引用本文： 朱倍瑤, 魏澄江, 王薇, 顧斌, 李青峰, 王智超. 皮膚型神經纖維瘤的治療方案及研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(9): 1064-1071. doi: 10.7507/1002-1892.202205072 復制
神經纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳的腫瘤易感綜合征，臨床上以1型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）最常見，占患者總數90%以上[1]。該病多為Nf1基因突變引起，全球發病率為1/3 000～1/2 500[1-2]。與正常人相比，NF1患者平均壽命減少8～21年[2-3]，罹患惡性腫瘤的風險增加2～5倍[4]。NF1臨床表現多樣，神經纖維瘤是其中一種典型表現，為神經纖維鞘中雪旺細胞瘤樣增生，通常是一種良性腫瘤[1, 5]。神經纖維瘤根據臨床病理表現及是否累及主干神經，可以分為叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，pNF）和皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）兩類。幾乎所有NF1患者都有cNF[6]，瘤體可累及表皮和真皮，質感柔軟，呈離散或彌漫分布，數量從數十個到數千個不等，大小從幾毫米到幾厘米不等，部分患者會出現瘙癢或疼痛癥狀。cNF嚴重影響患者外貌以及軀體功能，隨著瘤體緩慢生長，這種持續且進行性影響會給患者帶來巨大心理負擔，兒童還可能發生學習障礙和適應不良的問題[7-8] 。
cNF是NF1患者主要治療訴求之一，病因治療和外貌修復問題亟需解決。cNF臨床表現多種多樣，在瘤體數量、大小、位置以及患者發病年齡、外觀和癥狀等方面存在較大個體差異，因此個體化與精準化治療顯得尤為重要。本文回顧了cNF自然史，對臨床治療方法進行綜述，以期為cNF患者制定個體化治療方案提供參考，并展望進一步臨床研究方向。
1 cNF自然史
cNF多表現為離散結節，可在任何年齡發生，隨著時間推移，cNF大小和數量都會增加[9-11]。根據形態學發展階段，cNF可分為5種類型，分別為初生/潛在型、扁平型、無蒂型、球狀型及有蒂型（圖1）[9, 12]。初生/潛在型cNF無法經觸診探查，可以通過高分辨率超聲和光學相干斷層掃描成像等技術檢測[9, 13]。扁平型cNF有色素沉著，皮膚表面無突起或略有突起。無蒂型cNF明顯突出于皮膚，突出高度可達8～10 mm，有時會有紅斑或色素沉著。球狀型cNF是一較大結節。有蒂型cNF瘤體和皮膚間有一蒂部相連。
圖1
cNF形態學發展階段
Figure1.
Clinical morphology evolution of cNF
2 cNF治療方案
cNF治療以手術切除為主，這也是目前最有效且可靠的治療方案[12]。CO2激光消融、激光光凝、射頻消融和電干燥等方法也可通過破壞瘤體達到治療效果，但有其適應證，而且具有各自優勢和局限[12]。目前臨床缺乏治療cNF的特效藥物，但該病具有全身性和系統性特點，因此藥物治療具有巨大應用前景。
2.1 侵入性治療
2.1.1 手術治療
手術可完全切除cNF瘤體，獲得理想美容效果，并能留取組織樣本進行病理檢查[14]。但cNF患者大多皮膚受累范圍廣泛且瘤體較多，一般無法切除所有瘤體，故目前該方法不作為常規治療手段，僅用于治療瘤體較少、較大且有癥狀的cNF患者。有蒂型cNF瘤體切除后遺留創面較小，一般可直接縫合；瘤體較大或分布廣泛時，切除后遺留創面可采用游離皮片移植或瘤體表面皮片回植修復；頭面部瘤體切除后，可采用鄰近皮瓣或擴張皮瓣修復創面[15]。
傳統切除手術要求在無菌環境中進行，患者需全身麻醉，并且對術者專業知識要求較高，手術有出血和感染的風險。近期，Chamseddin等[16]提出的改良活檢切除術操作相對簡便，患者僅需局部麻醉，術中先用刀片剃除瘤體表面和周圍皮膚，再用鑷子夾住位于真皮的瘤體向外提起，用刀片切除白色膠原性瘤體，遺留創面直接間斷縫合。該術式適用于各種大小的無蒂型、球狀型及有蒂型cNF，切除每個瘤體用時不超過2 min，且為門診手術，手術器械簡單易得，除了醫生之外，護士和技師皆可完成。他們的前瞻性研究結果顯示，改良活檢切除術能獲得極好的美容效果，并發癥僅有色素沉著和肥厚性瘢痕，患者對手術滿意度高，術后皮膚科生活質量指數（DLQI）量表中的癥狀感受、日常活動、休閑、人際關系和治療體驗條目均較術前顯著改善。然而，即使是上述改良術式，每次手術也只能切除10余個cNF瘤體，對輕癥cNF患者來說是一種有效治療方案，但對瘤體分布于全身多處的患者來說仍難以達到美容效果。除了切除瘤體數量有限之外，手術切除后往往會遺留瘢痕。因此，除cNF生長在乳頭或會陰等敏感區域外，一般不推薦手術治療。
2.1.2 CO2激光消融
