引用本文： 黃勇華, 李理, 石展英, 崔旭, 潘浩波, 李兵. 生物活性玻璃在骨修復中的應用和研究現狀. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(5): 660-666. doi: 10.7507/1002-1892.201908093 復制
老齡化、創傷、感染、腫瘤以及先天性骨骼畸形等導致的骨缺損日益增加，嚴重影響了患者的生活質量和生存時間。臨床上主要通過手術植入傳統植骨材料（主要包括自體骨、同種異體骨和人工合成生物材料）恢復骨缺損部位的結構穩定性。自體骨移植被認為是臨床修復骨缺損的“金標準”，但存在出血、感染、取骨量有限等缺點；同種異體骨移植后易被吸收，血管化程度差，骨融合率低，此外還存在免疫原性和免疫排斥反應，以及潛在的疾病傳播風險等，且來源也日益受限[1-3]。因此，人工合成生物材料逐漸成為臨床植骨的主要來源，已應用于骨髓炎、大段骨缺損和腫瘤切除等骨科整形領域。
生物活性玻璃（bioactive glass，BAG）具有良好的生物學性能，可在一定程度上轉化為與人體骨組織類似的羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA），進而與宿主骨形成堅固的化學鍵合。其降解產物可刺激誘導骨再生，實現骨修復，近年來已成為優異的新一代骨修復候選材料，研究已取得一系列突破，同時也存在諸多挑戰。現將 BAG 及其在骨修復中的應用和研究現狀綜述如下。
1 BAG 概述
BAG 是 20 世紀 70 年代初，Hench 教授基于 SiO2（45%）-Na2O（24.5%）-CaO（24.5%）-P2O5（6%）系統開發出來的硅酸鹽基 45S5 玻璃。當 45S5 植入體內與體液接觸后，玻璃表面可形成與宿主骨組織類似的 HA 層，進而與宿主骨形成牢固的化學鍵合，BAG 形成 HA 的能力也被作為評價其生物活性高低的指標[4-5]。由于硅酸鹽 BAG 存在強烈的析晶趨勢，降解速率緩慢而無法與新骨生成速度相匹配，且不能完全轉化為 HA，所以在骨再生修復應用上始終存在一定局限性[6-7]。為了克服硅酸鹽 BAG 生物活性低的缺點，硼酸鹽 BAG 于 1990 年被研制出來應用于生物醫學領域。相比于硅酸鹽 BAG，硼酸鹽 BAG 的化學活性更高，可人為調控組分中的 B2O3 含量，實現材料降解與新骨生成速度相匹配；若將 45S5 中的 SiO2 全部以 B2O3 替代，硼酸鹽 BAG 幾乎可以完全轉化為 HA，因而成骨能力也更優異[6-8]。雖然硼酸鹽 BAG 擁有更好的生物學活性，但是（BO3）3- 的快速溶出對細胞有一定毒性作用[7]。此外，磷酸鹽 BAG 是另外一類具有高活性的 BAG，降解速率快，可通過將各種功能元素（如鍶、銀、銅、鋅等）摻入組分中發揮局部抗感染、成骨、成血管等作用，因而磷酸鹽 BAG 也是優異的骨修復候選材料[9-10]。
2 BAG 在臨床骨修復的應用現狀
BAG 自被發明以來，經過不斷地優化性能，逐漸開發出了多款 BAG 產品應用于臨床骨修復。據估計，從 1985 年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準至 2016 年的 30 年里，全世界大約有 150 萬人使用了基于 45S5 的各類 BAG 材料，實現了頜骨及各類骨缺損的修復[11]。1984 年，第 1 個基于 45S5 的 BAG 產品 MEP? 用于因感染導致聽小骨壞死患者的聽小骨替換，21 例患者在術后 10 年隨訪過程中，有 4 例最終失敗，原因是該產品外形是固定的，無法適應患者的個體化需求，也無法實現機械性能的最優化[12]。
