引用本文： 唐一侖, 徐燕, 張笑, 宋金輝, 王坤正, 楊佩. 低分子肝素聯合阿司匹林預防脾破裂并下肢骨折患者圍術期靜脈血栓形成. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(11): 1381-1387. doi: 10.7507/1002-1892.202207096 復制
復合傷中下肢骨折合并脾破裂者在臨床上并不多見，多存在失血性休克危及生命，一經診斷必須立即輸血、補液糾正休克，行脾切除手術治療，再擇期行下肢骨折手術[1]。而創傷性脾切除術后患者血小板（platelet，PLT）繼發反應性增高，呈高凝狀態，因此增加了靜脈血栓栓塞（venous throm-boembolism，VTE）的風險。有研究發現，脾切除術后VTE發生率為2%～13%[2-4]，若合并骨科手術，VTE風險會成倍增加。根據Caprini血栓風險因素評估[5]，下肢骨折、多發性創傷均為獨立的5分危險因素，下肢骨折患者評分均在5分以上，若合并脾破裂等多發創傷，則屬于極高危人群，更應重視預防抗凝治療。
美國第9版《抗栓治療及血栓預防循證臨床指南》[6]指出，接受骨科大手術患者，首選低分子肝素預防VTE，次選阿司匹林。有文獻報道采用阿司匹林預防下肢深靜脈血栓形成（deep vein throm-bosis，DVT）取得了一定臨床療效[7-8]，但也有研究[9]表明阿司匹林單獨給藥難以滿意預防DVT的發生。有研究表明低分子肝素的應用僅能降低血栓形成發生率，但不能完全預防血栓形成發生[10]。也有研究認為聯合應用低分子肝素和阿司匹林，具有良好溶栓和預防血栓形成再發的協同作用。但目前對于下肢骨折合并創傷性脾切除術的預防抗凝治療研究很少，且臨床上聯合預防抗凝研究亦不多，如何選擇合理、安全且經濟有效的預防抗凝方案是研究者們面臨的難題。鑒于此，現回顧分析2009年1月—2022年6月于我院行創傷性脾切除術聯合下肢骨折手術患者臨床資料，研究其術后VTE發生率及低分子肝素聯合阿司匹林預防抗凝治療的效果。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 經腹部超聲、CT或診斷性腹腔穿刺術證實脾破裂，且按照我國天津第六屆全國脾臟外科學術研討會4級法[11-12]分級為Ⅲ、Ⅳ級破裂者；② 經X線片或CT確診下肢骨折，傷后24 h內入院。排除標準：① 下肢骨折手術前經影像學檢查證實下肢DVT陽性；② 凝血功能障礙或具有抗凝治療禁忌證；③ 對低分子肝素存在使用禁忌；④ 行關節置換術，或隨訪期間失訪者。
2009年1月—2022年6月共50例患者符合選擇標準納入研究。其中男32例，女18例；年齡22～73歲，中位年齡54歲。致傷原因：交通事故傷34例，高處墜落傷16例。脾破裂合并股骨頸骨折19例，股骨轉子間骨折10例，脛腓骨骨折11例，股骨干合并脛腓骨骨折10例。其中45例有失血性休克表現。受傷至手術時間5～17 d，平均9 d。按骨折手術后抗凝方案分為阿司匹林組（A組，15例）、低分子肝素組（B組，16例）和低分子肝素聯合阿司匹林組（C組，19例）。3組患者性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、致傷原因、骨折部位、受傷至手術時間、合并癥等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。
表1
3組患者一般資料比較
Table1.