CO2激光消融是通過CO2激光快速加熱和蒸發細胞內水分來破壞瘤體組織[17]。該技術較為成熟，已用于治療多種表皮或真皮病變，與手術切除一樣，是cNF一線治療方法[18]。目前，國外已有多項回顧性研究報道CO2激光消融治療全身多發cNF的效果，但國內僅有病例報道[19-20]，缺少系統臨床研究。對于較小且突出皮膚的cNF，可采用20～50 W CO2散焦光束；對于較大或皮下cNF，則需切開皮膚，用鑷子擠壓并夾住瘤體，再通過聚焦光束使之凝固蒸發或壞死[21-22]。CO2激光消融最初僅用于治療直徑<1 cm的cNF[21]，隨著技術發展成熟，現已用于所有直徑<3 cm的cNF，尤其適用于球狀型和有蒂型[23]。該治療方法操作簡便，一次可消融上百個瘤體，美容效果好，同時能夠封閉小的神經末梢，緩解疼痛癥狀，患者對治療滿意度高[21-25]。此外，該方法治療后創面無需縫合即可止血，提高了手術速度和愈合質量，術后病灶僅遺留相應大小的扁平脫色瘢痕[21, 23]。
一項針對106例cNF患者的研究顯示，CO2激光消融治療直徑<1 cm的無蒂型、球狀型、有蒂型cNF，患者滿意度為90%，且94%患者希望接受進一步治療，但局部感染和增生性瘢痕發生率分別高達15%和22%[26]。增生性瘢痕的發生可能與局部感染、術后創傷或脈沖重疊等有關[27]。另一項研究中有患者出現了cNF復發情況[24]，可能與消融深度不夠有關。盡管CO2激光消融存在治療后色素減退、色素沉著、瘢痕形成，甚至燒傷皮膚組織風險等問題，但大多數患者在癥狀、日常活動、社交活動以及心理狀態等方面有大幅改善[21]，提示CO2激光消融是一種理想的手術替代方法。最近有報道在CO2激光消融前，可將脈沖染料激光作為輔助治療，不僅能縮小瘤體體積，降低復發可能，還能明顯降低色素脫失的風險，其機制可能是脈沖染料激光抑制了成纖維細胞增殖[28]。
2.1.3 激光光凝
激光光凝是通過激光對皮膚的熱效應達到破壞組織的目的，具有微創、簡便及快速的優點，目前國外應用廣泛，國內亦開始普及[29]。常用激光類型包括Nd∶YAG激光和Er∶YAG激光。1064 nm Nd∶YAG激光能穿入真皮層而不損傷表皮，并且可以被黑色素吸收，達到提亮膚色效果，被廣泛用于祛斑、祛痣以及皮膚年輕化的治療[30]。2940 nm Er∶YAG激光對應了水的峰值吸收系數，吸收率是CO2的10～15倍，能夠精確控制組織消融并減少熱損傷[31]。
激光光凝治療適用于突起高度≤5 mm的小型扁平型cNF，在表面麻醉條件下即可進行。激光儀器探頭具有表面冷卻功能，在治療前預冷可以達到鎮痛和對表皮的熱保護作用[32]，可疊加脈沖達到更好療效。該方法最大優勢在于微創，幾乎保留了完整表皮，加之一次性可治療大量cNF，在面部中小cNF的治療中可獲得出色的美容效果，兩個療程后95%以上病變明顯消退且無復發[32]。有團隊對cNF剃須切除術后患者進行1444 nm Nd∶YAG激光光凝治療，部分瘤體切除后遺留的增生性瘢痕和色素沉著得到極大改善，預后十分理想[33]。
Nd∶YAG激光亦可通過間質激光光凝術（interstitial laser photocoagulation，ILP）對cNF進行破壞治療，適用于突起高度>5 mm的cNF。ILP常用于治療結節和腫瘤[34-35]，在治療無法手術切除或手術后復發的神經瘤中也取得了良好療效[36]。ILP具體步驟為局部浸潤麻醉后，將激光纖維插入瘤體中，抽出過程中同時進行光凝，可見瘤體收縮。除偶有感染、潰瘍和色素沉著發生外，治療效果滿意[32]。上述并發癥能通過控制溫度、纖維與瘤體的距離和激光治療時間等避免[32, 37]。
研究發現，1064 nm Nd∶YAG激光作用于真皮層，可以刺激Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白再生，并且增加了水通道蛋白、絲聚蛋白和熱休克蛋白70的表達，促進了真皮重塑、表皮增生、新膠原形成、成纖維細胞增多和血管生成[30, 38]。
一項前瞻性研究對比了電切除、CO2以及Er∶YAG激光治療cNF的效果，結果顯示Er∶YAG激光在熱壞死區域、手術疼痛、瘢痕發生率、紅斑持續時間和美容效果方面均優于其他兩種方式，而且并發癥僅有皮下靜脈出血、色素沉著或減退[39]。Er∶YAG激光治療的光熱選擇性能阻止不必要的熱擴散，從而減少瘢痕生成、持久性色素沉著、血管和紋理改變等其他副作用，整體恢復期大大縮短[39]。
2.1.4 電干燥
電干燥是指直接對cNF進行電灼，使病變組織干燥凝固并壞死脫落，一般用于治療皮膚贅生物。對于無蒂型cNF，電灼設備可直接對其進行破壞；對于球狀型或有蒂型cNF則需將電灼針尖插入瘤體或擠出病變組織后再電灼[40]。該方法的突出優勢是每次可由多人操作多個電灼裝置，達到一次性處理數百個cNF的目的，治療時間短，美容效果好，患者滿意度高。針尖燒灼后能夠即時止血，不需要縫合。與CO2激光消融的淺表穿透相比，電灼對皮膚穿透力更強，因此復發率可能更低，目前研究均無復發報道。早期電干燥會導致cNF周圍正常組織熱壞死，隨著廣泛改用更細的電極（如Megadyne或Colorado針）后，該問題得到極大改善[41]。
2.1.5 射頻消融
射頻消融是將交流電從探頭尖端傳遞到皮膚，對目標組織產生熱效應進而破壞[42]。該技術廣泛用于消融腫瘤等皮膚病變，其電極尖端的高能量通量賦予局部熱效應而不損害周圍正常組織，并且能夠誘導止血效應以減少術中出血[43]。射頻消融相較于傳統手術，治療時間更短、治療后瘢痕更少，相較于激光光凝穿透更深，相較于電干燥產生的熱壞死更輕微。其不足之處在于儀器價格較高，且消融深度需要術者把握，如太淺則消融不完全，可能存在殘留導致復發；如過深則會造成萎縮性瘢痕[43]。目前應用于臨床的侵入性治療方法適用范圍及優缺點詳見表1。
表1
侵入性治療方法適應證及優缺點
Table1.
