引用本文： 牛曉穎, 高世磊, 屈國新, 李柘黃, 梁瀟瀟, 姚偉濤, 張鵬. 3D打印定制保留骨骺及關節面假體在青少年股骨原發惡性骨腫瘤大段骨缺損重建中的應用. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(11): 1374-1380. doi: 10.7507/1002-1892.202206058 復制
惡性腫瘤嚴重危害人類健康，其中原發惡性骨腫瘤通常發生于兒童及青少年時期。在20歲以下的癌癥死亡患者中，原發惡性骨腫瘤排在死亡原因第3位[1]，以骨肉瘤及尤文肉瘤為代表，好發于膝關節周圍長骨干骺端。
隨著臨床診斷、新輔助化療及手術技術的提高，原發惡性骨腫瘤的保肢治療已成為當前主要治療方法[2]。原發惡性骨腫瘤患者多為兒童及青少年，對術后患肢功能恢復要求較高，但因惡性程度高，術中切除范圍（包括周圍軟組織結構）較大，需嚴格做到廣泛切除，所以切除后重建方式的選擇一直備受爭議。大段骨缺損重建方式很多，可分為生物重建、機械重建和復合重建3類[3]，但均存在一定局限性及不足。大段同種異體骨移植存在感染、吸收風險，且同種異體骨來源有限；自體瘤段骨滅活后，滅活骨力學強度降低，脆性增加，術后易發斷裂[4]；長節段骨缺損的腫瘤型假體重建術遠期療效仍備受爭議，術后感染、假體松動和斷裂等發生率仍較高，且未保留骨骺的腫瘤擴大切除常導致后期肢體短縮畸形、雙下肢不等長等問題[5]；復合重建常用于累及股骨近端或肱骨近端的骨肉瘤患者，操作復雜，手術技術要求高，存在同種異體骨和人工關節假體各自的弊端[6]。
在一部分患者中，病灶與骨骺及關節面尚有一定距離，存在保留關節面及骨骺的可能性，3D打印定制假體成為一種良好選擇。3D打印干型假體可以保留關節面、骨骺、側副韌帶、交叉韌帶等結構，對于術后患肢功能恢復具有重大臨床意義。現回顧分析2020年1月—2021年10月，我們采用3D打印定制保留關節面的干型假體行保肢手術治療的青少年股骨惡性骨腫瘤患者臨床資料，探討該術式的臨床療效。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 病理診斷為股骨原發惡性骨腫瘤（骨肉瘤或尤文肉瘤）；② 具備保肢條件，腫瘤邊界距離骺線1 cm以上；③ 運用3D打印定制個性化假體修復骨缺損，進行保肢手術；④ 年齡6～20歲；⑤ 隨訪時間6個月以上且臨床資料完整。排除標準：① 腫瘤與主要神經血管關系緊密，無法分離或分離后無法保證腫瘤外科邊界；② 腫瘤邊界突破骺線，或與關節面距離過近，無法保證腫瘤安全邊界；③ 其他部位有轉移者。2020年1月—2021年10月共10例患者符合選擇標準納入研究。
1.2 一般資料
本組男6例，女4例；年齡7～18歲，平均12.5歲。骨肉瘤8例，尤文肉瘤2例。Enneking分期均為Ⅱb期。左側5例，右側5例；均為股骨原發惡性骨腫瘤。病變長度76～240 mm，平均138.0 mm。合并病理性骨折1例。患者臨床資料詳見表1。
表1
患者臨床資料
Table1.