Comparison of general data between groups
1.2 治療方法
術前對患者行全面評估，包括血常規、凝血功能、胸部X線片、心電圖、心臟超聲、雙下肢深靜脈超聲等；有失血性休克者入院后立即給予輸血、補液、抗休克等治療。全部患者一經確診為脾破裂，均急診行脾切除手術，下肢骨折予以石膏外固定或下肢牽引治療，術后5～10 d轉入骨科行骨折手術。股骨頸骨折患者行閉合復位空心釘內固定術，股骨轉子間骨折患者行閉合復位髓內釘內固定術，脛腓骨骨折患者行切開復位鋼板內固定術。
所有患者脾切除術后48 h后給予依諾肝素鈉（商品名：克賽；賽諾菲公司，法國）4 000 IU抗凝，1次/d，骨折術前24 h停用。骨折術前血常規檢查示PLT均明顯增高，達（660～800）×109/L，血漿D-D二聚體也明顯高于正常，達2 800～10 500 μg/L。骨折術后12 h開始給予不同抗凝方案：A組，口服阿司匹林100 mg/d，1次/d；B組，皮下給予常規劑量依諾肝素鈉，4 000 IU，1次/d；C組，皮下給予常規劑量依諾肝素鈉，4 000 IU，1次/d，并口服阿司匹林100 mg/d，1次/d。療程均為28 d。
對癥支持治療：患者圍術期均未使用氨甲環酸類止血藥物，術后給予補液、止痛、抗感染、糾正貧血等對癥治療，術后第2天鼓勵患者行患肢被動運動功能訓練。所有患者均采取循序漸進原則，活動度由小到大，次數由少到多，強度由弱到強，以不加強骨折部分疼痛為宜。
1.3 評價指標
① 術前、手術日及術后7、14、30 d，觀察患者VTE ［肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）和DVT］ 發生情況，計算發生率。② 術前及術后1、3、7 d，記錄血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、 D-D二聚體、纖維蛋白原降解產物（fibrinogen degradation product，FDP）水平，觀察抗凝方案對凝血功能的影響。③ 參照《外科學》（8版）教材手術切口拆線時間，記錄切口并發癥（脾切除術后12 d以及骨折術后14 d未拆線及合并切口紅腫、脂肪液化、流膿等感染征象[13-14]）發生情況。④ 記錄出血并發癥：包括切口瘀斑、切口血腫、切口滲血等局部并發癥，以及消化系統、心腦血管系統、泌尿系統等出血事件。根據Gross方程[15]和Nadler方程[16]計算圍術期失血總量、隱性失血量，并統計顯性失血量（包括術中吸引器內總液量+紗布增加凈重量?沖洗液量和術后切口總引流量）。
1.4 統計學方法
采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料經正態性檢驗均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，3組間一般資料及失血情況各指標比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；3組間不同時間點Hb、PLT、D-D二聚體、FDP比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用 Bonferroni 法，同一時間點不同組別間比較采用多因素方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
A、B、C組VTE發生率分別為13.33%（2/15）、12.50%（2/16）和5.26%（1/19），差異無統計學意義（χ2=0.770，P=0.680）。其中，A組1例為腘靜脈、小腿肌間靜脈、股靜脈血栓形成及PE，1例為小腿肌間靜脈血栓形成；B組1例為腘靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成，1例為小腿肌間靜脈血栓形成；C組1例為小腿肌間靜脈血栓形成。A組1例合并PE者血流動力學穩定，無右心功能不全表現，CT下肺動脈造影檢查示非大面積肺栓塞，經低分子肝素抗凝治療后病情控制，最終治愈。3組患者均無門靜脈血栓形成，均無VTE相關性死亡。3組患者手術前后各時間點Hb、PLT、D-D二聚體、FDP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2、圖1。3組患者顯性失血量、隱性失血量及圍術期失血總量比較差異亦無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表2
3組患者手術前后各血液學指標比較（
）
Table2.
Comparison of hematological indexes before and after operation between groups (
)
圖1
3組患者手術前后各血液學指標變化趨勢
a. Hb；b. PLT；c. D-D 二聚體；d. FDP
Figure1. Change trend of hematological indexes before and after operation of 3 groupsa. Hb; b. PLT; c. D-D dimer; d. FDP
表3
3組患者圍術期失血情況比較（
，mL）
Table3.