1988 年，第 2 個基于 45S5 的 BAG 產品骨內嵴維護植入體（ERMI?）被用于充當牙齒拔除后的占位器，并修復牙根，為假牙提供穩定的齒嵴[13]。MEP? 和 ERMI? 最終都未得到廣泛的臨床應用，原因在于產品形狀固定，外科醫生需要對其進行切割以適應患者的具體需求。1993 年，第 1 個基于 45S5 的顆粒型 BAG 產品 PerioGlas?（倍骼生）開始用于修復牙周病造成的頜骨缺損，PerioGlas? 粒徑為 90～710 μm，既可用于增強正常牙齒的牙周骨組織，也可用于修復頜骨缺損，保證鈦植入物的穩定性[14]。隨后的臨床應用研究充分顯示了該產品在牙周修復中的安全性及有效性；當與聚合物生物膜聯合使用時可誘導組織再生；此外，高濃度的 PerioGlas? 除具有生物活性外，還可通過提高局部微環境的 pH 值而發揮抗菌作用[15-18]。Biogran? 是另一種以 45S5 為基礎的用于修復頜骨缺損的顆粒型 BAG 產品，具有比 PerioGlas? 顆粒更小的粒徑范圍（300～360 μm）。
基于 PerioGlas? 在修復頜骨缺損方面取得的成功，1999 年以 45S5 為基礎的顆粒型 BAG 產品 NovaBone?（固骼生）被用于非承重骨的修復，粒徑范圍與 PerioGlas? 相當。Ilharreborde 等[19]通過 88 例青少年特發性脊柱側彎患者臨床應用，證實了 NovaBone? 能達到與自體骨移植相當的脊柱融合及正畸效果，且術后感染率、并發力學不穩概率更低，另外還可避免自體骨移植所帶來的供區相關并發癥。在治療下頜骨Ⅱ類分叉型缺損中，使用 NovaBone? 粉末與使用 PerioGlas? 微粒修復效果相當，且效果優于使用富血小板纖維蛋白[20-21]。2006 年，首個以 S53P4 為組分的顆粒型 BAG 產品 BonAlive? 在歐洲獲得批準用于臨床骨移植的替代治療[11]。在脊柱融合術治療嚴重腰椎滑脫及脊柱爆裂性骨折過程中，將 BonAlive? 顆粒與自體骨移植進行比較，長達 10 年的術后隨訪結果顯示，BonAlive? 顆粒可實現自體骨移植 50%～80% 的融合效果[22-23]。在手術治療創傷性脛骨骨折過程中，使用粒徑為 0.83～3.15 mm 的 BonAlive? 顆粒與自體骨移植比較，術后 11 年隨訪結果顯示兩者具有相近的骨再生效果，且存在部分玻璃顆粒殘留；另外，在使用粒徑為 1～4 mm 的 BonAlive? 顆粒修復手部、脛骨及股骨因良性腫瘤切除遺留骨缺損（1～30 cm3）時，術后長達 14 年的隨訪結果仍可看到部分玻璃顆粒殘留[11]。BonAlive? 顆粒不僅可以有效填充骨缺損部位，誘導骨再生實現骨缺損修復，還具有抗菌特性，對骨髓炎的治療亦有一定效果，近年來被廣泛應用于臨床骨髓炎的治療[24]。
雖然目前已有多款 BAG 產品應用于臨床骨修復，且效果確切，但仍存在以下局限性：① 產品均為顆粒型，力學強度低，只能用于修復非承重骨，無法用于承重骨缺損及大段骨缺損的修復；② 產品顆粒組分均存在析晶趨勢，很難通過熱燒結法制備具有三維網絡結構的支架應用于承重骨修復；③ 產品顆粒組分中 SiO2 含量高，生物活性偏低，體內降解緩慢，降解速率與新骨生成速度不匹配；④ 產品中不含其他功能成分，無法在實現骨修復的同時發揮其他作用。因此，在 BAG 骨修復材料的研發過程中，應致力于解決上述問題。
3 BAG 的研究應用現狀
