引用本文： 袁銘成, 丁子川, 陵廷賢, 周宗科. 人工全髖、膝關節置換術圍術期血液管理. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(12): 1612-1618. doi: 10.7507/1002-1892.202002162 復制
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）及人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是目前治療終末期髖、膝關節疾病成熟且有效的手段，可以明顯緩解患者關節疼痛、改善功能，提高生活質量。但是全關節置換術圍術期失血量較大以及異體輸血率較高，仍然是關節外科醫生面臨的重要問題。國家衛生和計劃生育委員會公益性行業科研專項《關節置換術安全性與效果評價》項目組數據庫資料顯示：THA 術后貧血率，男性為 86.2%、女性為 89.8%；TKA 術后貧血率，男性為 82.5%、女性為 84.3%；THA 與 TKA 圍術期總異體輸血率高達 27.06%[1]。貧血不僅會增加感染風險，還會延長住院時間，影響患者術后康復[2]。異體輸血可能導致溶血反應、過敏反應、病毒感染，增加假體周圍感染的風險[3-4]，并且血液資源日趨緊張、來源有限，因此 THA 及 TKA 圍術期血液管理（perioperative blood management，PBM）顯得尤為重要。
PBM 是指在圍術期各階段采取多種技術進行血液質和量的保護，從而達到減少失血、降低貧血及異體輸血發生率，提高手術安全性和患者滿意度的目的。血液管理技術發展至今已有近百年的歷史，早在 1917 年 Cushing 等就提出了術中控制性降壓（intraoperative controlled hypotension，ICH）可以減少失血。20 世紀 70 年代，因異體輸血傳播疾病風險較高，術前預存血、術中及術后血液回輸逐漸成為主流。但隨著病原體檢測技術的提高，異體輸血風險有所下降，異體輸血率有所回升，在此時期行 THA 與 TKA 的患者大部分都要進行輸血。90 年代開始，各種血液管理措施開始應用于臨床，包括術前血液動員、局部止血藥物和抗纖溶藥物的應用以及電凝止血措施等。本文通過回顧相關文獻，結合四川大學華西醫院骨科臨床實踐，從優化造血、減少失血和輸血三個角度對 THA 及 TKA 的 PBM 方案進行綜述。
1 優化造血
優化造血是指在糾正患者術前貧血基礎上進行血液動員，旨在通過提高患者自身造血，使術前血紅蛋白（hemoglobin，Hb）盡可能維持在正常或相對較高水平，使患者不僅能夠耐受手術失血導致的紅細胞丟失，還可以加速術后 Hb 水平的恢復，從而減輕術后應激反應及貧血帶來的風險。優化造血措施主要包括圍術期鐵劑及促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的使用。
1.1 鐵劑
2020 年 1 月一項納入了 50 萬例 TKA 患者的大型回顧性研究發現，缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是 TKA 術后各種不良事件的獨立危險因素。IDA 不僅延長了患者術后住院時間，增加了治療費用，還提高了術后貧血的發生率以及血制品的使用率。此外，IDA 患者術后 2 年內假體脫位、松動及假體周圍感染發生率顯著高于非 IDA 患者[5]。因此，對于術前貧血的糾正尤為重要。研究證實，IDA 患者圍術期口服或靜脈輸注鐵劑可有效改善貧血情況，降低輸血率[6-7]。但 Park 等[8]研究發現，對于鐵貯存量正常的輕度貧血患者，圍術期靜脈輸注鐵劑不能降低術后貧血發生率以及輸血率。同樣地，非 IDA 患者口服鐵劑不僅無治療作用，還會導致便秘、腹痛、燒心等消化系統不良反應[9]。因此，對于非 IDA 患者是否使用鐵劑仍存在爭議。但是，目前大量關于 EPO 聯合鐵劑進行 TKA 圍術期紅細胞動員的研究發現，即使在非 IDA 患者中應用鐵劑也可以取得較好的促進造血、降低圍術期輸血率的效果[10-12]。對此，Goodnough 等[13]提出了“鐵限制性造血”概念，為上述矛盾給出了一個合理的解釋。“鐵限制性造血”是指人體在受到外源性 EPO 作用時，紅系原始細胞受到刺激大量增殖、分化、成熟，使機體對鐵的需求量遠超生理含量，在此狀態下人體內血清鐵蛋白與轉鐵蛋白飽和度可下降達 50%，消化道對鐵的吸收能力最高可增至生理狀態的 8 倍，進而形成一種受限于體內鐵含量的造血狀態，此時予以外源鐵劑可以起到促進造血的作用。但是，非貧血患者機體生理性的鐵供應即可滿足內源性 EPO 激發的造血需求，此時予以外源鐵劑會造成浪費，且吸收的鐵多儲存在網狀內皮系統中轉化為儲存鐵，不僅不會促進造血，反而會帶來潛在的鐵超載相關風險。
綜上述，對于 IDA 患者 TKA 圍術期可單純口服或靜脈輸注鐵劑進行治療，也可以在充分補鐵的基礎上聯用 EPO，起到血液動員、促進造血的作用。對于非 IDA 或非貧血患者，不建議單純使用鐵劑，應先予以至少 1 劑 EPO 后再序貫鐵劑治療，從而起到血液動員的作用。
1.2 EPO