Clinical data of patients
1.3 治療方法
1.3.1 術前化療
術前患者均接受新輔助化療（骨肉瘤化療方案為MAPI，尤文肉瘤為VACIE）2個周期，瘤體均不同程度縮小、壞死。
1.3.2 手術規劃及假體設計
患者入院及術前化療后常規行X線片、CT、MRI、骨掃描等檢查，了解病變情況；確定病變未明顯突破骺線，具有保留骺軟骨及關節面的可能性。以薄層CT（層厚0.625 mm）及三維重建為主要數據源，將MRI檢查數據與其融合，并根據入院后首次（化療前）MRI檢查判斷腫瘤范圍及水腫反應區，以進行截骨平面手術規劃[7-8]。為了達到既切除腫瘤又保留股骨遠端骨骺及關節面的目的，確定在距離腫瘤邊界1～3 cm處進行截骨（圖1）。
圖1
術前規劃截骨范圍
a. MRI；b. CT三維重建
Figure1. Preoperative planning of osteotomy rangea. MRI; b. CT three-dimensional reconstruction
在模擬完整切除后，根據局部骨缺損情況并參考健側股骨長度設計個體化3D打印鈦合金假體。將3D打印技術與傳統組配式假體技術相結合，假體兩端采用短力臂固定技術來完成超長假體的設計和制作。假體設計：超長假體主體部分采用傳統機械加工方式保證其力學支撐穩定性；骨結合端采用3D打印多孔結構設計模仿骨小梁結構滿足骨長入需要，利于股骨長期穩定性的建立；兩端保留骨骺的短力臂設計，配合輔助鋼板及交鎖螺釘，可增強假體與骨結合面的穩定性，并保證了青少年骨骺的正常功能；假體近端髓內針采用生物固定，其中3例因病變范圍較長，近端設計為牛角形3D打印骨小梁多孔結構[9]。見圖2。
圖2
3D打印股骨假體示意圖
a. 假體整體設計示意圖；b. 假體近端牛角形結構示意圖；c. 假體遠端側翼鋼板輔助交鎖螺釘示意圖；d. 假體整體實物圖；e. 假體遠端骨接觸面微孔結構實物圖
Figure2. Schematic diagram of 3D printed femoral prosthesisa. Overall schematic diagram of prosthesis design; b. Schematic diagram of the horn structure of the proximal end of the ultra-long prosthesis; c. Schematic diagram of the prosthesis distal flank plate assisted interlocking screw; d. Overall physical image of the prosthesis; e. Physical image of microporous structure on bone contact surface of distal prosthesis
1.3.3 手術方法
手術均采用全身麻醉，8例患者采用傳統股骨前外側手術入路；2例因軟組織包塊靠內側，采用股骨前正中手術入路。均梭形切除原活檢手術通道，術中充分保護主干神經血管，于病變周圍正常肌肉組織內分離暴露病變部位，術中精確定位骺線位置，結合術前設計及截骨導板進行術中截骨。本組截骨長度（即定制假體長度）為130～275 mm，平均198.5 mm；截骨遠端與骺線距離0～15 mm，平均8.8 mm；瘤段骨截骨后骨缺損占病變骨全長37.36%～79.02%，平均49.43%。
保留完整關節面結構，處理剩余骨髓腔和假體結合骨面，利用術前個性化3D打印假體重建腫瘤切除后骨缺損并用輔助鋼板螺釘固定，過程中注意保護骨骺；最后行軟組織重建覆蓋假體，為3D打印假體骨長入及預防感染提供充足血運。術中假體匹配情況均良好。瘤段骨剖開后肉眼可見兩端截骨面切緣干凈，無明顯腫瘤侵犯。
1.4 術后處理
