以下幾點啟示。第一，多孔鈦合金植入體有明顯的適用范圍。根據腫瘤學原則對患者評估后，需明確該類型腫瘤有手術切除指征，并明確該患者有采用多孔鈦合金植入體的指征（例如腫瘤切除后遺留大尺寸且形態復雜的骨缺損等）。第二，與傳統鈦網和骨移植相比，多孔鈦合金植入體的優勢在于可通過個性化設計，更準確地修復重建骨缺損，多孔結構使其擁有與骨相當的生物力學性能，有利于誘導骨生長，減少植入體松動、下沉、骨折等術后并發癥。第三，采用3D打印技術制備的多孔鈦合金植入體有利于術者更清晰地進行手術切除，使其與腫瘤切除術后的外科切緣緊密貼合，促進骨骼系統的穩定及功能恢復，提高患者生活質量。
3 對抗腫瘤細胞的功能化抗腫瘤多孔鈦合金植入體
骨缺損修復重建完成后常需全身化療，以盡量避免腫瘤殘留和復發。全身使用化療藥物不僅會產生巨大毒副作用，而且由于血供受損，腫瘤發生部位的抗腫瘤藥物濃度常達不到標準。多孔鈦合金植入體具有獨特的多孔結構，通過在其內部空間進行表面修飾或加載抗腫瘤藥物，可以持續抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，達到局部化療的作用。
3.1 多孔鈦合金負載納米級HA涂層誘導腫瘤細胞凋亡
近年有研究表明，HA納米顆粒（HA nanoparticles，n-HA）可以誘導多種腫瘤細胞凋亡，且其對癌細胞增殖的抑制作用遠遠大于對正常細胞的抑制作用[39]。目前對于n-HA誘導腫瘤細胞凋亡的主要機制已闡明，即經n-HA處理后的腫瘤細胞胞內氧化應激急劇升高、內質網功能受阻以及線粒體凋亡途徑上調[40]。由此可見，在腫瘤切除術后，采用n-HA序貫治療是一種有效手段。若將多孔鈦合金植入體與n-HA結合，將其轉變為抗腫瘤多孔鈦合金植入體，則可在修復缺損同時起到抑制腫瘤生長的作用。Zhang等[41]采用激光燒結法制備了多孔鈦合金支架，其孔隙率約為65%，孔徑約為504 μm，力學性能也與骨相近；然后利用漿料發泡法在多孔鈦合金支架表面制備n-HA涂層后，植入兔股骨腫瘤切除后缺損模型中。結果表明，負載n-HA的多孔鈦合金支架能有效防止腫瘤轉移，并且n-HA涂層在抑制腫瘤生長的同時促進了多孔鈦合金支架孔隙內新骨的再生。然而，該模型為骨腫瘤動物模型，與人體有差異，且缺乏靜脈給藥途徑的對比研究。
骨肉瘤是最常見的骨組織惡性腫瘤，n-HA可以通過下調FAK/PI3K/AKT信號通路，抑制骨肉瘤細胞的增殖和遷移、誘導骨肉瘤細胞凋亡[42]。因此，多孔鈦合金植入體與n-HA的序貫療法在骨肉瘤切除術后的應用潛力巨大，隨著研究深入有望進入臨床。
3.2 多孔鈦合金鎂涂層復合支架誘導腫瘤細胞凋亡
鎂及其合金是一種可生物降解且生物相容性良好的材料，不僅可以促進缺損處骨再生，其降解產物在體內外也表現出良好的抗腫瘤特性；同時，鎂在體內的降解周期可以調整到半年至數年不等，能夠長時間在體內對抗骨腫瘤細胞[43]。
將力學性能與人骨相近的多孔鈦合金植入體與鎂結合，能否有效應用于腫瘤切除術后，是當前研究熱點。Wei等[44]利用3D打印技術制備了多孔Ti6Al4V合金支架，其孔隙率約為68%，孔徑約為710 μm，然后采用多弧離子鍍技術在多孔鈦合金支架上制備鎂涂層，以研究該復合支架在體內外的抗腫瘤作用。結果表明，鎂涂層的3D打印多孔鈦合金植入體在鎂降解過程中會釋放Mg2+，適當濃度的Mg2+ 能有效抑制骨腫瘤細胞增殖，并增加骨肉瘤細胞凋亡。由上述研究可見，經過鎂涂層的抗腫瘤多孔鈦合金植入體有望用于骨腫瘤切除術后缺損修復，但相關報道極少，仍需要更多體內外實驗進一步研究其抗腫瘤機制。