Comparison of perioperative blood loss between groups (
, mL)
3組均無局部皮膚壞死、發展為骨髓炎者。A組發生1例切口紅腫，經加強局部換藥、靜脈抗感染后好轉。B組1例切口流膿、紅腫（細菌學培養為金黃色葡萄球菌陽性），經拆線、加強局部換藥、靜脈使用萬古霉素等治療后愈合；1例脂肪液化，經加強切口處換藥、紗塊滾軸式擠壓排出切口內殘余滲液后切口愈合。C組1例切口反復滲出較多且伴有周圍局部組織紅腫，經拆除部分縫線、換藥，使滲液充分引流，待滲出明顯減少時再予以縫合，同時加用靜脈抗感染治療；1例切口局部血腫，未予以特殊處理自行吸收。A、B、C組切口并發癥發生率分別為6.66%（1/15）、12.50%（2/16）、11.76%（2/19），差異無統計學意義（χ2=0.302，P=0.860）。術后共4例發生出血并發癥，其中A、B組各1例切口處瘀斑，發生率分別為6.66%和6.25%；C組發生切口血腫1例、出血事件1例（痰中少量帶血，經卡絡磺鈉靜脈滴注后出血減輕），發生率為11.76%；3組間出血并發癥發生率差異無統計學意義（χ2=0.268，P=0.875）。
3 討論
3.1 VTE流行病學
VTE包括DVT和PE兩種類型，是骨科大手術常見并發癥之一，DVT易形成PE，起病急，不易及時發現，死亡率極高。根據美國胸科醫師學會（ACCP）指南對危險因素的評價，極高危患者（具有多個危險因素的手術/髖關節、膝關節手術/嚴重創傷/脊髓損傷患者）腓靜脈血栓發生率為40%～80%，近端VTE發生率為10%～20%[17-19]。Lu等[20]對349例創傷后未進行抗凝治療的患者研究發現，DVT發生率為58%，其中近端DVT發生率為18%。
3.2 脾切除后合并下肢骨折手術患者預防抗凝治療的必要性
脾切除后和下肢骨折手術患者都有血栓形成風險，當兩者同時存在時更應警惕血栓形成的發生。Lee等[21]認為脾切除術為VTE發生的高危因素。外傷性脾切除術后會導致繼發性PLT明顯增多，多數（約60%）>600×109/L，部分甚至可達1 000×109/L，而PLT增多最嚴重的并發癥為血栓栓塞性疾病；且脾切除術后門靜脈血流量減少，門靜脈壓力降低加速了血栓形成，脾靜脈血流緩慢，凝血功能亢進，故脾切除術后易形成脾靜脈等處VTE[22]。另外，脾臟是免疫器官，切除后易感染，也會進一步增加VTE風險[23]。脾切除后患者血液濃縮，呈高凝狀態，若合并下肢骨折，患肢局部制動、牽引等，靜脈血液回流緩慢，短期內2次手術創傷更易發生VTE。骨折創傷會刺激IL-6產生，導致PLT反應性增多；但剛等[24]研究發現骨折內固定術后PLT會反應性升高。因此，脾切除術后伴有下肢骨折的患者相對于單純下肢骨折患者，術后血栓形成風險更高，更應嚴密觀察PLT及凝血指標變化。預防抗凝是必需的，但少見關于抗凝方案選擇的臨床相關研究，如何選擇合理、安全且經濟有效的預防抗凝方案是術者面臨的難題。
3.3 阿司匹林和低分子肝素聯合抗凝研究的必要性
阿司匹林是一種價廉且廣泛使用的抗凝藥物，其抗凝功能是通過抑制PLT活性和纖溶系統，發揮抗血栓形成作用，而非抑制了凝血功能。低分子肝素是一種抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥物，且對血栓溶解有間接協同作用，毒副反應低，對PLT影響小，臨床使用時一般無需實驗室監測，是安全有效的抗凝藥物[25]。從藥物作用機制分析，阿司匹林與低分子肝素均可抑制血栓形成。有研究[26]認為二者聯合應用，無論從臨床癥狀還是血液流變學指標的改善，均能顯著增加療效且不增加并發癥發生率，具有良好的溶栓和預防血栓再形成協同作用。
但有文獻報道肝素可通過活化血小板膜糖蛋白等方式激活PLT，從而帶來不良影響[27-28]；裴瑋娜等[29]研究發現應用低分子肝素可以激活PLT，而聯用常規劑量為100 mg/d的阿司匹林能夠有效抑制由低分子肝素引起的PLT活性增高，從而減少VTE事件發生。楊昕等[30]的研究也得出了一致結論。基于以上文獻研究，低分子肝素激活PLT的作用可以通過阿司匹林進行抑制，脾切除后PLT明顯增高，因此我們對創傷性脾切除后行下肢骨折術的患者聯合應用阿司匹林與低分子肝素抗凝，觀察其療效及安全性，并與單用兩種藥物進行比較。
3.4 本研究結果分析
目前對于骨科手術后的抗凝方案療效問題仍無確切結論[8，31-32]。葉志強等[33]研究發現，阿司匹林聯合低分子肝素鈣能有效降低老年股骨轉子間骨折術后DVT發生率，而單獨使用阿司匹林預防DVT效果較差。本研究針對創傷性脾切除后行下肢骨折手術患者術后抗凝方案進行了分析，結果顯示VTE發病率為10%（5/50），阿司匹林組、低分子肝素組、聯合抗凝組的VTE發生率分別為13.33%、12.50%、5.26%，低分子肝素聯合阿司匹林預防VTE效果優于單用阿司匹林及低分子肝素，但差異無統計學意義，考慮與樣本量少有關。夏智昌[34]觀察低分子肝素聯合阿司匹林預防骨科術后VTE發生，聯合使用總有效率91.43%，而低分子肝素組總有效率僅74.28%（P<0.05），本研究結果與之類似。