術后患肢彈力繃帶適當加壓包扎，并囑患者行踝泵等下肢肌肉等長收縮運動以預防血栓形成；術后待引流量<50 mL/24 h時拔除負壓引流管；術后14 d切口愈合且無明顯異常情況下，參照術前新輔助化療方案進行化療。術后3～6周拄雙拐部分負重行走，12～16周開始逐步完全負重。
1.5 療效評價指標
術后2年半內每隔3個月定期隨訪。術后即刻復查雙下肢全長X線片，每3個月復查胸部CT、患肢X線片、手術區域增強CT及腹部彩超，每6個月復查放射性核素斷層掃描（ECT）。記錄患者手術時間、術中出血量、并發癥發生情況、腫瘤轉歸及雙下肢不等長情況。其中，腫瘤轉歸參照RESIST1.1實體瘤療效評價標準進行評價：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶消失，無新病灶出現；部分緩解（partial response，PR），靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病穩定（stable disease，SD），靶病灶減小程度未達PR，增加程度未達疾病進展（progressive disease，PD），介于兩者之間；PD，靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現新病灶。術后6個月采用肌肉骨骼腫瘤學會（MSTS）93評分進行功能評價，手術前后疼痛視覺模擬評分（VAS）進行疼痛評價。
1.6 統計學方法
采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料行正態性檢驗，均符合正態分布，手術前后VAS評分比較采用配對t檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
10例患者手術均順利實施，術后病理檢查結果與術前活檢病理檢查結果相符。手術時間165～440 min，平均263 min；術中出血量100～800 mL，平均350 mL。所有患者均獲隨訪，隨訪時間7～26個月，平均11.8個月。截骨面均未見腫瘤累及；定制假體均安裝牢固，與保留關節面匹配緊密。腫瘤轉歸顯示4例SD、6例PR。術后輔助化療后9例均未發現局部復發或遠處轉移等情況；1例術后12個月發現肺部轉移情況，聯合胸外科行胸腔鏡病灶切除術并追加化療2個周期（方案同術前），目前術后15個月病情平穩，未再出現新發轉移灶。術后14 d 2例患者出現局部切口脂肪液化、切口淺表感染延遲愈合，給予對癥抗生素治療+清創縫合處理后，切口正常愈合；1例術后7個月復查發現假體接觸面局部疑似骨質吸收，但螺釘假體均未松動，目前仍在繼續隨訪。其余患者術后切口愈合良好，無感染及假體松動、斷裂等并發癥發生。術后6個月，MSTS93評分為19～28分，平均24.1分；獲優8例，良2例。VAS評分為（0.9±1.0）分，較術前（5.9±1.0）分明顯改善，差異有統計學意義（t=23.717，P<0.001）。患者身高增長1～12 cm，平均4.6 cm。末次隨訪時，4例患者出現雙下肢不等長，長度差為1 cm 2例，2 cm 2例。見表1及圖3。
圖3
患兒，女，10歲，右股骨骨肉瘤
a. 術前MRI冠狀位；b. 術前MRI矢狀位；c. 術中截骨情況；d. 術中假體實物與截除瘤段骨對比；e. 瘤段骨剖開肉眼可見兩端切緣干凈；f. 術后3個月雙下肢全長X線片；g、h. 術后6個月患肢功能良好
Figure3. A 10-year-old girl with osteosarcoma of the right femura. Preoperative MRI coronal view; b. Preoperative MRI sagittal view; c. Intraoperative osteotomy; d. Comparison of intraoperative prosthesis and tumor resection bone; e. The tumor bone was opened and the margins of both ends were clean; f. The full-length X-ray film of both lower limbs at 3 months after operation; g, h. The function of the affected limb was good at 6 months after operation