Indications, advantages, and disadvantages of invasive treatment methods
2.2 藥物治療
2.2.1 靶向Ras-MEK通路
Nf1基因突變使NF1患者體內細胞無法對Ras信號進行有效負向調控，Ras持續激活促使NF1生長與發展。靶向Ras通路是治療NF1的有效策略。MEK是Ras通路組成部分，MEK1/2抑制劑司美替尼在針對NF1相關pNF患兒的臨床試驗中取得了成功[45-46]，治療cNF的Ⅱ期臨床試驗正在進行中（NCT02839720）。不同于口服的司美替尼，另一種正在研發的MEK抑制劑NFX-179以凝膠形式局部用藥，一項隨機、雙盲、平行對照的Ⅱa期臨床試驗也已經開展（NCT05005845）。
2.2.2 靶向Ras-mTOR通路
mTOR是Ras下游另一個關鍵信號，在Nf1–/–小鼠胚胎的成纖維細胞中mTOR失調。西羅莫司靶向抑制mTOR，有病例報道局部應用西羅莫司凝膠能使cNF縮小且疼痛明顯緩解[47]，含有2%西羅莫司的NPC-12G凝膠正在開展Ⅲ期臨床試驗（NCT04461886）。
依維莫司也是mTOR抑制劑，在一項開放標簽、單臂Ⅱ期臨床試驗中，口服依維莫司能顯著減小cNF體積，平均高度百分比和最大高度也都有所降低，雖然存在一些感染和胃腸道不良事件，但程度均較輕微[48]。
2.2.3 靶向受體酪氨酸激酶
VEGF在cNF中過度表達，刺激內皮細胞增生，發揮促血管生成的作用，有助于腫瘤擴散[49]。靶向VEGF的雷珠單抗治療cNF的療效正在研究中（NCT00657202）。
NF1相關腫瘤發生發展需要肥大細胞中的c-Kit信號轉導，伊馬替尼是受體酪氨酸激酶c-Kit的小分子抑制劑，目前尚無臨床試驗證實其有效性與安全性，僅有散在病例報道應用治療cNF，可能引起嚴重壞死性潰瘍[50]。亦有病例報道了伊馬替尼的矛盾效應，既能抑制cNF新發，又對已存在的cNF具有促生長作用[51]。
2.2.4 針對微環境的治療
如上所述，cNF微環境的一大特征即為肥大細胞過度浸潤，它對cNF的發生和維持起著重要作用。早在20世紀就有研究證實了肥大細胞穩定劑酮替芬能夠明顯改善cNF相關的瘙癢、疼痛和壓痛癥狀，但對于cNF本身生長抑制并不明顯[52-53]。近期，有報道1例從嬰兒期開始持續服用酮替芬30年的cNF患者，其腫瘤生長得到了有效控制[54]，提示酮替芬主要作用于NF1患者的未成熟肥大細胞，而對于已經發生的cNF效果十分有限[55]。亦有研究表明，酮替芬雖能通過調節肥大細胞對c-Kit配體的趨化性來抑制肥大細胞脫顆粒，但這種抑制效果在Nf1基因缺陷小鼠模型中卻未觀察到[56]。
對于其他免疫調節功能的研究亦在進行。Toll樣受體參與固有免疫，咪喹莫特是靶向TLR7/8的小分子激動劑，咪喹莫特乳膏已廣泛用于治療各類皮膚病變，用于治療cNF的臨床試驗（NCT00865644）已完成，但尚未公布結果。因為皮膚屏障可能阻止藥物的經皮滲透，所以外用乳膏效果有待商榷。
雙氯芬酸是一種常見的非甾體類抗炎藥，通過抑制環氧合酶1/2來減少前列腺素生成。有研究將雙氯芬酸注射至患者cNF瘤體內并獲得一定效果，部分cNF壞死并脫落，但無顯著意義[57]。近期一項開放、對照的Ⅱ期臨床試驗中，采用激光微孔方法促進局部雙氯芬酸凝膠的吸收，雖參與者對激光微孔方法耐受良好，但cNF在大小或組織病理學方面無顯著改變[58]。這可能與藥物滲透不足、濃度不夠或微孔愈合有關。另外，雙氯芬酸抗血管生成活性較低可能也是一個影響因素。NF1的發生機制和部分cNF藥物的作用靶點見圖2。
圖2
NF1的發生機制和部分cNF藥物的作用靶點
Figure2.