BAG 在發明后的近 50 年時間里，經過不斷的實驗研究和臨床試驗，性能不斷提高，并逐漸向多功能化發展。例如：① 調整 BAG 的組分，進而調整其機械性能和降解性等；② 開發不同工藝制備不同形態的 BAG，以滿足不同的臨床需要，如顆粒、支架、骨水泥等；③ 在 BAG 中負載抗生素，以達到骨修復同時治療骨感染的目的；④ 負載具有成骨作用的神經生物因子協同促進骨修復；⑤ 在 BAG 組分中摻雜功能化離子，使其獲得不同的生物學性能等。
3.1 BAG 顆粒
BAG 顆粒因其可受外力擠壓成一定形狀，從而在不規則骨缺損中能獲得較滿意的填充效果，植入體內后可通過骨刺激作用刺激成骨，實現骨再生修復，被廣泛研究應用于各類不規則骨缺損的修復。BAG 降解的離子產物，尤其是硅離子、鈣離子、硼離子等，可以促進 BMSCs、成骨細胞等成骨相關細胞的增殖分化，上調成骨相關基因的表達，在基因水平上促進骨再生修復[25]。雖然目前顆粒型的 BAG 產品，如 PerioGlas?、NovaBone? 及 BonAlive? 等在臨床應用上取得了一定效果，但這些 BAG 顆粒均是通過熔融法制備，顆粒粒徑大且結構致密（比表面積小），生物活性偏低，很難通過載藥、載功能性離子等使 BAG 具有多功能性。通過溶膠-凝膠法可制備具有有序孔結構的介孔生物活性玻璃（mesoporous bioactive glass，MBG）納米顆粒，其孔徑為 2～50 nm，高比表面積使其與體液接觸后更容易生成 HA 層，成骨能力更好，高度有序的孔結構使其很容易負載藥物，已成為藥物輸送體的良好候選材料，體外研究結果證實了其優異的成骨性能及藥物輸送功能[26-27]。此外，MBG 顆粒還被研究應用于與其他可生物降解的聚合物復合制備支架，利用 MBG 顆粒的高成骨能力及載藥性能優化支架性能[28-29]。
3.2 BAG 涂層
金屬假體很早就應用于臨床骨科及牙科，雖然金屬假體具備良好的機械性能，但由于自身存在的生物惰性，容易與宿主骨接觸面形成纖維包裹而無法達到牢固固定，導致假體植入失敗。為避免這種情況，可在金屬假體植入前用 BAG 涂層于假體與宿主骨的接觸面，BAG 涂層可在植入早期與宿主骨界面形成化學鍵合，使假體獲得早期穩定性；BAG 涂層還能保護假體基質免受腐蝕，此外還能防止假體釋放有毒金屬離子[11, 30]。許多 BAG 包括摻鍶 BAG（Sr-BAG）已被研究應用于涂層鈦合金（如 Ti6Al4V）、不銹鋼（如 AISI 316L）和玻璃陶瓷（如 ZrO2）等植入物[31]。已有研究表明，Sr-BAG 涂層能有效保護基底免受腐蝕，涂層黏附效果好，可牢固固定于植入物，動物實驗顯示 Sr-BAG 涂層更能刺激植入物周圍新骨生成[32-33]。基于 BAG 涂層取得的上述效果，目前已有研究將銅摻入 45S5 組分中制備含銅涂層材料，體外細胞學結果顯示銅的存在能促進人 BMSCs 的早期成骨分化，促進抗炎因子白細胞介素分泌；抗菌研究證明，該材料對 3 種革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌、大腸桿菌、腸炎沙門氏菌）比對革蘭陽性菌（金黃色葡萄球菌）更有效[34]。此外，還有研究將負載四環素的 MBG 納米顆粒復合有機試劑后涂層于 316L 不銹鋼基質，四環素緩釋可達 7 d，涂層系統在與大鼠 BMSCs 共培養中顯示出良好的抑菌效果，且能促進大鼠 BMSCs 細胞外基質礦化[35]。
雖然 BAG 涂層具有增強假體穩定性、保護假體免受腐蝕等優點，但 BAG 具有很高的生物活性，活性過高的 BAG 涂層會迅速降解，導致假體不穩定而植入失敗[36]。另外，涂層 BAG 與假體基質熱膨脹系數的不匹配，導致假體與涂層在熱加工過程中極易分離[37]。因此，BAG 涂層的研究方向應致力于調整玻璃組分，以獲得適合的降解速率以及與假體相匹配的熱膨脹系數，在此基礎上再尋求涂層材料的多功能化。