3 討論
在新輔助化療出現以前，對于大多數下肢惡性骨腫瘤，尤其是骨肉瘤、尤文肉瘤等惡性程度較高的原發惡性骨腫瘤，截肢是治療第一選擇。這類致殘手術會給患者身心帶來巨大創傷，而且截肢手術并未降低患者發生肺部轉移概率[10-12]。20世紀70年代末，Rosen等[13]提出新輔助化療理論后，新輔助化療成為提高患者保肢率及生存率的關鍵，并形成了目前四肢原發惡性骨腫瘤的治療標準模式：術前新輔助化療→手術治療→術后化療。同時，隨著手術技巧提高、化療藥物及方案不斷優化、生物材料飛速發展，越來越多四肢原發惡性骨腫瘤患者得到了保肢治療機會。在嚴格按照Enneking分期指導下切除腫瘤，保肢治療的安全性已得到廣泛證實[14]。
3.1 腫瘤切除后骨缺損重建方法的選擇
原發惡性骨腫瘤好發于青少年長骨干骺端，由于青少年仍處于生長發育階段，干骺端尚未閉合，所以對于瘤段骨切除后重建方式選擇一直是爭論焦點。目前國內外有多種重建骨缺損的方法，但每種方法都存在局限性與不足[15]。傳統關節假體置換會損傷至少一側甚至雙側骨骺，且無法保留關節附屬韌帶結構，進而造成術后患者關節功能不理想，患肢生長障礙，嚴重者甚至出現雙下肢不等長、關節畸形等情況，二次手術率極高[16-17]。大段同種異體骨移植修復骨缺損存在排斥反應，感染、骨吸收、骨不連、骨折等并發癥較多，且術后患肢禁止負重運動時間較長[18-19]。瘤段骨滅活再植技術對于瘤段骨的強度有一定要求，適應證有限，且滅活的方法、時長、可靠性等要素尚無明確標準。其他如自體腓骨移植、骨搬運等方法均存在一定局限性。自體腓骨移植創傷較大，骨愈合周期較長；骨搬運修復長節段骨缺損非常困難，且恢復時間長，干擾因素較多，并發癥多。
尋求一種既能滿足關節活動度及功能要求，又可最大限度減小對骨骼生長發育影響的重建方式成為研究目標。隨著醫療技術飛速發展、個體化方案定制、醫工結合觀念的提出，3D打印假體成為骨腫瘤大段切除后重建的又一重要選擇。組配式3D打印假體、3D打印腫瘤模型、截骨導板、側翼鋼板等多種元素的出現，幫助臨床醫生更好地制定術前規劃，精準完成腫瘤切除重建工作，使得3D打印技術在臨床工作中得到越來越廣泛應用。
3.2 3D打印假體治療下肢原發惡性骨腫瘤切除后大段骨缺損的臨床療效
原發惡性骨腫瘤好發于青少年骨骼生長活躍的干骺端，因骨骺尚未閉合，傳統重建方式需切除一端甚至兩端骨骺，勢必造成患肢生長障礙，出現雙側肢體不等長等情況。在保證腫瘤切除邊界前提下，保留骨骺在保肢手術中的重要性已經達成共識[16，20-22]。Manfrini等[23]發現保留5 mm厚骨骺患者術后即可繼續生長直至骨骼成熟；該報道隨訪期內患者身高平均增高22 cm，與健側相比患肢平均短2.2 cm（0.5～3.3 cm）。但保留骨骺帶來的問題是剩余骨量少，短力臂固定穩定性差。王臻教授團隊使用新鮮豬股骨實驗得出結論，在保留骨骺的保肢術中，采用螺釘垂直固定或交叉固定，能夠提供骨骺端更好的穩定性[24]。
與傳統腫瘤型假體相比，3D打印假體具有力學穩定性強、生物結合性優、精準穩固、保留骨骺關節面、重建術后關節功能影響更小等優勢。個體化假體設計使得每例患者均可獲得最佳定制植入物，更符合精準治療原則；并且在保留骨骺的同時也保留了關節面及其相關附屬結構，對于術后患肢功能恢復提供了重要支持。假體置換術后出現問題較多的部位為假體與骨接觸面，也是影響假體使用壽命以及治療效果的一大因素。微孔骨長入設計及側翼鋼板等技術的出現，極大限度地加強了接觸面穩定性，據文獻報道，接觸面骨長入效果受鈦合金接觸面的孔隙尺寸、孔隙率、孔隙形狀和表面處理方式等參數影響，合適的孔隙尺寸和孔隙率對于支架內組織的氧供和血管生成有著促進作用；孔隙形狀和表面處理方式則對成骨細胞起著調控作用，影響細胞的黏附、增殖、分化等[25]。