Mechanisms of NF1 and targets of cNF drugs
2.3 其他治療
2.3.1 光動力療法（photodynamic therapy，PDT）
PDT是一種較為成熟的腫瘤療法，腫瘤細胞可以選擇性地攝入光敏劑，然后用光照射激活光敏劑，從而導致腫瘤局部破壞[59]。這是一種選擇性靶向腫瘤而對周圍正常組織無損害的方法，已在多種皮膚病、腫瘤中應用，如光化性角化病、基底細胞癌和Bowen病[60]。目前在cNF中的應用已完成Ⅰ期臨床試驗，氨基乙酰丙酸（aminolevulinic acid，ALA）是原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ）的前體，在腫瘤中吸收并轉化為PpⅨ后被630 nm紅光激活，發生細胞毒性作用造成腫瘤細胞凋亡[59]。結果表明ALA-PDT具有NF1高特異性，微針經表皮遞送ALA的滲透性較好，PDT治療后NF1腫瘤有縮小趨勢，但病灶生長率無顯著變化，這可能是由于成熟cNF中的纖維組織代謝不活躍[59]。同時，該方法可能存在疼痛、穿透深度不足和治療瘤體數量有限等問題。盡管如此，PDT侵入性小、選擇性高、患者滿意度高，給cNF的治療提供了新思路，目前Ⅱ期臨床試驗（NCT02728388）正在進行。
為了解決PDT的穿透深度問題，學者們測試了多種輔助方式以促進藥物滲透。結果表明物理方法與局部給藥結合簡單高效，除了微針遞送之外，預熱、點陣激光、Er∶YAG激光和離子電滲療法等技術均對藥物遞送效果有極大改善[61-62]。
2.3.2 高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）
HIFU通過組織對超聲的熱吸收達到熱消融效果。臨床上HIFU已應用于肝癌、前列腺癌、子宮肌瘤和甲狀腺結節等多種腫瘤的治療，同時亦可用于溶脂、除皺、提拉和緊致[63-64]。HIFU無創且快速，能夠實現消融過程的實時可視化，減少疼痛、感染和瘢痕的發生，并發癥僅有水腫和紅斑[63]。目前HIFU治療cNF的多中心開放標簽Ⅰ期臨床試驗（NCT05119582）已經展開。
2.3.3 脫氧乙酸
脫氧乙酸是人類膽汁酸的脂解成分，可破壞脂肪細胞膜，導致細胞死亡，臨床上用于頦下等部位的局部減脂。目前有臨床研究旨在比較980 nm激光、755 nm激光、射頻注射和Kybella注射（主要有效成分為脫氧乙酸）治療cNF的有效性（NCT04730583），尚無結果報道。由于cNF的組織學構成并無脂肪成分，Kybella作用效果仍不明確。
3 總結與展望
cNF作為不會惡變的良性腫瘤，給患者外觀上帶來的負面影響巨大。cNF的治療很大程度上遵從患者意愿和期待，以對癥治療為主，根據瘤體部位、范圍、大小和負荷量進行評估和制定個性化方案。從現有治療方法來看，侵入性治療應用最廣泛。針對較大、少量或位于敏感區域的cNF，可以選用外科手術治療；范圍分布較廣或數量較多的cNF，則選用CO2激光消融、激光光凝以及電干燥等方法。需要注意的是，侵入性治療往往會留下瘢痕或出現色素沉著等并發癥，這需要術前對患者進行心理建設和綜合評估。然而，目前各方法適應證尚未明確，不同情況下治療方法孰優孰劣也無定論。并且，已有的臨床研究多為單中心回顧性研究，樣本量較小，納入人群多局限在高加索人種，存在偏倚和混雜因素。目前，我國尚無針對cNF治療的臨床試驗，亟需進行前瞻性隨機對照研究。
近年來，隨著科學家們對NF1起源及發育的分子機制探索逐步深入，藥物靶向治療展現了廣闊前景，尤其是司美替尼在pNF治療中取得了里程碑式成效。但是，藥物在cNF中的應用有許多尚未解決的問題，與之相關的研究也不如pNF和惡性外周神經鞘瘤成熟。深入研究明確cNF起源細胞和發生機制，有助于發掘干預cNF的潛在靶點。除了NF1特征性肥大細胞和雪旺細胞外，神經細胞、巨噬細胞和T細胞等組分的功能和角色仍需進一步闡明，免疫調節分子、生長激素受體、JAK/STAT通路和TGF-β的研究也有待深入，靶向Hippo通路和性激素信號在cNF動物模型中均表現出了一定潛力[65-66]。但將這些靶點從基礎研究到臨床轉化還有很長的距離。另一方面，基因學檢測能夠幫助病情診斷和預測，NF1的二次突變及其在cNF發生發展過程中的表觀遺傳可能部分解釋cNF的異質性，對遏制腫瘤進展有所幫助。同時，由于皮膚屏障的存在，局部給藥收效甚微。值得期待的是，研究者們近來積極嘗試使用理化方法（如微針遞送、預熱等）結合局部給藥方式，促進藥物的吸收和轉化，但同樣需要大樣本前瞻性臨床試驗進行探索和驗證。
總體來說，cNF治療的最終目的是改善患者的容貌和生活質量，臨床研究中除了針對cNF本身的去除和修復外，還需對患者的心理狀態、軀體功能和社交改善程度進行評估。目前，我們有必要綜合有效性和安全性，對各類治療方法的適應證進行細分，實現cNF的規范化和個體化治療。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 王智超、李青峰、顧斌：綜述構思及設計；王薇、魏澄江：資料收集；朱倍瑤：文章撰寫