EPO 可作用于骨髓幼稚紅細胞，促進紅細胞增殖、分化與成熟。目前已有很多關于 EPO 在 THA 與 TKA 圍術期使用的研究，證實了它在紅細胞動員、提高 Hb 水平、降低術后輸血率以及減少輸血量方面的作用，而且不增加圍術期血栓形成的發生率[10-12]。但 Bernabeu-Wittel 等[14]的一項涉及 13 個中心、包括 THA 在內的多種手術方式的雙盲隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）顯示，僅手術當天皮下注射 EPO 40 000 U，不能改善患者術后 24 h 或 72 h Hb 水平，且 EPO 組異體輸血率為 52.0%、安慰劑組為 54.4%，二者差異無統計學意義。近年有研究報道，在 THA 或 TKA 術前 3～5 d 開始皮下注射 EPO（10 000 U/d），連續使用至術后 2～7 d，共計 7～10 d，可以使圍術期輸血率降低 16.50%～25.15%[15-17]。Feagan 等[18]在 THA 術前 21、14、7 d 及手術當天分別給予患者 EPO 40 000 U 后，其圍術期輸血率較未接受 EPO 治療患者降低 33.5%。同樣，Laffosse 等[19]在 THA 術前 28、21、14、7 d 及手術當天分別給予患者 EPO 40 000 U 后，其圍術期輸血率較未接受 EPO 治療患者降低了 41.6%。
以上研究結果顯示，THA 與 TKA 圍術期 EPO 應用方案不同，其血液動員、降低輸血率效果存在較大差異。術前 3～4 周開始以每周 40 000 U 使用至手術當天的方案，可以最大程度降低圍術期輸血率，但治療期間需多次來院，造成患者不便。術前 3～5 d 開始以 10 000 U/d 劑量使用至術后 2～7 d 的方案，效果雖然不及術前數周開始應用的方案，但也可有效降低圍術期輸血率，且患者依從性相對較好。而手術當天不推薦使用 EPO，應改用其他血液管理措施。雖然有研究表明在嚴格輸血指征下，使用 EPO 會導致患者平均住院費用增加，但是由于降低了異體輸血率，患者輸血相關并發癥的發病率及住院時間均有所下降[20-21]。因此，關節外科醫生可以根據患者身體及經濟情況靈活選用不同的 EPO 使用方案。
2 減少失血
減少失血即減少患者術中及術后血液丟失，降低術后貧血及異體輸血率，從而減少相關不良反應的發生率，縮短術后住院時間，加速康復進程。基本措施主要包括 ICH、止血帶的應用以及圍術期抗纖溶藥的使用。
2.1 ICH
ICH 是指利用藥物和/或麻醉技術使動脈血壓降低并控制在一定水平，以利于手術操作、減少手術失血并改善血流動力學，從而達到減少失血和輸血需求的目的。目前臨床常用的 ICH 標準是平均動脈壓降至 50～65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或動脈收縮壓控制在其基礎值 30% 以內。很多研究證實了 ICH 可以有效減少 TKA 術中失血，使術野更清晰，減少止血帶的使用等[22]。近年來，更多的研究者關注于 ICH 在 THA 與 TKA 中應用的安全性。Bombardieri 等[23]對 52 例 THA 患者術中行 ICH，平均動脈壓維持在 40～50 mm Hg，顱多普勒超聲定量檢測發現術中各時間段患者腦血流速度平均值無明顯變化，但腦血流速度變化的個體差異較大，12 例患者一過性下降超過 20%，其中 6 例患者超過 30%，甚至接近腦缺血損傷閾值。雖然所有患者術后均未出現神經病學不良事件，但該研究未對患者認知等功能進行量化評分，因此缺少充分客觀依據證明 ICH 對大腦組織無危害。Weinstein 等[24]對 2 431 例術中接受 ICH 的 THA 患者進行研究，發現 ICH 不是術后急性腎功能衰竭的獨立危險因素，且術中平均動脈壓在 50～65 mm Hg 內適度增加降壓幅度或適當延長降壓時間，不會增加患者術后發生急性腎功能衰竭的風險。
綜上述，ICH 作為一項相對安全且能有效降低術中失血的麻醉技術，若無相關禁忌證，可以常規應用于 THA 與 TKA。其禁忌證包括：① 嚴重心腦血管疾病、未控制的高血壓、糖尿病晚期、腎功能不全等器質性疾病；② 存在氧供耗失衡情況，如肺通氣和換氣障礙等；③ 有栓塞或血栓病史等。
2.2 止血帶
止血帶在 TKA 中的應用由來已久，其優勢在于減少術中失血量，保持手術視野清晰，使骨面滲血減少，有利于骨水泥與骨界面的整合。近年隨著骨科手術加速康復模式的推廣，止血帶在 TKA 中的使用備受爭議。自 2014 年以來已有 11 篇 Meta 分析與 70 余篇前瞻性 RCT 報道了止血帶在 TKA 中使用的利弊。雖然研究發現止血帶能減少術中失血、改善術野情況，但其能否減少圍術期總失血量以及對患者術后疼痛與功能的影響尚無定論。Schnettler 等[25]發現術中單純靜脈給予氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）即可達到較好的減少失血效果，若加用止血帶，圍術期總失血量反而增多。同時，TKA 患者術后普遍存在纖溶亢進，纖溶亢進造成的隱性失血占 TKA 總失血量比例可高達 50%[26]，而止血帶的使用進一步激活了本就受到手術打擊而亢進的纖溶系統，造成了更多的隱性失血。但 Schnettler 等[25]的研究僅能說明止血帶的使用會降低 TXA 抗纖溶的效果，無法證明其會增加圍術期總失血量。