本組10例患者術后6個月MSTS93評分平均24.1分，患肢功能恢復較好，其中8例評分達優；VAS評分較術前顯著降低，患肢疼痛得到明顯改善。患者身高平均增長4.6 cm，雖然仍有4例出現雙下肢不等長，但相較于傳統關節置換或全股骨置換手術，保留骨骺對于預防、延緩雙側肢體不等長的效果是肯定的[26-28]。
綜上述，3D打印假體應用于青少年股骨原發惡性骨腫瘤切除重建中可實現保留骨骺及關節面的目的，并取得良好療效。本研究仍存在一定不足，病例數量較少，隨訪時間較短，遠期骨吸收、假體松動、內固定物斷裂等相關并發癥發生情況有待納入更多患者、進行更長時間隨訪加以評估。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經河南省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準（2022-200-001）
作者貢獻聲明 牛曉穎、張鵬：研究設計；高世磊、屈國新、李柘黃、姚偉濤：研究實施；梁瀟瀟：數據收集整理及統計分析；牛曉穎：文章撰寫
惡性腫瘤嚴重危害人類健康，其中原發惡性骨腫瘤通常發生于兒童及青少年時期。在20歲以下的癌癥死亡患者中，原發惡性骨腫瘤排在死亡原因第3位[1]，以骨肉瘤及尤文肉瘤為代表，好發于膝關節周圍長骨干骺端。
隨著臨床診斷、新輔助化療及手術技術的提高，原發惡性骨腫瘤的保肢治療已成為當前主要治療方法[2]。原發惡性骨腫瘤患者多為兒童及青少年，對術后患肢功能恢復要求較高，但因惡性程度高，術中切除范圍（包括周圍軟組織結構）較大，需嚴格做到廣泛切除，所以切除后重建方式的選擇一直備受爭議。大段骨缺損重建方式很多，可分為生物重建、機械重建和復合重建3類[3]，但均存在一定局限性及不足。大段同種異體骨移植存在感染、吸收風險，且同種異體骨來源有限；自體瘤段骨滅活后，滅活骨力學強度降低，脆性增加，術后易發斷裂[4]；長節段骨缺損的腫瘤型假體重建術遠期療效仍備受爭議，術后感染、假體松動和斷裂等發生率仍較高，且未保留骨骺的腫瘤擴大切除常導致后期肢體短縮畸形、雙下肢不等長等問題[5]；復合重建常用于累及股骨近端或肱骨近端的骨肉瘤患者，操作復雜，手術技術要求高，存在同種異體骨和人工關節假體各自的弊端[6]。
在一部分患者中，病灶與骨骺及關節面尚有一定距離，存在保留關節面及骨骺的可能性，3D打印定制假體成為一種良好選擇。3D打印干型假體可以保留關節面、骨骺、側副韌帶、交叉韌帶等結構，對于術后患肢功能恢復具有重大臨床意義。現回顧分析2020年1月—2021年10月，我們采用3D打印定制保留關節面的干型假體行保肢手術治療的青少年股骨惡性骨腫瘤患者臨床資料，探討該術式的臨床療效。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 病理診斷為股骨原發惡性骨腫瘤（骨肉瘤或尤文肉瘤）；② 具備保肢條件，腫瘤邊界距離骺線1 cm以上；③ 運用3D打印定制個性化假體修復骨缺損，進行保肢手術；④ 年齡6～20歲；⑤ 隨訪時間6個月以上且臨床資料完整。排除標準：① 腫瘤與主要神經血管關系緊密，無法分離或分離后無法保證腫瘤外科邊界；② 腫瘤邊界突破骺線，或與關節面距離過近，無法保證腫瘤安全邊界；③ 其他部位有轉移者。2020年1月—2021年10月共10例患者符合選擇標準納入研究。
1.2 一般資料
本組男6例，女4例；年齡7～18歲，平均12.5歲。骨肉瘤8例，尤文肉瘤2例。Enneking分期均為Ⅱb期。左側5例，右側5例；均為股骨原發惡性骨腫瘤。病變長度76～240 mm，平均138.0 mm。合并病理性骨折1例。患者臨床資料詳見表1。
表1
患者臨床資料
Table1.