3.3 加載抗腫瘤藥物的多孔鈦合金支架
多孔鈦合金植入體具有獨特的孔隙與三維貫通結構，是良好的藥物載體，目前已有諸多對多孔鈦合金植入體加載藥物的研究，如多孔鈦合金植入體加載萬古霉素以增加抗菌性能[45]，加載活性生長因子BMP-2[46]、VEGF[47]以提升支架整體成骨及促血管化性能，多孔鈦合金植入體加載辛伐他汀以增加降脂性能[48]等。總之，當多孔鈦合金植入體加載的藥物種類發生變化時，該復合支架的功能化方向也會隨之變化。
在多孔鈦合金植入體的孔隙中加載抗腫瘤藥物的相關研究在近年逐漸開展，Jing等[49]以多孔鈦合金植入體為基礎支架，將載有抗腫瘤藥物順鉑的水凝膠填充入多孔鈦合金孔隙中，探究該復合支架在體內外的抗腫瘤效應與生物安全性。結果表明，載有順鉑/水凝膠的多孔鈦合金植入體在體內外均表現出良好抗腫瘤特性；荷瘤小鼠體內實驗表明，與全身順鉑給藥相比，依賴多孔鈦合金植入體釋放順鉑的局部給藥方式不良反應較少且抗腫瘤效應更強；另外，通過骨內向生長指標顯示，該復合支架與周圍骨整合效果良好。
綜上，多孔鈦合金植入體獲得抗腫瘤性能的途徑主要包括涂層及載藥，目前涉及到可生物降解鎂元素、n-HA及載藥功能化，是多孔鈦合金植入體在腫瘤切除術后應用的升華與探索。
4 總結與展望
在3D打印技術背景下，多孔鈦合金植入體得以個性化定制，正逐步應用于腫瘤切除術后修復的臨床實踐中，且未經抗腫瘤功能化的單純多孔鈦合金植入體已經取得了良好臨床療效。但目前臨床應用報道多為早中期隨訪，未來需要更長時間隨訪來評估多孔鈦合金植入體的臨床應用效能。另外，目前臨床使用的多孔鈦合金材質均為 Ti6Al4V合金，未來希望致力于開發抗磨抗腐蝕能力更強、無潛在毒性的多孔鈦合金植入體。抗腫瘤多孔鈦合金植入體目前正處于體外研究與動物實驗階段，后續期待不斷完善抗腫瘤多孔鈦合金植入體的抗腫瘤機制，將其成功應用于腫瘤切除術后的修復重建。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；課題經費支持沒有影響文章觀點
作者貢獻聲明 劉鵬：文獻查閱、總結，撰寫文章；高秋明：文獻篩選，參與觀點形成；呂利軍、章文華：文章結構梳理、邏輯形成；樊博：文章審閱，基金支持
與不銹鋼等金屬材料相比，實體結構的鈦合金具有高強度、耐腐蝕性良好的優點；但彈性模量與人體硬組織相比依然過高，容易與周圍組織產生應力屏蔽現象，導致鈦合金植入體與骨整合能力大大下降[1]。為了解決該問題，近年來材料生物學研究者們提出在鈦合金中引入孔隙結構，并成功制備了多孔鈦合金。研究表明多孔鈦合金具有以下優勢：① 獨特的三維貫通結構有利于成骨細胞黏附、增殖、分化、礦化[2-3]，以及營養物質的運輸及骨組織細胞長入，形成生物固定，提高骨整合能力，延長植入體的使用壽命[4]；② 可以通過調整孔隙參數來調節其抗壓強度、彈性模量、密度等，使力學性能與骨組織相匹配，降低或清除應力屏蔽現象[5]。
近年，3D打印技術的發展為多孔鈦合金制備提供了新的選擇。3D打印技術可根據腫瘤切除術后缺損部位解剖學結構，完成對多孔鈦合金整體形態的精準控制，實現個性化定制，滿足腫瘤切除術后修復需要。我們根據3D打印多孔鈦合金植入體是否經過抗腫瘤功能化將其分為兩類，第一類為未經任何表面修飾、采用3D打印技術制備的多孔鈦合金，即單純3D打印多孔鈦合金植入體（以下簡稱“多孔鈦合金植入體”）；第二類為經過抗腫瘤修飾、采用3D打印技術制備的多孔鈦合金植入體（以下簡稱“抗腫瘤多孔鈦合金植入體”）。本文將從多孔鈦合金植入體的性能、在腫瘤切除術后的臨床應用以及抗腫瘤多孔鈦合金植入體的研究進展三方面進行綜述。