神經纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳的腫瘤易感綜合征，臨床上以1型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）最常見，占患者總數90%以上[1]。該病多為Nf1基因突變引起，全球發病率為1/3 000～1/2 500[1-2]。與正常人相比，NF1患者平均壽命減少8～21年[2-3]，罹患惡性腫瘤的風險增加2～5倍[4]。NF1臨床表現多樣，神經纖維瘤是其中一種典型表現，為神經纖維鞘中雪旺細胞瘤樣增生，通常是一種良性腫瘤[1, 5]。神經纖維瘤根據臨床病理表現及是否累及主干神經，可以分為叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，pNF）和皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）兩類。幾乎所有NF1患者都有cNF[6]，瘤體可累及表皮和真皮，質感柔軟，呈離散或彌漫分布，數量從數十個到數千個不等，大小從幾毫米到幾厘米不等，部分患者會出現瘙癢或疼痛癥狀。cNF嚴重影響患者外貌以及軀體功能，隨著瘤體緩慢生長，這種持續且進行性影響會給患者帶來巨大心理負擔，兒童還可能發生學習障礙和適應不良的問題[7-8] 。
cNF是NF1患者主要治療訴求之一，病因治療和外貌修復問題亟需解決。cNF臨床表現多種多樣，在瘤體數量、大小、位置以及患者發病年齡、外觀和癥狀等方面存在較大個體差異，因此個體化與精準化治療顯得尤為重要。本文回顧了cNF自然史，對臨床治療方法進行綜述，以期為cNF患者制定個體化治療方案提供參考，并展望進一步臨床研究方向。
1 cNF自然史
cNF多表現為離散結節，可在任何年齡發生，隨著時間推移，cNF大小和數量都會增加[9-11]。根據形態學發展階段，cNF可分為5種類型，分別為初生/潛在型、扁平型、無蒂型、球狀型及有蒂型（圖1）[9, 12]。初生/潛在型cNF無法經觸診探查，可以通過高分辨率超聲和光學相干斷層掃描成像等技術檢測[9, 13]。扁平型cNF有色素沉著，皮膚表面無突起或略有突起。無蒂型cNF明顯突出于皮膚，突出高度可達8～10 mm，有時會有紅斑或色素沉著。球狀型cNF是一較大結節。有蒂型cNF瘤體和皮膚間有一蒂部相連。
圖1
cNF形態學發展階段
Figure1.
Clinical morphology evolution of cNF
2 cNF治療方案
cNF治療以手術切除為主，這也是目前最有效且可靠的治療方案[12]。CO2激光消融、激光光凝、射頻消融和電干燥等方法也可通過破壞瘤體達到治療效果，但有其適應證，而且具有各自優勢和局限[12]。目前臨床缺乏治療cNF的特效藥物，但該病具有全身性和系統性特點，因此藥物治療具有巨大應用前景。
2.1 侵入性治療
2.1.1 手術治療
手術可完全切除cNF瘤體，獲得理想美容效果，并能留取組織樣本進行病理檢查[14]。但cNF患者大多皮膚受累范圍廣泛且瘤體較多，一般無法切除所有瘤體，故目前該方法不作為常規治療手段，僅用于治療瘤體較少、較大且有癥狀的cNF患者。有蒂型cNF瘤體切除后遺留創面較小，一般可直接縫合；瘤體較大或分布廣泛時，切除后遺留創面可采用游離皮片移植或瘤體表面皮片回植修復；頭面部瘤體切除后，可采用鄰近皮瓣或擴張皮瓣修復創面[15]。
傳統切除手術要求在無菌環境中進行，患者需全身麻醉，并且對術者專業知識要求較高，手術有出血和感染的風險。近期，Chamseddin等[16]提出的改良活檢切除術操作相對簡便，患者僅需局部麻醉，術中先用刀片剃除瘤體表面和周圍皮膚，再用鑷子夾住位于真皮的瘤體向外提起，用刀片切除白色膠原性瘤體，遺留創面直接間斷縫合。該術式適用于各種大小的無蒂型、球狀型及有蒂型cNF，切除每個瘤體用時不超過2 min，且為門診手術，手術器械簡單易得，除了醫生之外，護士和技師皆可完成。他們的前瞻性研究結果顯示，改良活檢切除術能獲得極好的美容效果，并發癥僅有色素沉著和肥厚性瘢痕，患者對手術滿意度高，術后皮膚科生活質量指數（DLQI）量表中的癥狀感受、日常活動、休閑、人際關系和治療體驗條目均較術前顯著改善。然而，即使是上述改良術式，每次手術也只能切除10余個cNF瘤體，對輕癥cNF患者來說是一種有效治療方案，但對瘤體分布于全身多處的患者來說仍難以達到美容效果。除了切除瘤體數量有限之外，手術切除后往往會遺留瘢痕。因此，除cNF生長在乳頭或會陰等敏感區域外，一般不推薦手術治療。
2.1.2 CO2激光消融
CO2激光消融是通過CO2激光快速加熱和蒸發細胞內水分來破壞瘤體組織[17]。該技術較為成熟，已用于治療多種表皮或真皮病變，與手術切除一樣，是cNF一線治療方法[18]。目前，國外已有多項回顧性研究報道CO2激光消融治療全身多發cNF的效果，但國內僅有病例報道[19-20]，缺少系統臨床研究。對于較小且突出皮膚的cNF，可采用20～50 W CO2散焦光束；對于較大或皮下cNF，則需切開皮膚，用鑷子擠壓并夾住瘤體，再通過聚焦光束使之凝固蒸發或壞死[21-22]。CO2激光消融最初僅用于治療直徑<1 cm的cNF[21]，隨著技術發展成熟，現已用于所有直徑<3 cm的cNF，尤其適用于球狀型和有蒂型[23]。該治療方法操作簡便，一次可消融上百個瘤體，美容效果好，同時能夠封閉小的神經末梢，緩解疼痛癥狀，患者對治療滿意度高[21-25]。此外，該方法治療后創面無需縫合即可止血，提高了手術速度和愈合質量，術后病灶僅遺留相應大小的扁平脫色瘢痕[21, 23]。