謝小偉等[27]發現在初次 TKA 中全程不應用止血帶并不增加圍術期總失血量，不影響骨水泥厚度，同時可以減輕術后膝關節腫脹程度和疼痛視覺模擬評分（VAS），有助于患者快速康復，減少住院時間。類似地，Zhang 等[28]通過對 13 篇高質量 RCT 進行薈萃分析，發現使用止血帶與否對 TKA 圍術期總失血量無顯著影響，而且止血帶組患者術后膝關節疼痛更嚴重、功能恢復較慢，因此他們建議慎用止血帶。Huang 等[29]的一項前瞻性 RCT 也發現止血帶組患者 TKA 術后 5 d 內的膝關節疼痛更嚴重，術后膝關節活動度更差。張子琦等[30]發現使用氣壓止血帶可有效縮短 TKA 手術時間，但會增加圍術期隱性失血量，加重術后早期患肢腫脹，不利于術后早期關節功能恢復。而最新一項證據等級較高的納入了 200 例患者的前瞻性雙盲 RCT 發現，TKA 術中常規使用止血帶不僅可以使術野更清晰，還可以有效減少圍術期總失血量，而且對術后疼痛及功能無不良影響，止血帶組患者術后 4～6 周膝關節伸直功能甚至優于非止血帶組[31]。同樣地，McCarthy 等[32]一項 Meta 分析研究也發現，止血帶組與非止血帶組 TKA 術后膝關節疼痛、活動度及術后住院時間差異無統計學意義。并通過亞組分析發現，部分操作時應用止血帶與手術全程應用止血帶術后膝關節疼痛 VAS 評分無顯著差異。Hasanain 等[33]通過對比 TKA 全程使用止血帶與僅在進行骨水泥操作時應用止血帶，發現兩組術后膝關節疼痛、腫脹程度及活動度差異無統計學意義，且全程應用止血帶組術中及圍術期總失血量均明顯較低，差異有統計學意義。
另一方面，隨著麻醉技術的發展，近年來有研究嘗試在 TKA 術中應用 ICH 來完全替代止血帶，發現也可以獲得較清晰的術野，而且不增加圍術期總失血量。雖然術中失血量稍高于止血帶組，但未超過 100 mL，還減少了由于缺血再灌注損傷導致的大腿疼痛或其他潛在風險[22]。
綜上述，常規初次 THA 與 TKA 圍術期若只用一種血液管理措施，不推薦選用止血帶。因為單用止血帶雖然可以降低術中及圍術期總失血量，但與應用 TXA 及 ICH 技術相比，止血帶造成的纖溶亢進繼發的隱性失血及組織肌肉缺血再灌注損傷，不僅降低了其減少失血的效果，而且對患者術后康復造成潛在的危害。而對于一些復雜的初次 THA、TKA 以及髖、膝關節翻修手術等預計術中失血量較多，對術野清晰度要求較高的手術則可以選用止血帶，而且可全程應用，但應同時聯用 TXA 或 ICH 等多種血液管理措施，以進一步減少失血及輸血需求，加速患者術后康復。目前，關于止血帶在 TKA 中的應用仍需進行更多大型多中心 RCT 來建立相關指南。
2.3 抗纖溶藥
TXA 是目前臨床上常用的一種抗纖溶藥物，可有效減少 THA 與 TKA 圍術期失血量并降低輸血率，并且不增加術后靜脈血栓栓塞發生的風險。近年來，四川大學華西醫院骨科對 TXA 使用方案的選擇進行了廣泛且深入的探究[34-38]。其中，在一項雙盲前瞻性 RCT 中，對擬行 THA 的 180 例患者分別采用口服、局部注射、靜脈滴注 3 種給藥方法給予 2 g TXA，結果發現 3 組患者的 Hb 下降水平、圍術期總失血量及住院時間并無統計學差異，但口服組的 TXA 藥品費用顯著低于其他兩組，而且給藥方式更簡單[34]。在該項研究基礎上，我們進一步探究了口服 TXA 的最佳方案[35]。將 200 例患者分成 4 組，對照組只在術前 2 h 口服 TXA 2 g，而 3 個試驗組在術前 2 h 口服 TXA 2 g 的基礎上增加了藥物使用的頻次：其中試驗組 A 在術后 3 h，試驗組 B 在術后 3 h 與 9 h，試驗組 C 在術后 3、9、15 h 分別口服 TXA 1 g。結果顯示試驗組 C 患者 THA 圍術期總失血量最少。
雖然口服 TXA 性價比較高，但目前靜脈和局部給藥依然使用廣泛。關于靜脈還是局部用藥，若二者只選其一，目前的研究多傾向于靜脈給藥[39-40]。Jules-Elysee 等[39]在 TKA 中分別單獨靜脈與局部應用 TXA，發現靜脈組 TXA 血藥濃度一直高于局部組，且圍術期總失血量較低、住院時間更短。Abdel 等[40]的研究也得出了相同結論，并指出兩種給藥方式的術后血栓發生率差異無統計學意義。Huang 等[36]發現 TKA 切皮前 5～10 min 靜脈滴注 1.5 g TXA 聯合術中局部注射 1.5 g TXA 的止血效果顯著優于單純術前靜脈滴注 3 g TXA。而 Xie 等[37]在 Huang 等[36]研究的基礎上提出術后 3 h 與 6 h 各增加 1 次靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），不僅能進一步減少隱性失血，還可以減輕術后炎癥反應并緩解切口腫脹與疼痛，縮短住院時間。崔丹荔等[41]的一項最新 RCT 在 Xie 等[37]研究基礎上，于術后 12、18、24 h 各增加 1 次靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），即術后共計靜脈滴注 5 次 TXA，發現可以進一步減少 THA 圍術期失血、抑制纖溶，降低術后炎癥反應，而且不增加血栓并發癥發生風險。Zeng 等[38]在 Huang 等[36]采用的靜脈聯合局部 TXA 方案基礎上，首次引入了腎上腺素，發現切皮時開始靜脈微量泵入低分子量腎上腺素 0.05 μg/（kg·min），可以進一步降低 THA 與 TKA 圍術期總失血量及輸血需求，而且可以降低術后炎癥反應（C-反應蛋白、TNF 及多種細胞因子），并使 TXA 抗纖溶作用提前達到峰值。Zeng 等還對此方案安全性進行了探究，發現加用腎上腺素不會增加血栓及其他并發癥的發生率，也不影響患者術后住院時間和關節功能的恢復。