3.3 BAG 骨水泥
臨床上因骨質疏松、創傷、感染等造成的骨缺損形態各異，BAG 顆粒及支架等有時難以實現滿意填充，骨水泥因其具有微創、可注射性、手術時間短、成型性佳等優點，而具有重要研究應用價值。Cui 等[38]在 BAG 粉末中摻入萬古霉素粉末，制備出具有抗菌作用且生物相容性及降解性良好的可注射型 BAG 骨水泥，將骨水泥植入到兔慢性骨髓炎模型后，觀察到了較滿意的抗感染及骨修復效果。張亞東[39]進行了一系列研究，制備了硼酸鹽 BAG 骨水泥，當固液比為 2.5 g/mL 時，固化過程放熱最高溫度為 40℃ 左右，遠低于聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA），抗壓強度可達到（31±2）MPa。細胞實驗證明，該硼酸鹽 BAG 骨水泥比硫酸鈣（calcium sulfate，CS）骨水泥更能促進 BMSCs 的增殖分化，成骨相關基因表達升高；將硼酸鹽 BAG 骨水泥與 CS 骨水泥同時植入兔股骨髁缺損后，觀察到新型硼酸鹽 BAG 骨水泥具有優異的生物活性，降解速度與新骨生長速度更匹配。隨后，該研究組將鍶摻入 BAG 骨水泥，發現鍶的摻入使 BAG 骨水泥具有更好的機械性能及成骨能力[40]。PMMA 骨水泥無生物活性，固化過程中釋放的大量熱量會對周圍組織造成熱損傷，且機械強度過高容易產生應力遮擋；而 BAG 骨水泥具有生物活性，但機械性能較差。利用 PMMA 及 BAG 可在一定程度上互補的特點，Cui 等[41]將一定比例的摻鍶硼酸鹽 BAG 顆粒（Sr-BBG）摻入 PMMA 中，制備了 Sr-BBG/PMMA 復合骨水泥，與純 PMMA 骨水泥相比，該復合骨水泥固化放熱溫度明顯降低，同時保持了合適的凝固時間及較高的機械強度；且復合骨水泥能促進 MC3T3-E1 細胞黏附、增殖、遷移及分泌膠原。體內實驗表明，與純 PMMA 骨水泥相比，復合骨水泥具有更優異的骨整合能力，在植入大鼠脛骨 8～12 周后可明顯促進骨水泥與骨界面的新骨生成，而單純植入 PMMA 僅有纖維層形成，說明 Sr-BBG/PMMA 復合骨水泥可作為 PMMA 的潛在替代品。此外，還有研究者將含不同比例鍶的 BAG 顆粒與 PMMA 粉末混合制備不同配比的復合骨水泥，同樣得到復合骨水泥較純 PMMA 具有更低的放熱溫度及更短的凝固時間、更高的可注射性，鍶的摻入使復合骨水泥具有一定成骨特性的結果[42]。
理想的骨水泥需要具備合適的固化時間、較低的放熱溫度、較高的可注射性、較高的機械性能及優異的抗潰散性，同時具有生物可降解性。目前研究結果表明，新型 BAG 骨水泥有望成為傳統生物惰性骨水泥的優異替代材料。
3.4 載藥及生物因子 BAG
對于骨髓炎的治療，不僅要修復清創術后留下的骨缺損，更重要的是在感染局部使用足量有效的抗生素。于是人們開始研發載抗生素 BAG，希望能達到 BAG 成功修復骨缺損同時有效釋放抗生素治療骨感染的目的。已有文獻報道，硼酸鹽 BAG 骨水泥可作為萬古霉素載體有效治療骨髓炎，與靜脈使用抗生素相比，載藥硼酸鹽 BAG 骨水泥及載藥 CS 骨水泥更能根除骨髓炎，且載藥硼酸鹽 BAG 骨水泥與載藥 CS 骨水泥在根除感染方面無顯著差異，但硼酸鹽 BAG 骨水泥具有 CS 骨水泥所不具備的良好生物學性能，有望成為載抗生素 CS 骨水泥的替代者[38，43]。