阿司匹林和低分子肝素聯合應用可降低血液黏稠度，減少血管阻力，改善血流量。本研究中，與阿司匹林組和低分子肝素組比較，聯合抗凝組在切口并發癥、出血并發癥、術后失血量方面并未明顯增加。楊健勝等[32]和王守寶等[35]應用低分子肝素與阿司匹林聯合預防VTE，結果發現VTE發生率明顯降低，且無明顯出血增多等并發癥，本研究結果與之類似。
綜上述，對于骨折術后VTE的預防，藥物治療不能千篇一律地使用低分子肝素或阿司匹林等，而需要結合患者綜合情況進行抗凝藥物方案的調整。對于脾切除后合并下肢骨折手術患者聯合應用低分子肝素和阿司匹林抗凝治療，二者通過不同機制抗凝，可能存在協同作用，臨床應用安全、方便且高效，可有效預防VTE的發生。但本研究樣本量較少，結果存在一定偏倚，二者聯合抗凝能否有效降低VTE發生率以及其協同作用機制，均有待進一步研究明確。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經西安交通大學第二附屬醫院倫理委員會批準（2022235）；患者均知情同意
作者貢獻聲明 唐一侖、楊佩：研究設計及實施，數據收集整理及統計分析；唐一侖：文章撰寫；徐燕、張笑：數據收集整理及統計分析；宋金輝、王坤正、楊佩：對文章的知識性內容作批評性審閱
復合傷中下肢骨折合并脾破裂者在臨床上并不多見，多存在失血性休克危及生命，一經診斷必須立即輸血、補液糾正休克，行脾切除手術治療，再擇期行下肢骨折手術[1]。而創傷性脾切除術后患者血小板（platelet，PLT）繼發反應性增高，呈高凝狀態，因此增加了靜脈血栓栓塞（venous throm-boembolism，VTE）的風險。有研究發現，脾切除術后VTE發生率為2%～13%[2-4]，若合并骨科手術，VTE風險會成倍增加。根據Caprini血栓風險因素評估[5]，下肢骨折、多發性創傷均為獨立的5分危險因素，下肢骨折患者評分均在5分以上，若合并脾破裂等多發創傷，則屬于極高危人群，更應重視預防抗凝治療。
美國第9版《抗栓治療及血栓預防循證臨床指南》[6]指出，接受骨科大手術患者，首選低分子肝素預防VTE，次選阿司匹林。有文獻報道采用阿司匹林預防下肢深靜脈血栓形成（deep vein throm-bosis，DVT）取得了一定臨床療效[7-8]，但也有研究[9]表明阿司匹林單獨給藥難以滿意預防DVT的發生。有研究表明低分子肝素的應用僅能降低血栓形成發生率，但不能完全預防血栓形成發生[10]。也有研究認為聯合應用低分子肝素和阿司匹林，具有良好溶栓和預防血栓形成再發的協同作用。但目前對于下肢骨折合并創傷性脾切除術的預防抗凝治療研究很少，且臨床上聯合預防抗凝研究亦不多，如何選擇合理、安全且經濟有效的預防抗凝方案是研究者們面臨的難題。鑒于此，現回顧分析2009年1月—2022年6月于我院行創傷性脾切除術聯合下肢骨折手術患者臨床資料，研究其術后VTE發生率及低分子肝素聯合阿司匹林預防抗凝治療的效果。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 經腹部超聲、CT或診斷性腹腔穿刺術證實脾破裂，且按照我國天津第六屆全國脾臟外科學術研討會4級法[11-12]分級為Ⅲ、Ⅳ級破裂者；② 經X線片或CT確診下肢骨折，傷后24 h內入院。排除標準：① 下肢骨折手術前經影像學檢查證實下肢DVT陽性；② 凝血功能障礙或具有抗凝治療禁忌證；③ 對低分子肝素存在使用禁忌；④ 行關節置換術，或隨訪期間失訪者。
2009年1月—2022年6月共50例患者符合選擇標準納入研究。其中男32例，女18例；年齡22～73歲，中位年齡54歲。致傷原因：交通事故傷34例，高處墜落傷16例。脾破裂合并股骨頸骨折19例，股骨轉子間骨折10例，脛腓骨骨折11例，股骨干合并脛腓骨骨折10例。其中45例有失血性休克表現。受傷至手術時間5～17 d，平均9 d。按骨折手術后抗凝方案分為阿司匹林組（A組，15例）、低分子肝素組（B組，16例）和低分子肝素聯合阿司匹林組（C組，19例）。3組患者性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、致傷原因、骨折部位、受傷至手術時間、合并癥等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。
表1
3組患者一般資料比較
Table1.