1 多孔鈦合金植入體的制備、微觀結構及性能
1.1 多孔鈦合金植入體的制備
研究表明，燒結法、造孔劑法等傳統工藝制備的多孔鈦合金成品存在不同程度的封閉孔，孔隙率較低，連通性較差[6]。相比傳統工藝，3D打印技術是通過計算機輔助設計軟件建模成型，成型速度快、自由度高，能夠實現對多孔鈦合金植入體微觀孔隙參數及整體形態的精確控制[7]。目前，醫學領域常用的3D打印多孔鈦合金技術主要包括激光選區熔化技術及電子束選區熔化技術兩種。
1.2 多孔鈦合金植入體的微觀結構
大量研究表明，理想的多孔鈦合金植入體孔隙率為60%～90%，孔徑為300～900 μm，此參數與人體松質骨相近，可促進體外成骨活性與體內新骨組織的向內生長[8]。此參數也可通過3D打印技術實現，使多孔鈦合金植入體擁有適宜的孔隙率、孔徑及較高的連通性；再將其植入腫瘤切除術后骨缺損中，可促進多孔鈦合金植入體與周圍骨組織形成生物固定，重建骨骼系統的穩定性。
1.3 多孔鈦合金植入體的性能
多孔鈦合金植入體的性能主要包括力學性能、耐磨耐蝕性、生物安全性及組織相容性。
力學性能：研究表明，通過調節多孔鈦合金的元素組成、微觀孔隙結構等方法，可使多孔鈦合金植入體的力學性能參數在一定范圍內變化，最終彈性模量與人骨（5～30 GPa）相近，強度盡量高于人致密骨的抗壓強度（100～230 MPa），即在降低應力屏蔽現象同時增加植入體的機械強度[9]。
耐磨耐蝕性、生物安全性：目前在臨床應用最廣泛的多孔鈦合金植入體材質為Ti6Al4V合金，雖然與醫用不銹鋼和鈷鉻基合金相比，Ti6Al4V合金具有更強的耐磨性和耐腐蝕性，但隨著機體運動增加及植入時間延長，仍然會導致Ti6Al4V合金在生理環境中發生一定程度腐蝕和摩擦，尤其Ti6Al4V合金中的鋁（Al）和釩（V）元素有潛在毒性作用，存在向周圍組織擴散而產生毒副作用的風險。近年來，國內外生物材料學研究者致力于開發毒性更低、耐腐蝕的新型鈦合金。研究表明，在鈦合金中加入鉬（Mo）、鋯（Zr）、鉭（Ta）等β穩定無毒元素，不僅可以提高鈦合金的耐腐蝕能力，還可以提高其生物安全性[10]。
組織相容性：從孔隙結構和力學性能角度分析，多孔鈦合金植入體彈性模量顯著降低，能減輕植入物與骨組織的應力遮擋效應，為骨組織的生長提供了適宜空間。但由于多孔鈦合金植入體缺乏表面生物活性和骨誘導能力，難以快速與周圍骨組織形成穩定的化學鍵結合。此時，對多孔鈦合金植入體表面改性能進一步提高其表面活性及骨誘導能力。主要途徑包括：① 采用物理、化學等工藝，將多孔鈦合金植入體的原鈍化態氧化膜轉化為活性氧化膜（主要成分為TiO2），這層帶有保護性質的氧化膜能夠增強多孔鈦合金植入體的抗腐蝕性能及生物組織相容性；② 在多孔鈦合金植入體表面制備羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）等生物活性涂層。然而，雖然目前對多孔鈦合金植入體的表面改性手段和基礎研究頗多，但由于繁瑣的改性工藝等原因，尚無多孔鈦合金植入體的涂層產品得到有關部門臨床批準。
2 多孔鈦合金植入體在腫瘤切除術后的臨床應用