另有研究者用硼酸鹽 BAG 及 CS 分別負載替考拉寧（teicoplanin，TEC），分別植入耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的兔慢性骨髓炎模型，結果顯示局部遞送 TEC 比靜脈用藥抗感染能力更強；與 CS 相比，硼酸鹽 BAG 具有更好的機械性能、更理想的 TEC 釋放動力學及更好的成骨能力，可有效替代 CS 用于 TEC 的局部遞送[44]。MBG 因具有高度有序的孔結構，可以實現更大的載藥量、更好的釋藥動力學，近年來已成為藥物載體的研究熱點，已有文獻報道其作為藥物載體在骨髓炎、骨肉瘤治療等方面取得成功[26-27，29]。此外，已有一些被證實具有促成骨作用的生物因子、蛋白等，如 BMP-2 負載于 MBG 可顯著促進 MSCs 成骨分化，同時抑制破骨細胞成熟[45]；FGF 吸附于大孔 MBG 后，可顯著促進成骨細胞成骨相關基因的表達[46]。將生物因子、蛋白負載于 BAG 中，可與 BAG 形成協同作用，發揮更大的骨修復潛能。
目前研究表明，在 BAG 中，特別是 MBG 中載藥及生物因子可行，但還存在諸多挑戰有待解決[47]：① 在 BAG 的燒結過程中，藥物容易遇熱失活；② 制備 BAG 過程中可能會使用有機溶劑，有些有機溶劑可能會使生物因子失活；③ 蛋白在極性溶液（如乙醇）中不穩定，而在溶膠凝膠法制備 BAG 過程中常常使用乙醇；④ BAG 的組分和生理環境中的 pH 值極大地決定了藥物的釋放速率及釋放量，同時也會影響生物因子的活性。
3.5 載功能離子 BAG
目前已有研究表明，一些離子具有促成骨及成血管、殺菌抗炎、抗腫瘤、調節骨免疫等生物功能[48]。利用 BAG 組分的可調節性，可將具有上述功能的離子氧化物摻入 BAG 組分粉末中，在 BAG 降解過程中釋放出具有抗炎、促成骨及成血管、調節骨免疫等作用的離子，可使 BAG 實現多功能化。鍶是人體牙齒和骨骼的重要成分，人體 99% 的鍶存在于骨骼中，已有大量研究證實了鍶具有促成骨及成血管、調節免疫作用。Zhao 等[49]利用 3D 打印技術制備摻鍶 MBG（Sr-MBG）支架，該支架能顯著促進成骨細胞的黏附、增殖、分化，提高 ALP 活性，顯著上調成骨相關基因表達，動物實驗證實 Sr-MBG 支架可顯著刺激大鼠顱骨缺損處血管形成。在植入假體涂層材料中摻入鍶，可促進假體植入后的早期骨整合，使假體獲得早期穩定性，隨著涂層材料的降解釋放出鍶離子，可明顯促進假體與骨界面新骨生成[32-33]。在骨水泥中摻入鍶，可提高骨水泥的機械性能及成骨能力[40-42]。Zhao 等[50]制備了摻鍶 BAG 微球（strontium-contained bioactive glasses microspheres，Sr-BGM），用于通過調節巨噬細胞表型促進血管生成的研究，體外用 Sr-BGM 刺激巨噬細胞后，可促使其向 M2 型極化，并表達高水平的 PDGF-BB。此外，Sr-BGM 的巨噬細胞條件培養基能顯著增強血管內皮細胞的血管生成能力。將 Sr-BGM 支架植入大鼠骨缺損模型 1 周后，在支架中心可觀察到明顯的新血管生成，同時顯著促進了體內新骨形成[50]。Autefage 等[51]制備的多孔 Sr-BAG 支架可實現與宿主骨近乎完美的結合，新生骨組織形態幾乎接近正常骨。其他還有如銀、銅、鋅、鋰等眾多離子在摻入 BAG 后，均能隨玻璃降解釋放發揮相應的生物學功能[48]。
雖然現有研究表明，通過在 BAG 中摻入不同功能的離子可實現 BAG 多功能化，但是功能離子的加入必然會使 BAG 的生物活性、生物相容性、機械性能等發生改變。多功能 BAG 的功能強度往往與摻入的離子量成正相關，而摻入比例過大，離子釋放后蓄積過多，會對人體造成毒性作用[48]。