Comparison of general data between groups
1.2 治療方法
術前對患者行全面評估，包括血常規、凝血功能、胸部X線片、心電圖、心臟超聲、雙下肢深靜脈超聲等；有失血性休克者入院后立即給予輸血、補液、抗休克等治療。全部患者一經確診為脾破裂，均急診行脾切除手術，下肢骨折予以石膏外固定或下肢牽引治療，術后5～10 d轉入骨科行骨折手術。股骨頸骨折患者行閉合復位空心釘內固定術，股骨轉子間骨折患者行閉合復位髓內釘內固定術，脛腓骨骨折患者行切開復位鋼板內固定術。
所有患者脾切除術后48 h后給予依諾肝素鈉（商品名：克賽；賽諾菲公司，法國）4 000 IU抗凝，1次/d，骨折術前24 h停用。骨折術前血常規檢查示PLT均明顯增高，達（660～800）×109/L，血漿D-D二聚體也明顯高于正常，達2 800～10 500 μg/L。骨折術后12 h開始給予不同抗凝方案：A組，口服阿司匹林100 mg/d，1次/d；B組，皮下給予常規劑量依諾肝素鈉，4 000 IU，1次/d；C組，皮下給予常規劑量依諾肝素鈉，4 000 IU，1次/d，并口服阿司匹林100 mg/d，1次/d。療程均為28 d。
對癥支持治療：患者圍術期均未使用氨甲環酸類止血藥物，術后給予補液、止痛、抗感染、糾正貧血等對癥治療，術后第2天鼓勵患者行患肢被動運動功能訓練。所有患者均采取循序漸進原則，活動度由小到大，次數由少到多，強度由弱到強，以不加強骨折部分疼痛為宜。
1.3 評價指標
① 術前、手術日及術后7、14、30 d，觀察患者VTE ［肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）和DVT］ 發生情況，計算發生率。② 術前及術后1、3、7 d，記錄血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、 D-D二聚體、纖維蛋白原降解產物（fibrinogen degradation product，FDP）水平，觀察抗凝方案對凝血功能的影響。③ 參照《外科學》（8版）教材手術切口拆線時間，記錄切口并發癥（脾切除術后12 d以及骨折術后14 d未拆線及合并切口紅腫、脂肪液化、流膿等感染征象[13-14]）發生情況。④ 記錄出血并發癥：包括切口瘀斑、切口血腫、切口滲血等局部并發癥，以及消化系統、心腦血管系統、泌尿系統等出血事件。根據Gross方程[15]和Nadler方程[16]計算圍術期失血總量、隱性失血量，并統計顯性失血量（包括術中吸引器內總液量+紗布增加凈重量?沖洗液量和術后切口總引流量）。
1.4 統計學方法
采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料經正態性檢驗均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，3組間一般資料及失血情況各指標比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；3組間不同時間點Hb、PLT、D-D二聚體、FDP比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用 Bonferroni 法，同一時間點不同組別間比較采用多因素方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
A、B、C組VTE發生率分別為13.33%（2/15）、12.50%（2/16）和5.26%（1/19），差異無統計學意義（χ2=0.770，P=0.680）。其中，A組1例為腘靜脈、小腿肌間靜脈、股靜脈血栓形成及PE，1例為小腿肌間靜脈血栓形成；B組1例為腘靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成，1例為小腿肌間靜脈血栓形成；C組1例為小腿肌間靜脈血栓形成。A組1例合并PE者血流動力學穩定，無右心功能不全表現，CT下肺動脈造影檢查示非大面積肺栓塞，經低分子肝素抗凝治療后病情控制，最終治愈。3組患者均無門靜脈血栓形成，均無VTE相關性死亡。3組患者手術前后各時間點Hb、PLT、D-D二聚體、FDP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2、圖1。3組患者顯性失血量、隱性失血量及圍術期失血總量比較差異亦無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表2
3組患者手術前后各血液學指標比較（）
Table2.