綜上述，TXA 是一種安全有效的止血藥物，而且給藥方式多樣。若選擇口服方案，推薦術前 2 h 予以 2 g，且術后 3、9、15 h 各予以 1 g。若選擇局部或靜脈方案，推薦切皮前靜脈滴注 20 mg/kg，術中局部應用 1 g，術后 3、6 h（12、18、24 h 也可各追加 1 次）各靜脈滴注 10 mg/kg。術中也可酌情加用低分子量腎上腺素 0.05 μg/（kg·min）靜脈微量泵入，可獲得滿意效果。
3 輸血
輸血即將血液直接通過靜脈輸至患者體內，從而治療貧血。輸血根據血液來源分為自體輸血與異體輸血，自體輸血主要包括術前預存式自體輸血（preoperative autologous blood donation，PABD）、血液稀釋法自體輸血以及術中自體血液回輸 3 種方案。
3.1 PABD
PABD 是通過術前采集患者血液或血液成分加以貯存，當患者接受手術時再進行回輸的一種輸血方式。在關節外科，PABD 主要用于合并嚴重畸形的初次 THA 與 TKA、同期雙側 THA 與 TKA，以及髖、膝關節翻修手術等預計失血量較多的手術。Zhou 等[42]研究發現，相比術前 3 d 及以上進行血液采集，術前 2 d 采集自體血并于術中回輸的患者術后 1～3 d Hb 水平均較高。Jin 等[43]的一項包含了 THA 與 TKA 等多種骨科手術在內的研究中將患者分為兩組，分別采集并于術中回輸紅細胞與全血，發現相比回輸全血，術中回輸紅細胞組的患者 Hb 與紅細胞壓積更高，且輸血率更低。2018 年的一篇關于 THA 與 TKA 圍術期血液管理的薈萃分析提出，術前使用 EPO 進行血液動員優于 PABD 進行血液保護。該研究納入了 8 篇前瞻性 RCT，發現 EPO 組患者術后異體輸血率與輸血量均顯著低于 PABD 組，而且無論是術前、術后 1～5 d，甚至出院后 2 周，EPO 組患者 Hb 水平均顯著高于 PABD 組患者[12]。此外，通過對比 PABD 組與空白對照組（不使用 PABD 及 EPO），發現 PABD 不僅不能降低 TKA 患者異體輸血率或輸血量，還增加了治療成本與患者術前貧血的發生率[12]。
綜上述，對于 TKA 及 THA 不推薦優先使用 PABD，應選用 EPO 等其他方案替代。若最終選用 PABD 則應在術前 2 d 完成血液采集，且相比全血，更推薦采集并回輸紅細胞以獲得更好的臨床效果。
3.2 血液稀釋法自體輸血
血液稀釋法自體輸血的原理是在麻醉誘導后、手術主要失血步驟開始前，抽取患者一定量全血在室溫下保存備用，并輸注晶體或膠體液補充血容量，使血液稀釋，從而降低術中血液有形成分的丟失，然后在手術結束前或需要輸血時將采集的全血回輸給患者。該技術復雜，必須嚴密監測及麻醉師協助，而且會延長手術時間及麻醉時間，老年患者術后肺部感染風險增大。THA 與 TKA 等骨科手術現基本不采用這種自體輸血方式，多為心臟體外循環手術使用。
3.3 自體血液回輸
自體血液回輸已廣泛應用于同期雙側 THA、TKA 以及髖、膝關節翻修手術等預期失血量較多的手術，通過回收術野、創面或術后引流的血液，經濾過、洗滌和濃縮等步驟后重新回輸給患者，以減少血液的浪費，降低對異體輸血的需求。2015 年一篇納入了 43 篇前瞻性 RCT 的薈萃分析發現，在手術時間較短、操作相對簡單的手術（如簡單初次單側 THA 與 TKA）中，應用自體血回輸時，對圍術期異體輸血需求并無顯著影響；而在手術時間較長、操作復雜的手術（如合并嚴重畸形的初次單側 THA 與 TKA 或同期雙側 THA 與 TKA 及髖、膝關節翻修手術）中應用，可以有效降低圍術期異體輸血率與輸血量[44]。因此，不推薦在簡單初次單側 THA 與 TKA 中使用自體血液回輸。
3.4 異體輸血
異體輸血作為貧血治療的最終措施，適用于急救或采用其他方式治療無效的貧血患者。由于異體輸血存在病毒感染、過敏反應、溶血反應、輸血相關急性肺損傷等風險，并且我國血資源長期緊張，因此越來越多替代輸血的 PBM 策略得到了醫生青睞。此外，限制性輸血策略的提出也大大降低了異體輸血的需求。2016 年一項納入了 31 篇 RCT 的薈萃分析發現，限制性輸血策略（Hb 70～90 g/L）使異體輸血率較傳統輸血策略降低了 39%～43%，且不增加術后 30 d 并發癥發生率、再入院率及死亡率，對患者術后康復也無影響[45]。目前仍推薦采用 2000 年我國衛生部頒發的《臨床輸血技術規范》中關于輸血指征的規定：Hb>100 g/L 一般不必輸血；Hb<70 g/L 需輸血；Hb 介于 70～100 g/L 時則應根據患者的年齡、貧血程度、心肺功能及血流動力學情況決定是否輸血。
4 總結
THA 與 TKA 的 PBM 策略雖然方式多樣，但目的都是優化造血、糾正貧血、減少失血、降低輸血率、減少失血或貧血帶來的并發癥，從而加速患者術后康復。在臨床實踐中，可根據實際情況將上述方法選擇性拆分或結合應用，從而為患者制定個性化血液管理方案。