3.6 BAG 支架
大尺寸骨缺損一直是困擾臨床的難題，骨缺損超過一定尺寸后，機體幾乎不可能通過自身修復機制實現骨修復。骨組織工程自提出后一直是骨修復領域的研究熱點，而支架因為是能提供引導骨組織再生修復的模板，成為骨組織工程的核心要素。理想的骨組織工程支架材料應具備下列條件[52]：① 具有良好的生物相容性，支架植入體內后無毒副作用，并能誘導細胞黏附、遷移；② 能與宿主骨完美結合而不在結合面形成瘢痕層；③ 具有相互連通的多孔結構，即高度的滲透性及孔隙率，有助于細胞黏附、遷移，血管長入，營養物質及代謝產物的運輸；④ 形狀和大小可塑性，以便適應不同形狀及尺寸的骨缺損；⑤ 與新骨生成速度相匹配的降解速率；⑥ 支架在自身降解、新骨生成和載荷分擔過程中能保持機械性能至一定時間；⑦ 生產工藝簡單，成本低，符合生物醫學設備使用所規定的滅菌條件等。在支架的眾多候選材料中，BAG 因具有良好的生物活性、生物相容性與可控降解速率，降解產物能發揮骨刺激作用，而成為新一代熱門支架候選材料[53]。
由于支架的孔隙率、降解性、機械性能等是一個互相影響的整體，所以結合骨缺損部位，在實現支架孔隙率、降解性及機械性能等較為滿意的前提下，如何提高支架的成骨能力以及如何使支架多功能化，成為了新的研究方向。例如，應用具有高孔隙率的 MBG 制備支架時，有研究者將 FGF 及 BMP-2 吸附于 MBG 支架，顯著提高了支架的成骨能力[45-46]；還有研究者制備摻銣 MBG（Rb-MBG）支架，并在支架中負載依諾沙星，同時實現了銣的促進血管生成作用及依諾沙星的抗菌作用[27]；另有大量文獻報道了在 MBG 支架中摻入鍶提高支架的成骨能力[31]。Gómez-Cerezo 等[54]利用 3D 打印制備大孔 MBG 支架后，將唑來膦酸負載于支架中，體外實驗顯示載藥支架可促進成骨、抑制骨吸收，并在山羊骨質疏松模型中驗證了支架具有優越的骨再生性能。上述載藥、載功能離子支架雖然具有多功能性，成骨性能優越，但是機械性能偏低，并不適用于承重骨及大段骨缺損修復。Fu 等[55]以 BAG 6P53B 為原料，通過 3D 打印技術制備多孔支架，支架孔隙率可達 60%，與人體松質骨接近，垂直抗壓強度達 136 MPa，與皮質骨相當。可參照此法，將原料替換成其他生物活性更高的組分；另外，可在組分中摻入鍶等功能離子，以期探索機械性能強、生物活性高的支架制備方法。
目前應用于骨組織工程的理想支架尚未研發成功，尤其是針對可應用于承重骨及大段骨缺損修復的高強度支架的研發仍是難題。盡管目前 BAG 支架的研究仍處于臨床前階段，但現有研究結果表明，其在修復大段骨缺損方面具有廣闊的應用前景。
4 展望
迄今為止，有關 BAG 的大量文獻報道證明，BAG 由于其組分的靈活性而具有優異的應用潛能。但 BAG 的生物活性、降解性、機械性能等是相互關聯的整體，通過改變其組分或孔隙率等某個特性來解決特定問題，如熱膨脹系數調整、機械性能改善、功能離子的添加、神經生物因子的加入等，都會對其他特性產生影響，甚至導致 BAG 總體特性發生改變。所以，如何在 BAG 組分、孔隙率、降解性、機械性能等特性之間取得相對平衡，或者是在充分追求某個特性（如追求高孔隙率必然會使機械性能下降，追求高降解性又會使得材料降解與新骨生成不匹配等）之后，如何尋求其他有效方法（如摻入功能離子、載藥及生物因子等）提高 BAG 的整體性能，是更大程度發揮 BAG 應用潛能的關鍵所在。正如鄧廉夫、康明等教授所總結的第 3 代骨修復智能型材料[56-57]，通過一定的方法修飾材料，使細胞與材料之間產生更好的應答，改善細胞在材料中的存活以及誘導細胞定向分化等，激活特定成骨基因的表達，是未來骨修復材料發展方向。