Comparison of hematological indexes before and after operation between groups ()
圖1
3組患者手術前后各血液學指標變化趨勢
a. Hb；b. PLT；c. D-D 二聚體；d. FDP
Figure1. Change trend of hematological indexes before and after operation of 3 groupsa. Hb; b. PLT; c. D-D dimer; d. FDP
表3
3組患者圍術期失血情況比較（，mL）
Table3.
Comparison of perioperative blood loss between groups (, mL)
3組均無局部皮膚壞死、發展為骨髓炎者。A組發生1例切口紅腫，經加強局部換藥、靜脈抗感染后好轉。B組1例切口流膿、紅腫（細菌學培養為金黃色葡萄球菌陽性），經拆線、加強局部換藥、靜脈使用萬古霉素等治療后愈合；1例脂肪液化，經加強切口處換藥、紗塊滾軸式擠壓排出切口內殘余滲液后切口愈合。C組1例切口反復滲出較多且伴有周圍局部組織紅腫，經拆除部分縫線、換藥，使滲液充分引流，待滲出明顯減少時再予以縫合，同時加用靜脈抗感染治療；1例切口局部血腫，未予以特殊處理自行吸收。A、B、C組切口并發癥發生率分別為6.66%（1/15）、12.50%（2/16）、11.76%（2/19），差異無統計學意義（χ2=0.302，P=0.860）。術后共4例發生出血并發癥，其中A、B組各1例切口處瘀斑，發生率分別為6.66%和6.25%；C組發生切口血腫1例、出血事件1例（痰中少量帶血，經卡絡磺鈉靜脈滴注后出血減輕），發生率為11.76%；3組間出血并發癥發生率差異無統計學意義（χ2=0.268，P=0.875）。
3 討論
3.1 VTE流行病學
VTE包括DVT和PE兩種類型，是骨科大手術常見并發癥之一，DVT易形成PE，起病急，不易及時發現，死亡率極高。根據美國胸科醫師學會（ACCP）指南對危險因素的評價，極高危患者（具有多個危險因素的手術/髖關節、膝關節手術/嚴重創傷/脊髓損傷患者）腓靜脈血栓發生率為40%～80%，近端VTE發生率為10%～20%[17-19]。Lu等[20]對349例創傷后未進行抗凝治療的患者研究發現，DVT發生率為58%，其中近端DVT發生率為18%。
3.2 脾切除后合并下肢骨折手術患者預防抗凝治療的必要性
脾切除后和下肢骨折手術患者都有血栓形成風險，當兩者同時存在時更應警惕血栓形成的發生。Lee等[21]認為脾切除術為VTE發生的高危因素。外傷性脾切除術后會導致繼發性PLT明顯增多，多數（約60%）>600×109/L，部分甚至可達1 000×109/L，而PLT增多最嚴重的并發癥為血栓栓塞性疾病；且脾切除術后門靜脈血流量減少，門靜脈壓力降低加速了血栓形成，脾靜脈血流緩慢，凝血功能亢進，故脾切除術后易形成脾靜脈等處VTE[22]。另外，脾臟是免疫器官，切除后易感染，也會進一步增加VTE風險[23]。脾切除后患者血液濃縮，呈高凝狀態，若合并下肢骨折，患肢局部制動、牽引等，靜脈血液回流緩慢，短期內2次手術創傷更易發生VTE。骨折創傷會刺激IL-6產生，導致PLT反應性增多；但剛等[24]研究發現骨折內固定術后PLT會反應性升高。因此，脾切除術后伴有下肢骨折的患者相對于單純下肢骨折患者，術后血栓形成風險更高，更應嚴密觀察PLT及凝血指標變化。預防抗凝是必需的，但少見關于抗凝方案選擇的臨床相關研究，如何選擇合理、安全且經濟有效的預防抗凝方案是術者面臨的難題。