作者貢獻：袁銘成負責綜述題目構思、資料搜集、觀點形成、文章撰寫及修改；周宗科負責綜述立題、構思建議，文章初稿修改；丁子川對綜述構思提出建議；陵廷賢協助題目構思及觀點形成。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）及人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是目前治療終末期髖、膝關節疾病成熟且有效的手段，可以明顯緩解患者關節疼痛、改善功能，提高生活質量。但是全關節置換術圍術期失血量較大以及異體輸血率較高，仍然是關節外科醫生面臨的重要問題。國家衛生和計劃生育委員會公益性行業科研專項《關節置換術安全性與效果評價》項目組數據庫資料顯示：THA 術后貧血率，男性為 86.2%、女性為 89.8%；TKA 術后貧血率，男性為 82.5%、女性為 84.3%；THA 與 TKA 圍術期總異體輸血率高達 27.06%[1]。貧血不僅會增加感染風險，還會延長住院時間，影響患者術后康復[2]。異體輸血可能導致溶血反應、過敏反應、病毒感染，增加假體周圍感染的風險[3-4]，并且血液資源日趨緊張、來源有限，因此 THA 及 TKA 圍術期血液管理（perioperative blood management，PBM）顯得尤為重要。
PBM 是指在圍術期各階段采取多種技術進行血液質和量的保護，從而達到減少失血、降低貧血及異體輸血發生率，提高手術安全性和患者滿意度的目的。血液管理技術發展至今已有近百年的歷史，早在 1917 年 Cushing 等就提出了術中控制性降壓（intraoperative controlled hypotension，ICH）可以減少失血。20 世紀 70 年代，因異體輸血傳播疾病風險較高，術前預存血、術中及術后血液回輸逐漸成為主流。但隨著病原體檢測技術的提高，異體輸血風險有所下降，異體輸血率有所回升，在此時期行 THA 與 TKA 的患者大部分都要進行輸血。90 年代開始，各種血液管理措施開始應用于臨床，包括術前血液動員、局部止血藥物和抗纖溶藥物的應用以及電凝止血措施等。本文通過回顧相關文獻，結合四川大學華西醫院骨科臨床實踐，從優化造血、減少失血和輸血三個角度對 THA 及 TKA 的 PBM 方案進行綜述。
1 優化造血
優化造血是指在糾正患者術前貧血基礎上進行血液動員，旨在通過提高患者自身造血，使術前血紅蛋白（hemoglobin，Hb）盡可能維持在正常或相對較高水平，使患者不僅能夠耐受手術失血導致的紅細胞丟失，還可以加速術后 Hb 水平的恢復，從而減輕術后應激反應及貧血帶來的風險。優化造血措施主要包括圍術期鐵劑及促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的使用。
1.1 鐵劑
2020 年 1 月一項納入了 50 萬例 TKA 患者的大型回顧性研究發現，缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是 TKA 術后各種不良事件的獨立危險因素。IDA 不僅延長了患者術后住院時間，增加了治療費用，還提高了術后貧血的發生率以及血制品的使用率。此外，IDA 患者術后 2 年內假體脫位、松動及假體周圍感染發生率顯著高于非 IDA 患者[5]。因此，對于術前貧血的糾正尤為重要。研究證實，IDA 患者圍術期口服或靜脈輸注鐵劑可有效改善貧血情況，降低輸血率[6-7]。但 Park 等[8]研究發現，對于鐵貯存量正常的輕度貧血患者，圍術期靜脈輸注鐵劑不能降低術后貧血發生率以及輸血率。同樣地，非 IDA 患者口服鐵劑不僅無治療作用，還會導致便秘、腹痛、燒心等消化系統不良反應[9]。因此，對于非 IDA 患者是否使用鐵劑仍存在爭議。但是，目前大量關于 EPO 聯合鐵劑進行 TKA 圍術期紅細胞動員的研究發現，即使在非 IDA 患者中應用鐵劑也可以取得較好的促進造血、降低圍術期輸血率的效果[10-12]。對此，Goodnough 等[13]提出了“鐵限制性造血”概念，為上述矛盾給出了一個合理的解釋。“鐵限制性造血”是指人體在受到外源性 EPO 作用時，紅系原始細胞受到刺激大量增殖、分化、成熟，使機體對鐵的需求量遠超生理含量，在此狀態下人體內血清鐵蛋白與轉鐵蛋白飽和度可下降達 50%，消化道對鐵的吸收能力最高可增至生理狀態的 8 倍，進而形成一種受限于體內鐵含量的造血狀態，此時予以外源鐵劑可以起到促進造血的作用。但是，非貧血患者機體生理性的鐵供應即可滿足內源性 EPO 激發的造血需求，此時予以外源鐵劑會造成浪費，且吸收的鐵多儲存在網狀內皮系統中轉化為儲存鐵，不僅不會促進造血，反而會帶來潛在的鐵超載相關風險。
綜上述，對于 IDA 患者 TKA 圍術期可單純口服或靜脈輸注鐵劑進行治療，也可以在充分補鐵的基礎上聯用 EPO，起到血液動員、促進造血的作用。對于非 IDA 或非貧血患者，不建議單純使用鐵劑，應先予以至少 1 劑 EPO 后再序貫鐵劑治療，從而起到血液動員的作用。
1.2 EPO