Clinical data of patients
1.3 治療方法
1.3.1 術前化療
術前患者均接受新輔助化療（骨肉瘤化療方案為MAPI，尤文肉瘤為VACIE）2個周期，瘤體均不同程度縮小、壞死。
1.3.2 手術規劃及假體設計
患者入院及術前化療后常規行X線片、CT、MRI、骨掃描等檢查，了解病變情況；確定病變未明顯突破骺線，具有保留骺軟骨及關節面的可能性。以薄層CT（層厚0.625 mm）及三維重建為主要數據源，將MRI檢查數據與其融合，并根據入院后首次（化療前）MRI檢查判斷腫瘤范圍及水腫反應區，以進行截骨平面手術規劃[7-8]。為了達到既切除腫瘤又保留股骨遠端骨骺及關節面的目的，確定在距離腫瘤邊界1～3 cm處進行截骨（圖1）。
圖1
術前規劃截骨范圍
a. MRI；b. CT三維重建
Figure1. Preoperative planning of osteotomy rangea. MRI; b. CT three-dimensional reconstruction
在模擬完整切除后，根據局部骨缺損情況并參考健側股骨長度設計個體化3D打印鈦合金假體。將3D打印技術與傳統組配式假體技術相結合，假體兩端采用短力臂固定技術來完成超長假體的設計和制作。假體設計：超長假體主體部分采用傳統機械加工方式保證其力學支撐穩定性；骨結合端采用3D打印多孔結構設計模仿骨小梁結構滿足骨長入需要，利于股骨長期穩定性的建立；兩端保留骨骺的短力臂設計，配合輔助鋼板及交鎖螺釘，可增強假體與骨結合面的穩定性，并保證了青少年骨骺的正常功能；假體近端髓內針采用生物固定，其中3例因病變范圍較長，近端設計為牛角形3D打印骨小梁多孔結構[9]。見圖2。
圖2
3D打印股骨假體示意圖
a. 假體整體設計示意圖；b. 假體近端牛角形結構示意圖；c. 假體遠端側翼鋼板輔助交鎖螺釘示意圖；d. 假體整體實物圖；e. 假體遠端骨接觸面微孔結構實物圖
Figure2. Schematic diagram of 3D printed femoral prosthesisa. Overall schematic diagram of prosthesis design; b. Schematic diagram of the horn structure of the proximal end of the ultra-long prosthesis; c. Schematic diagram of the prosthesis distal flank plate assisted interlocking screw; d. Overall physical image of the prosthesis; e. Physical image of microporous structure on bone contact surface of distal prosthesis
1.3.3 手術方法
手術均采用全身麻醉，8例患者采用傳統股骨前外側手術入路；2例因軟組織包塊靠內側，采用股骨前正中手術入路。均梭形切除原活檢手術通道，術中充分保護主干神經血管，于病變周圍正常肌肉組織內分離暴露病變部位，術中精確定位骺線位置，結合術前設計及截骨導板進行術中截骨。本組截骨長度（即定制假體長度）為130～275 mm，平均198.5 mm；截骨遠端與骺線距離0～15 mm，平均8.8 mm；瘤段骨截骨后骨缺損占病變骨全長37.36%～79.02%，平均49.43%。
保留完整關節面結構，處理剩余骨髓腔和假體結合骨面，利用術前個性化3D打印假體重建腫瘤切除后骨缺損并用輔助鋼板螺釘固定，過程中注意保護骨骺；最后行軟組織重建覆蓋假體，為3D打印假體骨長入及預防感染提供充足血運。術中假體匹配情況均良好。瘤段骨剖開后肉眼可見兩端截骨面切緣干凈，無明顯腫瘤侵犯。
1.4 術后處理
術后患肢彈力繃帶適當加壓包扎，并囑患者行踝泵等下肢肌肉等長收縮運動以預防血栓形成；術后待引流量<50 mL/24 h時拔除負壓引流管；術后14 d切口愈合且無明顯異常情況下，參照術前新輔助化療方案進行化療。術后3～6周拄雙拐部分負重行走，12～16周開始逐步完全負重。
1.5 療效評價指標