自3D打印技術的優勢被發掘以來，生物材料學家已利用此技術制備了很多個性化多孔鈦合金植入體和相關解剖模型，并嘗試將其應用于腫瘤切除術后的修復重建。現根據腫瘤學分型及腫瘤所在部位進行分類，討論多孔鈦合金植入體在不同類型腫瘤切除術后的臨床應用。
2.1 不同腫瘤部位
2.1.1 頜面頭顱部位
頜面腫瘤的外科治療主要包括頜骨次全切術和全切術等，術后缺損部位修復重建對頜面外科醫生來說是巨大挑戰。使用多孔鈦合金植入體是一種創新性方式，目前已有頜面外科醫生將其應用于臨床。Le Clerc等[11]對11例行上頜骨切除術或眶底腫瘤切除術的患者使用多孔鈦合金植入體進行修復，患者病理診斷包括成釉細胞瘤、骨化性纖維瘤、肌纖維肉瘤、嗅神經母細胞瘤、肌上皮癌等，術前根據CT掃描設計帶有螺釘孔的多孔鈦合金植入體，術中采用帶血管的背闊肌肩胛游離皮瓣等組織覆蓋于植入體上。術后平均隨訪22.2個月，11例患者均未出現術后感染，植入物耐受性良好；但有1例患者腫瘤復發，3例出現瞼外翻，4例出現頜骨切除側鼻塞并發癥。Touré 等[12]報道了1例右半下頜骨成釉細胞瘤患者，因患者拒絕采用腓骨游離皮瓣治療，故于徹底切除腫瘤后采用多孔鈦合金植入體進行修復重建，術后未出現感染征象，僅出現一過性右下頜周漿液性積液，術后10個月復查顯示多孔鈦合金植入體無松動移位現象。Fanchette等[13]報道了1例右額竇巨大骨瘤患者，由于病變部位反復感染和眼眶受累，對患者實施頜竇前壁及腫瘤整體切除術，同時采用多孔鈦合金植入體進行修復，術后隨訪10個月，無腫瘤復發及黏液囊腫征象和肌麻痹現象。
從術后并發癥角度分析，有學者對比了采用不同醫用材料修復頜骨腫瘤切除術后缺損的治療效果。Xia等[14]分別使用多孔鈦合金植入體、鈦板、帶血管的自體腓骨移植進行下頜骨重建，從并發癥角度進行比較，采用多孔鈦合金種植體的患者無腫瘤復發，咬合功能恢復，張口范圍正常，無顳下頜關節相關疼痛，且患者對面部外觀滿意度更高，與其他兩種傳統修復材料相比并發癥更少。另外，使用多孔鈦合金植入體也提高了手術效率和精度。
從適用性角度分析，部分頜面部腫瘤切除后會產生大面積骨缺損，采用鼻中隔軟骨、帶血管的腓骨移植等傳統術式不僅難以修復骨缺損，甚至會加大供區創傷及發病風險。與傳統修復方式相比，多孔鈦合金植入體更適用于修復大面積頜骨缺損，同時可以避免自體軟骨移植后容易被吸收的風險。
2.1.2 脊柱部位
目前腫瘤切除術后重建以脊柱部位多見。對于脊柱腫瘤，原則上廣泛切除腫瘤術可以提高患者存活率[15]，但切除后脊柱缺損部位修復重建難度較大，3D打印多孔鈦合金人工椎體給術者提供了一種有效選擇。一項涉及動物實驗的基礎研究表明，3D打印多孔鈦合金人工椎體具有較高的骨整合能力，可以維持脊柱穩定性[16]。近年2項臨床回顧性研究對脊柱腫瘤切除術后重建的不同方式進行比較，結果表明，相比鈦籠或鈦網植骨，采用3D打印多孔鈦合金人工椎體的患者疼痛評分、神經功能以及假體下沉等并發癥均得到了明顯改善[17-18]。
近年骨腫瘤科在多學科參與下，嘗試開展全脊椎整塊切除術加多孔鈦合金植入體的復合型重建手術，接受此手術的患者病理診斷包括良性侵襲性腫瘤（巨細胞瘤、成骨細胞瘤）、惡性原發性骨腫瘤（脊索瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤）等。見表1。
表1
全脊椎整塊切除術加多孔鈦合金植入體復合型重建手術
Table1.