一項針對106例cNF患者的研究顯示，CO2激光消融治療直徑<1 cm的無蒂型、球狀型、有蒂型cNF，患者滿意度為90%，且94%患者希望接受進一步治療，但局部感染和增生性瘢痕發生率分別高達15%和22%[26]。增生性瘢痕的發生可能與局部感染、術后創傷或脈沖重疊等有關[27]。另一項研究中有患者出現了cNF復發情況[24]，可能與消融深度不夠有關。盡管CO2激光消融存在治療后色素減退、色素沉著、瘢痕形成，甚至燒傷皮膚組織風險等問題，但大多數患者在癥狀、日常活動、社交活動以及心理狀態等方面有大幅改善[21]，提示CO2激光消融是一種理想的手術替代方法。最近有報道在CO2激光消融前，可將脈沖染料激光作為輔助治療，不僅能縮小瘤體體積，降低復發可能，還能明顯降低色素脫失的風險，其機制可能是脈沖染料激光抑制了成纖維細胞增殖[28]。
2.1.3 激光光凝
激光光凝是通過激光對皮膚的熱效應達到破壞組織的目的，具有微創、簡便及快速的優點，目前國外應用廣泛，國內亦開始普及[29]。常用激光類型包括Nd∶YAG激光和Er∶YAG激光。1064 nm Nd∶YAG激光能穿入真皮層而不損傷表皮，并且可以被黑色素吸收，達到提亮膚色效果，被廣泛用于祛斑、祛痣以及皮膚年輕化的治療[30]。2940 nm Er∶YAG激光對應了水的峰值吸收系數，吸收率是CO2的10～15倍，能夠精確控制組織消融并減少熱損傷[31]。
激光光凝治療適用于突起高度≤5 mm的小型扁平型cNF，在表面麻醉條件下即可進行。激光儀器探頭具有表面冷卻功能，在治療前預冷可以達到鎮痛和對表皮的熱保護作用[32]，可疊加脈沖達到更好療效。該方法最大優勢在于微創，幾乎保留了完整表皮，加之一次性可治療大量cNF，在面部中小cNF的治療中可獲得出色的美容效果，兩個療程后95%以上病變明顯消退且無復發[32]。有團隊對cNF剃須切除術后患者進行1444 nm Nd∶YAG激光光凝治療，部分瘤體切除后遺留的增生性瘢痕和色素沉著得到極大改善，預后十分理想[33]。
Nd∶YAG激光亦可通過間質激光光凝術（interstitial laser photocoagulation，ILP）對cNF進行破壞治療，適用于突起高度>5 mm的cNF。ILP常用于治療結節和腫瘤[34-35]，在治療無法手術切除或手術后復發的神經瘤中也取得了良好療效[36]。ILP具體步驟為局部浸潤麻醉后，將激光纖維插入瘤體中，抽出過程中同時進行光凝，可見瘤體收縮。除偶有感染、潰瘍和色素沉著發生外，治療效果滿意[32]。上述并發癥能通過控制溫度、纖維與瘤體的距離和激光治療時間等避免[32, 37]。
研究發現，1064 nm Nd∶YAG激光作用于真皮層，可以刺激Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白再生，并且增加了水通道蛋白、絲聚蛋白和熱休克蛋白70的表達，促進了真皮重塑、表皮增生、新膠原形成、成纖維細胞增多和血管生成[30, 38]。
一項前瞻性研究對比了電切除、CO2以及Er∶YAG激光治療cNF的效果，結果顯示Er∶YAG激光在熱壞死區域、手術疼痛、瘢痕發生率、紅斑持續時間和美容效果方面均優于其他兩種方式，而且并發癥僅有皮下靜脈出血、色素沉著或減退[39]。Er∶YAG激光治療的光熱選擇性能阻止不必要的熱擴散，從而減少瘢痕生成、持久性色素沉著、血管和紋理改變等其他副作用，整體恢復期大大縮短[39]。
2.1.4 電干燥
電干燥是指直接對cNF進行電灼，使病變組織干燥凝固并壞死脫落，一般用于治療皮膚贅生物。對于無蒂型cNF，電灼設備可直接對其進行破壞；對于球狀型或有蒂型cNF則需將電灼針尖插入瘤體或擠出病變組織后再電灼[40]。該方法的突出優勢是每次可由多人操作多個電灼裝置，達到一次性處理數百個cNF的目的，治療時間短，美容效果好，患者滿意度高。針尖燒灼后能夠即時止血，不需要縫合。與CO2激光消融的淺表穿透相比，電灼對皮膚穿透力更強，因此復發率可能更低，目前研究均無復發報道。早期電干燥會導致cNF周圍正常組織熱壞死，隨著廣泛改用更細的電極（如Megadyne或Colorado針）后，該問題得到極大改善[41]。
2.1.5 射頻消融
射頻消融是將交流電從探頭尖端傳遞到皮膚，對目標組織產生熱效應進而破壞[42]。該技術廣泛用于消融腫瘤等皮膚病變，其電極尖端的高能量通量賦予局部熱效應而不損害周圍正常組織，并且能夠誘導止血效應以減少術中出血[43]。射頻消融相較于傳統手術，治療時間更短、治療后瘢痕更少，相較于激光光凝穿透更深，相較于電干燥產生的熱壞死更輕微。其不足之處在于儀器價格較高，且消融深度需要術者把握，如太淺則消融不完全，可能存在殘留導致復發；如過深則會造成萎縮性瘢痕[43]。目前應用于臨床的侵入性治療方法適用范圍及優缺點詳見表1。
表1
侵入性治療方法適應證及優缺點
Table1.