術后2年半內每隔3個月定期隨訪。術后即刻復查雙下肢全長X線片，每3個月復查胸部CT、患肢X線片、手術區域增強CT及腹部彩超，每6個月復查放射性核素斷層掃描（ECT）。記錄患者手術時間、術中出血量、并發癥發生情況、腫瘤轉歸及雙下肢不等長情況。其中，腫瘤轉歸參照RESIST1.1實體瘤療效評價標準進行評價：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶消失，無新病灶出現；部分緩解（partial response，PR），靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病穩定（stable disease，SD），靶病灶減小程度未達PR，增加程度未達疾病進展（progressive disease，PD），介于兩者之間；PD，靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現新病灶。術后6個月采用肌肉骨骼腫瘤學會（MSTS）93評分進行功能評價，手術前后疼痛視覺模擬評分（VAS）進行疼痛評價。
1.6 統計學方法
采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料行正態性檢驗，均符合正態分布，手術前后VAS評分比較采用配對t檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
10例患者手術均順利實施，術后病理檢查結果與術前活檢病理檢查結果相符。手術時間165～440 min，平均263 min；術中出血量100～800 mL，平均350 mL。所有患者均獲隨訪，隨訪時間7～26個月，平均11.8個月。截骨面均未見腫瘤累及；定制假體均安裝牢固，與保留關節面匹配緊密。腫瘤轉歸顯示4例SD、6例PR。術后輔助化療后9例均未發現局部復發或遠處轉移等情況；1例術后12個月發現肺部轉移情況，聯合胸外科行胸腔鏡病灶切除術并追加化療2個周期（方案同術前），目前術后15個月病情平穩，未再出現新發轉移灶。術后14 d 2例患者出現局部切口脂肪液化、切口淺表感染延遲愈合，給予對癥抗生素治療+清創縫合處理后，切口正常愈合；1例術后7個月復查發現假體接觸面局部疑似骨質吸收，但螺釘假體均未松動，目前仍在繼續隨訪。其余患者術后切口愈合良好，無感染及假體松動、斷裂等并發癥發生。術后6個月，MSTS93評分為19～28分，平均24.1分；獲優8例，良2例。VAS評分為（0.9±1.0）分，較術前（5.9±1.0）分明顯改善，差異有統計學意義（t=23.717，P<0.001）。患者身高增長1～12 cm，平均4.6 cm。末次隨訪時，4例患者出現雙下肢不等長，長度差為1 cm 2例，2 cm 2例。見表1及圖3。
圖3
患兒，女，10歲，右股骨骨肉瘤
a. 術前MRI冠狀位；b. 術前MRI矢狀位；c. 術中截骨情況；d. 術中假體實物與截除瘤段骨對比；e. 瘤段骨剖開肉眼可見兩端切緣干凈；f. 術后3個月雙下肢全長X線片；g、h. 術后6個月患肢功能良好
Figure3. A 10-year-old girl with osteosarcoma of the right femura. Preoperative MRI coronal view; b. Preoperative MRI sagittal view; c. Intraoperative osteotomy; d. Comparison of intraoperative prosthesis and tumor resection bone; e. The tumor bone was opened and the margins of both ends were clean; f. The full-length X-ray film of both lower limbs at 3 months after operation; g, h. The function of the affected limb was good at 6 months after operation
3 討論
在新輔助化療出現以前，對于大多數下肢惡性骨腫瘤，尤其是骨肉瘤、尤文肉瘤等惡性程度較高的原發惡性骨腫瘤，截肢是治療第一選擇。這類致殘手術會給患者身心帶來巨大創傷，而且截肢手術并未降低患者發生肺部轉移概率[10-12]。20世紀70年代末，Rosen等[13]提出新輔助化療理論后，新輔助化療成為提高患者保肢率及生存率的關鍵，并形成了目前四肢原發惡性骨腫瘤的治療標準模式：術前新輔助化療→手術治療→術后化療。同時，隨著手術技巧提高、化療藥物及方案不斷優化、生物材料飛速發展，越來越多四肢原發惡性骨腫瘤患者得到了保肢治療機會。在嚴格按照Enneking分期指導下切除腫瘤，保肢治療的安全性已得到廣泛證實[14]。