Total spondylectomy plus porous titanium alloy implant composite reconstruction surgery
2.1.3 脛骨、股骨、骨盆等部位
除脊柱腫瘤外，多孔鈦合金植入體也用于其他部位骨腫瘤切除術后重建，以脛骨、股骨、骨盆居多。見表2。
表2
多孔鈦合金植入體在脛骨、股骨、骨盆等部位腫瘤切除術后修復重建中的應用
Table2.
Application of porous titanium alloy implants in repair and reconstruction after tumor resection of tibia, femur, pelvis, etc
2.2 不同腫瘤學分型
2.2.1 巨細胞瘤
巨細胞瘤為具有局部侵襲性的良性腫瘤，占成人原發性骨腫瘤的5%，若切除不徹底復發率較高。
脊柱部位的巨細胞瘤：發生于脊柱的巨細胞瘤較少，僅占所有骨巨細胞瘤的2%～3%。有證據表明，與其他治療脊柱部位巨細胞瘤的方式相比，脊椎切除術整塊切除脊柱巨細胞瘤后，患者存活率更高、局部復發率更低[35]。而整塊脊椎切除術成功關鍵在于細致的術前計劃、精確的外科切緣以及患區重建材料和方式，其中自體骨移植、鈦籠支架等傳統方式難以與缺損部位個性化匹配且生物力學強度不足，在遠期隨訪中常出現脊柱融合失敗、鈦籠下沉移位、脊柱畸形及神經受壓等并發癥[36]。吳家昌等[22]報道了1例脊柱巨細胞瘤患者采用多孔鈦合金植入體，通過術前規劃實現精確切除與重建，最大程度減少了術后組織空腔，縮短了手術時間，術后13個月隨訪見骨與多孔鈦合金植入體整合良好，未出現類似鈦籠支架移位現象。
骨骺區域（股骨遠端和脛骨近端）的巨細胞瘤：股骨遠端和脛骨近端為巨細胞瘤的好發部位。巨細胞瘤被廣泛切除后，采用多孔鈦合金植入體有利于殘留骨組織內向生長，增強材料與周圍骨組織的整合效果，減少術后骨折畸形、骨骺區域的關節面塌陷等并發癥。
2.2.2 尤文肉瘤
尤文肉瘤是一種惡性腫瘤，占所有原發性骨腫瘤的6%～8%。
脊柱部位尤文肉瘤：對于脊椎部位的原發性尤文肉瘤，根據腫瘤學原則要對原發部位廣泛切除，傳統鈦網籠與周圍骨組織接觸面積小，易造成局部不穩；多孔鈦合金植入體為切除術后缺損的修復提供了更好選擇。脊柱尤文肉瘤患者的早中期隨訪也表明骨與多孔鈦合金植入體整合良好，無下沉及移位[20]。
鎖骨、肩胛骨部位尤文肉瘤：對于此類罕見部位的尤文肉瘤，既往常把截肢作為治療手段。近年來對放化療副作用的對策不斷完善以及3D打印技術的發展，給患者帶來了更多保肢機會。研究表明，采用多孔鈦合金植入體實現了鎖骨、肩胛骨部位尤文肉瘤的精確切除及保肢重建[33]。
2.2.3 甲狀腺、乳腺癌脊柱轉移瘤
甲狀腺癌脊柱轉移瘤是一種預后相對較好的惡性腫瘤；在脊柱多節段轉移患者中，轉移灶的根治性切除符合治療原則。此時，采用多孔鈦合金植入體可以完成此類尺寸大而復雜的多節段脊椎序列重建[23]。
根據腫瘤學原則，乳腺癌脊柱轉移累及多節段脊椎，需要切除整個轉移灶。Wang等[24]通過多孔鈦合金植入體成功完成T11～L1椎體的重建，術后病理切緣顯示陰性也是預后良好的原因之一。
2.2.4 孤立性漿細胞瘤