Indications, advantages, and disadvantages of invasive treatment methods
2.2 藥物治療
2.2.1 靶向Ras-MEK通路
Nf1基因突變使NF1患者體內細胞無法對Ras信號進行有效負向調控，Ras持續激活促使NF1生長與發展。靶向Ras通路是治療NF1的有效策略。MEK是Ras通路組成部分，MEK1/2抑制劑司美替尼在針對NF1相關pNF患兒的臨床試驗中取得了成功[45-46]，治療cNF的Ⅱ期臨床試驗正在進行中（NCT02839720）。不同于口服的司美替尼，另一種正在研發的MEK抑制劑NFX-179以凝膠形式局部用藥，一項隨機、雙盲、平行對照的Ⅱa期臨床試驗也已經開展（NCT05005845）。
2.2.2 靶向Ras-mTOR通路
mTOR是Ras下游另一個關鍵信號，在Nf1–/–小鼠胚胎的成纖維細胞中mTOR失調。西羅莫司靶向抑制mTOR，有病例報道局部應用西羅莫司凝膠能使cNF縮小且疼痛明顯緩解[47]，含有2%西羅莫司的NPC-12G凝膠正在開展Ⅲ期臨床試驗（NCT04461886）。
依維莫司也是mTOR抑制劑，在一項開放標簽、單臂Ⅱ期臨床試驗中，口服依維莫司能顯著減小cNF體積，平均高度百分比和最大高度也都有所降低，雖然存在一些感染和胃腸道不良事件，但程度均較輕微[48]。
2.2.3 靶向受體酪氨酸激酶
VEGF在cNF中過度表達，刺激內皮細胞增生，發揮促血管生成的作用，有助于腫瘤擴散[49]。靶向VEGF的雷珠單抗治療cNF的療效正在研究中（NCT00657202）。
NF1相關腫瘤發生發展需要肥大細胞中的c-Kit信號轉導，伊馬替尼是受體酪氨酸激酶c-Kit的小分子抑制劑，目前尚無臨床試驗證實其有效性與安全性，僅有散在病例報道應用治療cNF，可能引起嚴重壞死性潰瘍[50]。亦有病例報道了伊馬替尼的矛盾效應，既能抑制cNF新發，又對已存在的cNF具有促生長作用[51]。
2.2.4 針對微環境的治療
如上所述，cNF微環境的一大特征即為肥大細胞過度浸潤，它對cNF的發生和維持起著重要作用。早在20世紀就有研究證實了肥大細胞穩定劑酮替芬能夠明顯改善cNF相關的瘙癢、疼痛和壓痛癥狀，但對于cNF本身生長抑制并不明顯[52-53]。近期，有報道1例從嬰兒期開始持續服用酮替芬30年的cNF患者，其腫瘤生長得到了有效控制[54]，提示酮替芬主要作用于NF1患者的未成熟肥大細胞，而對于已經發生的cNF效果十分有限[55]。亦有研究表明，酮替芬雖能通過調節肥大細胞對c-Kit配體的趨化性來抑制肥大細胞脫顆粒，但這種抑制效果在Nf1基因缺陷小鼠模型中卻未觀察到[56]。
對于其他免疫調節功能的研究亦在進行。Toll樣受體參與固有免疫，咪喹莫特是靶向TLR7/8的小分子激動劑，咪喹莫特乳膏已廣泛用于治療各類皮膚病變，用于治療cNF的臨床試驗（NCT00865644）已完成，但尚未公布結果。因為皮膚屏障可能阻止藥物的經皮滲透，所以外用乳膏效果有待商榷。
雙氯芬酸是一種常見的非甾體類抗炎藥，通過抑制環氧合酶1/2來減少前列腺素生成。有研究將雙氯芬酸注射至患者cNF瘤體內并獲得一定效果，部分cNF壞死并脫落，但無顯著意義[57]。近期一項開放、對照的Ⅱ期臨床試驗中，采用激光微孔方法促進局部雙氯芬酸凝膠的吸收，雖參與者對激光微孔方法耐受良好，但cNF在大小或組織病理學方面無顯著改變[58]。這可能與藥物滲透不足、濃度不夠或微孔愈合有關。另外，雙氯芬酸抗血管生成活性較低可能也是一個影響因素。NF1的發生機制和部分cNF藥物的作用靶點見圖2。
圖2
NF1的發生機制和部分cNF藥物的作用靶點
Figure2.