3.1 腫瘤切除后骨缺損重建方法的選擇
原發惡性骨腫瘤好發于青少年長骨干骺端，由于青少年仍處于生長發育階段，干骺端尚未閉合，所以對于瘤段骨切除后重建方式選擇一直是爭論焦點。目前國內外有多種重建骨缺損的方法，但每種方法都存在局限性與不足[15]。傳統關節假體置換會損傷至少一側甚至雙側骨骺，且無法保留關節附屬韌帶結構，進而造成術后患者關節功能不理想，患肢生長障礙，嚴重者甚至出現雙下肢不等長、關節畸形等情況，二次手術率極高[16-17]。大段同種異體骨移植修復骨缺損存在排斥反應，感染、骨吸收、骨不連、骨折等并發癥較多，且術后患肢禁止負重運動時間較長[18-19]。瘤段骨滅活再植技術對于瘤段骨的強度有一定要求，適應證有限，且滅活的方法、時長、可靠性等要素尚無明確標準。其他如自體腓骨移植、骨搬運等方法均存在一定局限性。自體腓骨移植創傷較大，骨愈合周期較長；骨搬運修復長節段骨缺損非常困難，且恢復時間長，干擾因素較多，并發癥多。
尋求一種既能滿足關節活動度及功能要求，又可最大限度減小對骨骼生長發育影響的重建方式成為研究目標。隨著醫療技術飛速發展、個體化方案定制、醫工結合觀念的提出，3D打印假體成為骨腫瘤大段切除后重建的又一重要選擇。組配式3D打印假體、3D打印腫瘤模型、截骨導板、側翼鋼板等多種元素的出現，幫助臨床醫生更好地制定術前規劃，精準完成腫瘤切除重建工作，使得3D打印技術在臨床工作中得到越來越廣泛應用。
3.2 3D打印假體治療下肢原發惡性骨腫瘤切除后大段骨缺損的臨床療效
原發惡性骨腫瘤好發于青少年骨骼生長活躍的干骺端，因骨骺尚未閉合，傳統重建方式需切除一端甚至兩端骨骺，勢必造成患肢生長障礙，出現雙側肢體不等長等情況。在保證腫瘤切除邊界前提下，保留骨骺在保肢手術中的重要性已經達成共識[16，20-22]。Manfrini等[23]發現保留5 mm厚骨骺患者術后即可繼續生長直至骨骼成熟；該報道隨訪期內患者身高平均增高22 cm，與健側相比患肢平均短2.2 cm（0.5～3.3 cm）。但保留骨骺帶來的問題是剩余骨量少，短力臂固定穩定性差。王臻教授團隊使用新鮮豬股骨實驗得出結論，在保留骨骺的保肢術中，采用螺釘垂直固定或交叉固定，能夠提供骨骺端更好的穩定性[24]。
與傳統腫瘤型假體相比，3D打印假體具有力學穩定性強、生物結合性優、精準穩固、保留骨骺關節面、重建術后關節功能影響更小等優勢。個體化假體設計使得每例患者均可獲得最佳定制植入物，更符合精準治療原則；并且在保留骨骺的同時也保留了關節面及其相關附屬結構，對于術后患肢功能恢復提供了重要支持。假體置換術后出現問題較多的部位為假體與骨接觸面，也是影響假體使用壽命以及治療效果的一大因素。微孔骨長入設計及側翼鋼板等技術的出現，極大限度地加強了接觸面穩定性，據文獻報道，接觸面骨長入效果受鈦合金接觸面的孔隙尺寸、孔隙率、孔隙形狀和表面處理方式等參數影響，合適的孔隙尺寸和孔隙率對于支架內組織的氧供和血管生成有著促進作用；孔隙形狀和表面處理方式則對成骨細胞起著調控作用，影響細胞的黏附、增殖、分化等[25]。
本組10例患者術后6個月MSTS93評分平均24.1分，患肢功能恢復較好，其中8例評分達優；VAS評分較術前顯著降低，患肢疼痛得到明顯改善。患者身高平均增長4.6 cm，雖然仍有4例出現雙下肢不等長，但相較于傳統關節置換或全股骨置換手術，保留骨骺對于預防、延緩雙側肢體不等長的效果是肯定的[26-28]。
綜上述，3D打印假體應用于青少年股骨原發惡性骨腫瘤切除重建中可實現保留骨骺及關節面的目的，并取得良好療效。本研究仍存在一定不足，病例數量較少，隨訪時間較短，遠期骨吸收、假體松動、內固定物斷裂等相關并發癥發生情況有待納入更多患者、進行更長時間隨訪加以評估。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經河南省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準（2022-200-001）
作者貢獻聲明 牛曉穎、張鵬：研究設計；高世磊、屈國新、李柘黃、姚偉濤：研究實施；梁瀟瀟：數據收集整理及統計分析；牛曉穎：文章撰寫