孤立性漿細胞瘤常發生于脊柱，總體預后和存活率差，在確診后2～5年有極大概率轉化為多發性骨髓瘤病。文獻顯示，當脊柱嚴重不穩或神經系統受到損害可能導致截癱時，推薦手術局部切除后進行輔助放療[37]。因此，使用多孔鈦合金植入體進行人工椎體置換符合腫瘤學治療原則，其優勢在于術前規劃解剖模型及螺釘軌跡，極大程度地避免了脊髓、椎動脈等神經血管損傷，多孔結構也可以提高骨整合能力，重建脊柱穩定性。
2.2.5 骨肉瘤
骨肉瘤是最多見的一種骨惡性腫瘤，約占小兒腫瘤的5%[38]。影響骨肉瘤預后的因素主要與手術前后的放化療、腫瘤切除是否徹底、腫瘤組織學特性有關，其中徹底切除腫瘤組織是治療骨肉瘤關鍵一環，而根據術前MRI和CT掃描確定切除范圍，是手術中獲得安全切緣的保障。多孔鈦合金植入體也是根據MRI和CT等影像學資料，結合計算機輔助設計軟件制備，因此其與骨肉瘤切除產生的缺損完全適配，擴大了與骨組織的接觸面積，有利于保留骨肉瘤切除部位的關節活動度等功能。
綜上，通過對不同腫瘤類型進行分析，我們得到以下幾點啟示。第一，多孔鈦合金植入體有明顯的適用范圍。根據腫瘤學原則對患者評估后，需明確該類型腫瘤有手術切除指征，并明確該患者有采用多孔鈦合金植入體的指征（例如腫瘤切除后遺留大尺寸且形態復雜的骨缺損等）。第二，與傳統鈦網和骨移植相比，多孔鈦合金植入體的優勢在于可通過個性化設計，更準確地修復重建骨缺損，多孔結構使其擁有與骨相當的生物力學性能，有利于誘導骨生長，減少植入體松動、下沉、骨折等術后并發癥。第三，采用3D打印技術制備的多孔鈦合金植入體有利于術者更清晰地進行手術切除，使其與腫瘤切除術后的外科切緣緊密貼合，促進骨骼系統的穩定及功能恢復，提高患者生活質量。
3 對抗腫瘤細胞的功能化抗腫瘤多孔鈦合金植入體
骨缺損修復重建完成后常需全身化療，以盡量避免腫瘤殘留和復發。全身使用化療藥物不僅會產生巨大毒副作用，而且由于血供受損，腫瘤發生部位的抗腫瘤藥物濃度常達不到標準。多孔鈦合金植入體具有獨特的多孔結構，通過在其內部空間進行表面修飾或加載抗腫瘤藥物，可以持續抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，達到局部化療的作用。
3.1 多孔鈦合金負載納米級HA涂層誘導腫瘤細胞凋亡
近年有研究表明，HA納米顆粒（HA nanoparticles，n-HA）可以誘導多種腫瘤細胞凋亡，且其對癌細胞增殖的抑制作用遠遠大于對正常細胞的抑制作用[39]。目前對于n-HA誘導腫瘤細胞凋亡的主要機制已闡明，即經n-HA處理后的腫瘤細胞胞內氧化應激急劇升高、內質網功能受阻以及線粒體凋亡途徑上調[40]。由此可見，在腫瘤切除術后，采用n-HA序貫治療是一種有效手段。若將多孔鈦合金植入體與n-HA結合，將其轉變為抗腫瘤多孔鈦合金植入體，則可在修復缺損同時起到抑制腫瘤生長的作用。Zhang等[41]采用激光燒結法制備了多孔鈦合金支架，其孔隙率約為65%，孔徑約為504 μm，力學性能也與骨相近；然后利用漿料發泡法在多孔鈦合金支架表面制備n-HA涂層后，植入兔股骨腫瘤切除后缺損模型中。結果表明，負載n-HA的多孔鈦合金支架能有效防止腫瘤轉移，并且n-HA涂層在抑制腫瘤生長的同時促進了多孔鈦合金支架孔隙內新骨的再生。然而，該模型為骨腫瘤動物模型，與人體有差異，且缺乏靜脈給藥途徑的對比研究。
骨肉瘤是最常見的骨組織惡性腫瘤，n-HA可以通過下調FAK/PI3K/AKT信號通路，抑制骨肉瘤細胞的增殖和遷移、誘導骨肉瘤細胞凋亡[42]。因此，多孔鈦合金植入體與n-HA的序貫療法在骨肉瘤切除術后的應用潛力巨大，隨著研究深入有望進入臨床。