EPO 可作用于骨髓幼稚紅細胞，促進紅細胞增殖、分化與成熟。目前已有很多關于 EPO 在 THA 與 TKA 圍術期使用的研究，證實了它在紅細胞動員、提高 Hb 水平、降低術后輸血率以及減少輸血量方面的作用，而且不增加圍術期血栓形成的發生率[10-12]。但 Bernabeu-Wittel 等[14]的一項涉及 13 個中心、包括 THA 在內的多種手術方式的雙盲隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）顯示，僅手術當天皮下注射 EPO 40 000 U，不能改善患者術后 24 h 或 72 h Hb 水平，且 EPO 組異體輸血率為 52.0%、安慰劑組為 54.4%，二者差異無統計學意義。近年有研究報道，在 THA 或 TKA 術前 3～5 d 開始皮下注射 EPO（10 000 U/d），連續使用至術后 2～7 d，共計 7～10 d，可以使圍術期輸血率降低 16.50%～25.15%[15-17]。Feagan 等[18]在 THA 術前 21、14、7 d 及手術當天分別給予患者 EPO 40 000 U 后，其圍術期輸血率較未接受 EPO 治療患者降低 33.5%。同樣，Laffosse 等[19]在 THA 術前 28、21、14、7 d 及手術當天分別給予患者 EPO 40 000 U 后，其圍術期輸血率較未接受 EPO 治療患者降低了 41.6%。
以上研究結果顯示，THA 與 TKA 圍術期 EPO 應用方案不同，其血液動員、降低輸血率效果存在較大差異。術前 3～4 周開始以每周 40 000 U 使用至手術當天的方案，可以最大程度降低圍術期輸血率，但治療期間需多次來院，造成患者不便。術前 3～5 d 開始以 10 000 U/d 劑量使用至術后 2～7 d 的方案，效果雖然不及術前數周開始應用的方案，但也可有效降低圍術期輸血率，且患者依從性相對較好。而手術當天不推薦使用 EPO，應改用其他血液管理措施。雖然有研究表明在嚴格輸血指征下，使用 EPO 會導致患者平均住院費用增加，但是由于降低了異體輸血率，患者輸血相關并發癥的發病率及住院時間均有所下降[20-21]。因此，關節外科醫生可以根據患者身體及經濟情況靈活選用不同的 EPO 使用方案。
2 減少失血
減少失血即減少患者術中及術后血液丟失，降低術后貧血及異體輸血率，從而減少相關不良反應的發生率，縮短術后住院時間，加速康復進程。基本措施主要包括 ICH、止血帶的應用以及圍術期抗纖溶藥的使用。
2.1 ICH
ICH 是指利用藥物和/或麻醉技術使動脈血壓降低并控制在一定水平，以利于手術操作、減少手術失血并改善血流動力學，從而達到減少失血和輸血需求的目的。目前臨床常用的 ICH 標準是平均動脈壓降至 50～65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或動脈收縮壓控制在其基礎值 30% 以內。很多研究證實了 ICH 可以有效減少 TKA 術中失血，使術野更清晰，減少止血帶的使用等[22]。近年來，更多的研究者關注于 ICH 在 THA 與 TKA 中應用的安全性。Bombardieri 等[23]對 52 例 THA 患者術中行 ICH，平均動脈壓維持在 40～50 mm Hg，顱多普勒超聲定量檢測發現術中各時間段患者腦血流速度平均值無明顯變化，但腦血流速度變化的個體差異較大，12 例患者一過性下降超過 20%，其中 6 例患者超過 30%，甚至接近腦缺血損傷閾值。雖然所有患者術后均未出現神經病學不良事件，但該研究未對患者認知等功能進行量化評分，因此缺少充分客觀依據證明 ICH 對大腦組織無危害。Weinstein 等[24]對 2 431 例術中接受 ICH 的 THA 患者進行研究，發現 ICH 不是術后急性腎功能衰竭的獨立危險因素，且術中平均動脈壓在 50～65 mm Hg 內適度增加降壓幅度或適當延長降壓時間，不會增加患者術后發生急性腎功能衰竭的風險。
綜上述，ICH 作為一項相對安全且能有效降低術中失血的麻醉技術，若無相關禁忌證，可以常規應用于 THA 與 TKA。其禁忌證包括：① 嚴重心腦血管疾病、未控制的高血壓、糖尿病晚期、腎功能不全等器質性疾病；② 存在氧供耗失衡情況，如肺通氣和換氣障礙等；③ 有栓塞或血栓病史等。
2.2 止血帶
止血帶在 TKA 中的應用由來已久，其優勢在于減少術中失血量，保持手術視野清晰，使骨面滲血減少，有利于骨水泥與骨界面的整合。近年隨著骨科手術加速康復模式的推廣，止血帶在 TKA 中的使用備受爭議。自 2014 年以來已有 11 篇 Meta 分析與 70 余篇前瞻性 RCT 報道了止血帶在 TKA 中使用的利弊。雖然研究發現止血帶能減少術中失血、改善術野情況，但其能否減少圍術期總失血量以及對患者術后疼痛與功能的影響尚無定論。Schnettler 等[25]發現術中單純靜脈給予氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）即可達到較好的減少失血效果，若加用止血帶，圍術期總失血量反而增多。同時，TKA 患者術后普遍存在纖溶亢進，纖溶亢進造成的隱性失血占 TKA 總失血量比例可高達 50%[26]，而止血帶的使用進一步激活了本就受到手術打擊而亢進的纖溶系統，造成了更多的隱性失血。但 Schnettler 等[25]的研究僅能說明止血帶的使用會降低 TXA 抗纖溶的效果，無法證明其會增加圍術期總失血量。謝小偉等[27]發現在初次 TKA 中全程不應用止血帶并不增加圍術期總失血量，不影響骨水泥厚度，同時可以減輕術后膝關節腫脹程度和疼痛視覺模擬評分（VAS），有助于患者快速康復，減少住院時間。