3.3 阿司匹林和低分子肝素聯合抗凝研究的必要性
阿司匹林是一種價廉且廣泛使用的抗凝藥物，其抗凝功能是通過抑制PLT活性和纖溶系統，發揮抗血栓形成作用，而非抑制了凝血功能。低分子肝素是一種抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥物，且對血栓溶解有間接協同作用，毒副反應低，對PLT影響小，臨床使用時一般無需實驗室監測，是安全有效的抗凝藥物[25]。從藥物作用機制分析，阿司匹林與低分子肝素均可抑制血栓形成。有研究[26]認為二者聯合應用，無論從臨床癥狀還是血液流變學指標的改善，均能顯著增加療效且不增加并發癥發生率，具有良好的溶栓和預防血栓再形成協同作用。
但有文獻報道肝素可通過活化血小板膜糖蛋白等方式激活PLT，從而帶來不良影響[27-28]；裴瑋娜等[29]研究發現應用低分子肝素可以激活PLT，而聯用常規劑量為100 mg/d的阿司匹林能夠有效抑制由低分子肝素引起的PLT活性增高，從而減少VTE事件發生。楊昕等[30]的研究也得出了一致結論。基于以上文獻研究，低分子肝素激活PLT的作用可以通過阿司匹林進行抑制，脾切除后PLT明顯增高，因此我們對創傷性脾切除后行下肢骨折術的患者聯合應用阿司匹林與低分子肝素抗凝，觀察其療效及安全性，并與單用兩種藥物進行比較。
3.4 本研究結果分析
目前對于骨科手術后的抗凝方案療效問題仍無確切結論[8，31-32]。葉志強等[33]研究發現，阿司匹林聯合低分子肝素鈣能有效降低老年股骨轉子間骨折術后DVT發生率，而單獨使用阿司匹林預防DVT效果較差。本研究針對創傷性脾切除后行下肢骨折手術患者術后抗凝方案進行了分析，結果顯示VTE發病率為10%（5/50），阿司匹林組、低分子肝素組、聯合抗凝組的VTE發生率分別為13.33%、12.50%、5.26%，低分子肝素聯合阿司匹林預防VTE效果優于單用阿司匹林及低分子肝素，但差異無統計學意義，考慮與樣本量少有關。夏智昌[34]觀察低分子肝素聯合阿司匹林預防骨科術后VTE發生，聯合使用總有效率91.43%，而低分子肝素組總有效率僅74.28%（P<0.05），本研究結果與之類似。
阿司匹林和低分子肝素聯合應用可降低血液黏稠度，減少血管阻力，改善血流量。本研究中，與阿司匹林組和低分子肝素組比較，聯合抗凝組在切口并發癥、出血并發癥、術后失血量方面并未明顯增加。楊健勝等[32]和王守寶等[35]應用低分子肝素與阿司匹林聯合預防VTE，結果發現VTE發生率明顯降低，且無明顯出血增多等并發癥，本研究結果與之類似。
綜上述，對于骨折術后VTE的預防，藥物治療不能千篇一律地使用低分子肝素或阿司匹林等，而需要結合患者綜合情況進行抗凝藥物方案的調整。對于脾切除后合并下肢骨折手術患者聯合應用低分子肝素和阿司匹林抗凝治療，二者通過不同機制抗凝，可能存在協同作用，臨床應用安全、方便且高效，可有效預防VTE的發生。但本研究樣本量較少，結果存在一定偏倚，二者聯合抗凝能否有效降低VTE發生率以及其協同作用機制，均有待進一步研究明確。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經西安交通大學第二附屬醫院倫理委員會批準（2022235）；患者均知情同意
作者貢獻聲明 唐一侖、楊佩：研究設計及實施，數據收集整理及統計分析；唐一侖：文章撰寫；徐燕、張笑：數據收集整理及統計分析；宋金輝、王坤正、楊佩：對文章的知識性內容作批評性審閱