3.2 多孔鈦合金鎂涂層復合支架誘導腫瘤細胞凋亡
鎂及其合金是一種可生物降解且生物相容性良好的材料，不僅可以促進缺損處骨再生，其降解產物在體內外也表現出良好的抗腫瘤特性；同時，鎂在體內的降解周期可以調整到半年至數年不等，能夠長時間在體內對抗骨腫瘤細胞[43]。
將力學性能與人骨相近的多孔鈦合金植入體與鎂結合，能否有效應用于腫瘤切除術后，是當前研究熱點。Wei等[44]利用3D打印技術制備了多孔Ti6Al4V合金支架，其孔隙率約為68%，孔徑約為710 μm，然后采用多弧離子鍍技術在多孔鈦合金支架上制備鎂涂層，以研究該復合支架在體內外的抗腫瘤作用。結果表明，鎂涂層的3D打印多孔鈦合金植入體在鎂降解過程中會釋放Mg2+，適當濃度的Mg2+ 能有效抑制骨腫瘤細胞增殖，并增加骨肉瘤細胞凋亡。由上述研究可見，經過鎂涂層的抗腫瘤多孔鈦合金植入體有望用于骨腫瘤切除術后缺損修復，但相關報道極少，仍需要更多體內外實驗進一步研究其抗腫瘤機制。
3.3 加載抗腫瘤藥物的多孔鈦合金支架
多孔鈦合金植入體具有獨特的孔隙與三維貫通結構，是良好的藥物載體，目前已有諸多對多孔鈦合金植入體加載藥物的研究，如多孔鈦合金植入體加載萬古霉素以增加抗菌性能[45]，加載活性生長因子BMP-2[46]、VEGF[47]以提升支架整體成骨及促血管化性能，多孔鈦合金植入體加載辛伐他汀以增加降脂性能[48]等。總之，當多孔鈦合金植入體加載的藥物種類發生變化時，該復合支架的功能化方向也會隨之變化。
在多孔鈦合金植入體的孔隙中加載抗腫瘤藥物的相關研究在近年逐漸開展，Jing等[49]以多孔鈦合金植入體為基礎支架，將載有抗腫瘤藥物順鉑的水凝膠填充入多孔鈦合金孔隙中，探究該復合支架在體內外的抗腫瘤效應與生物安全性。結果表明，載有順鉑/水凝膠的多孔鈦合金植入體在體內外均表現出良好抗腫瘤特性；荷瘤小鼠體內實驗表明，與全身順鉑給藥相比，依賴多孔鈦合金植入體釋放順鉑的局部給藥方式不良反應較少且抗腫瘤效應更強；另外，通過骨內向生長指標顯示，該復合支架與周圍骨整合效果良好。
綜上，多孔鈦合金植入體獲得抗腫瘤性能的途徑主要包括涂層及載藥，目前涉及到可生物降解鎂元素、n-HA及載藥功能化，是多孔鈦合金植入體在腫瘤切除術后應用的升華與探索。
4 總結與展望
在3D打印技術背景下，多孔鈦合金植入體得以個性化定制，正逐步應用于腫瘤切除術后修復的臨床實踐中，且未經抗腫瘤功能化的單純多孔鈦合金植入體已經取得了良好臨床療效。但目前臨床應用報道多為早中期隨訪，未來需要更長時間隨訪來評估多孔鈦合金植入體的臨床應用效能。另外，目前臨床使用的多孔鈦合金材質均為 Ti6Al4V合金，未來希望致力于開發抗磨抗腐蝕能力更強、無潛在毒性的多孔鈦合金植入體。抗腫瘤多孔鈦合金植入體目前正處于體外研究與動物實驗階段，后續期待不斷完善抗腫瘤多孔鈦合金植入體的抗腫瘤機制，將其成功應用于腫瘤切除術后的修復重建。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；課題經費支持沒有影響文章觀點
作者貢獻聲明 劉鵬：文獻查閱、總結，撰寫文章；高秋明：文獻篩選，參與觀點形成；呂利軍、章文華：文章結構梳理、邏輯形成；樊博：文章審閱，基金支持