類似地，Zhang 等[28]通過對 13 篇高質量 RCT 進行薈萃分析，發現使用止血帶與否對 TKA 圍術期總失血量無顯著影響，而且止血帶組患者術后膝關節疼痛更嚴重、功能恢復較慢，因此他們建議慎用止血帶。Huang 等[29]的一項前瞻性 RCT 也發現止血帶組患者 TKA 術后 5 d 內的膝關節疼痛更嚴重，術后膝關節活動度更差。張子琦等[30]發現使用氣壓止血帶可有效縮短 TKA 手術時間，但會增加圍術期隱性失血量，加重術后早期患肢腫脹，不利于術后早期關節功能恢復。而最新一項證據等級較高的納入了 200 例患者的前瞻性雙盲 RCT 發現，TKA 術中常規使用止血帶不僅可以使術野更清晰，還可以有效減少圍術期總失血量，而且對術后疼痛及功能無不良影響，止血帶組患者術后 4～6 周膝關節伸直功能甚至優于非止血帶組[31]。同樣地，McCarthy 等[32]一項 Meta 分析研究也發現，止血帶組與非止血帶組 TKA 術后膝關節疼痛、活動度及術后住院時間差異無統計學意義。并通過亞組分析發現，部分操作時應用止血帶與手術全程應用止血帶術后膝關節疼痛 VAS 評分無顯著差異。Hasanain 等[33]通過對比 TKA 全程使用止血帶與僅在進行骨水泥操作時應用止血帶，發現兩組術后膝關節疼痛、腫脹程度及活動度差異無統計學意義，且全程應用止血帶組術中及圍術期總失血量均明顯較低，差異有統計學意義。
另一方面，隨著麻醉技術的發展，近年來有研究嘗試在 TKA 術中應用 ICH 來完全替代止血帶，發現也可以獲得較清晰的術野，而且不增加圍術期總失血量。雖然術中失血量稍高于止血帶組，但未超過 100 mL，還減少了由于缺血再灌注損傷導致的大腿疼痛或其他潛在風險[22]。
綜上述，常規初次 THA 與 TKA 圍術期若只用一種血液管理措施，不推薦選用止血帶。因為單用止血帶雖然可以降低術中及圍術期總失血量，但與應用 TXA 及 ICH 技術相比，止血帶造成的纖溶亢進繼發的隱性失血及組織肌肉缺血再灌注損傷，不僅降低了其減少失血的效果，而且對患者術后康復造成潛在的危害。而對于一些復雜的初次 THA、TKA 以及髖、膝關節翻修手術等預計術中失血量較多，對術野清晰度要求較高的手術則可以選用止血帶，而且可全程應用，但應同時聯用 TXA 或 ICH 等多種血液管理措施，以進一步減少失血及輸血需求，加速患者術后康復。目前，關于止血帶在 TKA 中的應用仍需進行更多大型多中心 RCT 來建立相關指南。
2.3 抗纖溶藥
TXA 是目前臨床上常用的一種抗纖溶藥物，可有效減少 THA 與 TKA 圍術期失血量并降低輸血率，并且不增加術后靜脈血栓栓塞發生的風險。近年來，四川大學華西醫院骨科對 TXA 使用方案的選擇進行了廣泛且深入的探究[34-38]。其中，在一項雙盲前瞻性 RCT 中，對擬行 THA 的 180 例患者分別采用口服、局部注射、靜脈滴注 3 種給藥方法給予 2 g TXA，結果發現 3 組患者的 Hb 下降水平、圍術期總失血量及住院時間并無統計學差異，但口服組的 TXA 藥品費用顯著低于其他兩組，而且給藥方式更簡單[34]。在該項研究基礎上，我們進一步探究了口服 TXA 的最佳方案[35]。將 200 例患者分成 4 組，對照組只在術前 2 h 口服 TXA 2 g，而 3 個試驗組在術前 2 h 口服 TXA 2 g 的基礎上增加了藥物使用的頻次：其中試驗組 A 在術后 3 h，試驗組 B 在術后 3 h 與 9 h，試驗組 C 在術后 3、9、15 h 分別口服 TXA 1 g。結果顯示試驗組 C 患者 THA 圍術期總失血量最少。
雖然口服 TXA 性價比較高，但目前靜脈和局部給藥依然使用廣泛。關于靜脈還是局部用藥，若二者只選其一，目前的研究多傾向于靜脈給藥[39-40]。Jules-Elysee 等[39]在 TKA 中分別單獨靜脈與局部應用 TXA，發現靜脈組 TXA 血藥濃度一直高于局部組，且圍術期總失血量較低、住院時間更短。Abdel 等[40]的研究也得出了相同結論，并指出兩種給藥方式的術后血栓發生率差異無統計學意義。Huang 等[36]發現 TKA 切皮前 5～10 min 靜脈滴注 1.5 g TXA 聯合術中局部注射 1.5 g TXA 的止血效果顯著優于單純術前靜脈滴注 3 g TXA。而 Xie 等[37]在 Huang 等[36]研究的基礎上提出術后 3 h 與 6 h 各增加 1 次靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），不僅能進一步減少隱性失血，還可以減輕術后炎癥反應并緩解切口腫脹與疼痛，縮短住院時間。崔丹荔等[41]的一項最新 RCT 在 Xie 等[37]研究基礎上，于術后 12、18、24 h 各增加 1 次靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），即術后共計靜脈滴注 5 次 TXA，發現可以進一步減少 THA 圍術期失血、抑制纖溶，降低術后炎癥反應，而且不增加血栓并發癥發生風險。Zeng 等[38]在 Huang 等[36]采用的靜脈聯合局部 TXA 方案基礎上，首次引入了腎上腺素，發現切皮時開始靜脈微量泵入低分子量腎上腺素 0.05 μg/（kg·min），可以進一步降低 THA 與 TKA 圍術期總失血量及輸血需求，而且可以降低術后炎癥反應（C-反應蛋白、TNF 及多種細胞因子），并使 TXA 抗纖溶作用提前達到峰值。Zeng 等還對此方案安全性進行了探究，發現加用腎上腺素不會增加血栓及其他并發癥的發生率，也不影響患者術后住院時間和關節功能的恢復。