Mechanisms of NF1 and targets of cNF drugs
2.3 其他治療
2.3.1 光動力療法（photodynamic therapy，PDT）
PDT是一種較為成熟的腫瘤療法，腫瘤細胞可以選擇性地攝入光敏劑，然后用光照射激活光敏劑，從而導致腫瘤局部破壞[59]。這是一種選擇性靶向腫瘤而對周圍正常組織無損害的方法，已在多種皮膚病、腫瘤中應用，如光化性角化病、基底細胞癌和Bowen病[60]。目前在cNF中的應用已完成Ⅰ期臨床試驗，氨基乙酰丙酸（aminolevulinic acid，ALA）是原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ）的前體，在腫瘤中吸收并轉化為PpⅨ后被630 nm紅光激活，發生細胞毒性作用造成腫瘤細胞凋亡[59]。結果表明ALA-PDT具有NF1高特異性，微針經表皮遞送ALA的滲透性較好，PDT治療后NF1腫瘤有縮小趨勢，但病灶生長率無顯著變化，這可能是由于成熟cNF中的纖維組織代謝不活躍[59]。同時，該方法可能存在疼痛、穿透深度不足和治療瘤體數量有限等問題。盡管如此，PDT侵入性小、選擇性高、患者滿意度高，給cNF的治療提供了新思路，目前Ⅱ期臨床試驗（NCT02728388）正在進行。
為了解決PDT的穿透深度問題，學者們測試了多種輔助方式以促進藥物滲透。結果表明物理方法與局部給藥結合簡單高效，除了微針遞送之外，預熱、點陣激光、Er∶YAG激光和離子電滲療法等技術均對藥物遞送效果有極大改善[61-62]。
2.3.2 高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）
HIFU通過組織對超聲的熱吸收達到熱消融效果。臨床上HIFU已應用于肝癌、前列腺癌、子宮肌瘤和甲狀腺結節等多種腫瘤的治療，同時亦可用于溶脂、除皺、提拉和緊致[63-64]。HIFU無創且快速，能夠實現消融過程的實時可視化，減少疼痛、感染和瘢痕的發生，并發癥僅有水腫和紅斑[63]。目前HIFU治療cNF的多中心開放標簽Ⅰ期臨床試驗（NCT05119582）已經展開。
2.3.3 脫氧乙酸
脫氧乙酸是人類膽汁酸的脂解成分，可破壞脂肪細胞膜，導致細胞死亡，臨床上用于頦下等部位的局部減脂。目前有臨床研究旨在比較980 nm激光、755 nm激光、射頻注射和Kybella注射（主要有效成分為脫氧乙酸）治療cNF的有效性（NCT04730583），尚無結果報道。由于cNF的組織學構成并無脂肪成分，Kybella作用效果仍不明確。
3 總結與展望
cNF作為不會惡變的良性腫瘤，給患者外觀上帶來的負面影響巨大。cNF的治療很大程度上遵從患者意愿和期待，以對癥治療為主，根據瘤體部位、范圍、大小和負荷量進行評估和制定個性化方案。從現有治療方法來看，侵入性治療應用最廣泛。針對較大、少量或位于敏感區域的cNF，可以選用外科手術治療；范圍分布較廣或數量較多的cNF，則選用CO2激光消融、激光光凝以及電干燥等方法。需要注意的是，侵入性治療往往會留下瘢痕或出現色素沉著等并發癥，這需要術前對患者進行心理建設和綜合評估。然而，目前各方法適應證尚未明確，不同情況下治療方法孰優孰劣也無定論。并且，已有的臨床研究多為單中心回顧性研究，樣本量較小，納入人群多局限在高加索人種，存在偏倚和混雜因素。目前，我國尚無針對cNF治療的臨床試驗，亟需進行前瞻性隨機對照研究。
近年來，隨著科學家們對NF1起源及發育的分子機制探索逐步深入，藥物靶向治療展現了廣闊前景，尤其是司美替尼在pNF治療中取得了里程碑式成效。但是，藥物在cNF中的應用有許多尚未解決的問題，與之相關的研究也不如pNF和惡性外周神經鞘瘤成熟。深入研究明確cNF起源細胞和發生機制，有助于發掘干預cNF的潛在靶點。除了NF1特征性肥大細胞和雪旺細胞外，神經細胞、巨噬細胞和T細胞等組分的功能和角色仍需進一步闡明，免疫調節分子、生長激素受體、JAK/STAT通路和TGF-β的研究也有待深入，靶向Hippo通路和性激素信號在cNF動物模型中均表現出了一定潛力[65-66]。但將這些靶點從基礎研究到臨床轉化還有很長的距離。另一方面，基因學檢測能夠幫助病情診斷和預測，NF1的二次突變及其在cNF發生發展過程中的表觀遺傳可能部分解釋cNF的異質性，對遏制腫瘤進展有所幫助。同時，由于皮膚屏障的存在，局部給藥收效甚微。值得期待的是，研究者們近來積極嘗試使用理化方法（如微針遞送、預熱等）結合局部給藥方式，促進藥物的吸收和轉化，但同樣需要大樣本前瞻性臨床試驗進行探索和驗證。
總體來說，cNF治療的最終目的是改善患者的容貌和生活質量，臨床研究中除了針對cNF本身的去除和修復外，還需對患者的心理狀態、軀體功能和社交改善程度進行評估。目前，我們有必要綜合有效性和安全性，對各類治療方法的適應證進行細分，實現cNF的規范化和個體化治療。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 王智超、李青峰、顧斌：綜述構思及設計；王薇、魏澄江：資料收集；朱倍瑤：文章撰寫