綜上述，TXA 是一種安全有效的止血藥物，而且給藥方式多樣。若選擇口服方案，推薦術前 2 h 予以 2 g，且術后 3、9、15 h 各予以 1 g。若選擇局部或靜脈方案，推薦切皮前靜脈滴注 20 mg/kg，術中局部應用 1 g，術后 3、6 h（12、18、24 h 也可各追加 1 次）各靜脈滴注 10 mg/kg。術中也可酌情加用低分子量腎上腺素 0.05 μg/（kg·min）靜脈微量泵入，可獲得滿意效果。
3 輸血
輸血即將血液直接通過靜脈輸至患者體內，從而治療貧血。輸血根據血液來源分為自體輸血與異體輸血，自體輸血主要包括術前預存式自體輸血（preoperative autologous blood donation，PABD）、血液稀釋法自體輸血以及術中自體血液回輸 3 種方案。
3.1 PABD
PABD 是通過術前采集患者血液或血液成分加以貯存，當患者接受手術時再進行回輸的一種輸血方式。在關節外科，PABD 主要用于合并嚴重畸形的初次 THA 與 TKA、同期雙側 THA 與 TKA，以及髖、膝關節翻修手術等預計失血量較多的手術。Zhou 等[42]研究發現，相比術前 3 d 及以上進行血液采集，術前 2 d 采集自體血并于術中回輸的患者術后 1～3 d Hb 水平均較高。Jin 等[43]的一項包含了 THA 與 TKA 等多種骨科手術在內的研究中將患者分為兩組，分別采集并于術中回輸紅細胞與全血，發現相比回輸全血，術中回輸紅細胞組的患者 Hb 與紅細胞壓積更高，且輸血率更低。2018 年的一篇關于 THA 與 TKA 圍術期血液管理的薈萃分析提出，術前使用 EPO 進行血液動員優于 PABD 進行血液保護。該研究納入了 8 篇前瞻性 RCT，發現 EPO 組患者術后異體輸血率與輸血量均顯著低于 PABD 組，而且無論是術前、術后 1～5 d，甚至出院后 2 周，EPO 組患者 Hb 水平均顯著高于 PABD 組患者[12]。此外，通過對比 PABD 組與空白對照組（不使用 PABD 及 EPO），發現 PABD 不僅不能降低 TKA 患者異體輸血率或輸血量，還增加了治療成本與患者術前貧血的發生率[12]。
綜上述，對于 TKA 及 THA 不推薦優先使用 PABD，應選用 EPO 等其他方案替代。若最終選用 PABD 則應在術前 2 d 完成血液采集，且相比全血，更推薦采集并回輸紅細胞以獲得更好的臨床效果。
3.2 血液稀釋法自體輸血
血液稀釋法自體輸血的原理是在麻醉誘導后、手術主要失血步驟開始前，抽取患者一定量全血在室溫下保存備用，并輸注晶體或膠體液補充血容量，使血液稀釋，從而降低術中血液有形成分的丟失，然后在手術結束前或需要輸血時將采集的全血回輸給患者。該技術復雜，必須嚴密監測及麻醉師協助，而且會延長手術時間及麻醉時間，老年患者術后肺部感染風險增大。THA 與 TKA 等骨科手術現基本不采用這種自體輸血方式，多為心臟體外循環手術使用。
3.3 自體血液回輸
自體血液回輸已廣泛應用于同期雙側 THA、TKA 以及髖、膝關節翻修手術等預期失血量較多的手術，通過回收術野、創面或術后引流的血液，經濾過、洗滌和濃縮等步驟后重新回輸給患者，以減少血液的浪費，降低對異體輸血的需求。2015 年一篇納入了 43 篇前瞻性 RCT 的薈萃分析發現，在手術時間較短、操作相對簡單的手術（如簡單初次單側 THA 與 TKA）中，應用自體血回輸時，對圍術期異體輸血需求并無顯著影響；而在手術時間較長、操作復雜的手術（如合并嚴重畸形的初次單側 THA 與 TKA 或同期雙側 THA 與 TKA 及髖、膝關節翻修手術）中應用，可以有效降低圍術期異體輸血率與輸血量[44]。因此，不推薦在簡單初次單側 THA 與 TKA 中使用自體血液回輸。
3.4 異體輸血
異體輸血作為貧血治療的最終措施，適用于急救或采用其他方式治療無效的貧血患者。由于異體輸血存在病毒感染、過敏反應、溶血反應、輸血相關急性肺損傷等風險，并且我國血資源長期緊張，因此越來越多替代輸血的 PBM 策略得到了醫生青睞。此外，限制性輸血策略的提出也大大降低了異體輸血的需求。2016 年一項納入了 31 篇 RCT 的薈萃分析發現，限制性輸血策略（Hb 70～90 g/L）使異體輸血率較傳統輸血策略降低了 39%～43%，且不增加術后 30 d 并發癥發生率、再入院率及死亡率，對患者術后康復也無影響[45]。目前仍推薦采用 2000 年我國衛生部頒發的《臨床輸血技術規范》中關于輸血指征的規定：Hb>100 g/L 一般不必輸血；Hb<70 g/L 需輸血；Hb 介于 70～100 g/L 時則應根據患者的年齡、貧血程度、心肺功能及血流動力學情況決定是否輸血。
4 總結
THA 與 TKA 的 PBM 策略雖然方式多樣，但目的都是優化造血、糾正貧血、減少失血、降低輸血率、減少失血或貧血帶來的并發癥，從而加速患者術后康復。在臨床實踐中，可根據實際情況將上述方法選擇性拆分或結合應用，從而為患者制定個性化血液管理方案。
作者貢獻：袁銘成負責綜述題目構思、資料搜集、觀點形成、文章撰寫及修改；周宗科負責綜述立題、構思建議，文章初稿修改；丁子川對綜述構思提出建議；陵廷賢協助題目構思及觀點形成。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。