作者貢獻：黃勇華負責查找文獻、收集資料、撰寫及修改文章；李理負責構思綜述內容、修改文章；石展英提出修改意見；崔旭提出修改意見并輔助文章修改；潘浩波提出修改意見、提供經費支持；李兵負責綜述構思及設計、形成觀點、提供經費支持。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點。
老齡化、創傷、感染、腫瘤以及先天性骨骼畸形等導致的骨缺損日益增加，嚴重影響了患者的生活質量和生存時間。臨床上主要通過手術植入傳統植骨材料（主要包括自體骨、同種異體骨和人工合成生物材料）恢復骨缺損部位的結構穩定性。自體骨移植被認為是臨床修復骨缺損的“金標準”，但存在出血、感染、取骨量有限等缺點；同種異體骨移植后易被吸收，血管化程度差，骨融合率低，此外還存在免疫原性和免疫排斥反應，以及潛在的疾病傳播風險等，且來源也日益受限[1-3]。因此，人工合成生物材料逐漸成為臨床植骨的主要來源，已應用于骨髓炎、大段骨缺損和腫瘤切除等骨科整形領域。
生物活性玻璃（bioactive glass，BAG）具有良好的生物學性能，可在一定程度上轉化為與人體骨組織類似的羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA），進而與宿主骨形成堅固的化學鍵合。其降解產物可刺激誘導骨再生，實現骨修復，近年來已成為優異的新一代骨修復候選材料，研究已取得一系列突破，同時也存在諸多挑戰。現將 BAG 及其在骨修復中的應用和研究現狀綜述如下。
1 BAG 概述
BAG 是 20 世紀 70 年代初，Hench 教授基于 SiO2（45%）-Na2O（24.5%）-CaO（24.5%）-P2O5（6%）系統開發出來的硅酸鹽基 45S5 玻璃。當 45S5 植入體內與體液接觸后，玻璃表面可形成與宿主骨組織類似的 HA 層，進而與宿主骨形成牢固的化學鍵合，BAG 形成 HA 的能力也被作為評價其生物活性高低的指標[4-5]。由于硅酸鹽 BAG 存在強烈的析晶趨勢，降解速率緩慢而無法與新骨生成速度相匹配，且不能完全轉化為 HA，所以在骨再生修復應用上始終存在一定局限性[6-7]。為了克服硅酸鹽 BAG 生物活性低的缺點，硼酸鹽 BAG 于 1990 年被研制出來應用于生物醫學領域。相比于硅酸鹽 BAG，硼酸鹽 BAG 的化學活性更高，可人為調控組分中的 B2O3 含量，實現材料降解與新骨生成速度相匹配；若將 45S5 中的 SiO2 全部以 B2O3 替代，硼酸鹽 BAG 幾乎可以完全轉化為 HA，因而成骨能力也更優異[6-8]。雖然硼酸鹽 BAG 擁有更好的生物學活性，但是（BO3）3- 的快速溶出對細胞有一定毒性作用[7]。此外，磷酸鹽 BAG 是另外一類具有高活性的 BAG，降解速率快，可通過將各種功能元素（如鍶、銀、銅、鋅等）摻入組分中發揮局部抗感染、成骨、成血管等作用，因而磷酸鹽 BAG 也是優異的骨修復候選材料[9-10]。
2 BAG 在臨床骨修復的應用現狀
BAG 自被發明以來，經過不斷地優化性能，逐漸開發出了多款 BAG 產品應用于臨床骨修復。據估計，從 1985 年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準至 2016 年的 30 年里，全世界大約有 150 萬人使用了基于 45S5 的各類 BAG 材料，實現了頜骨及各類骨缺損的修復[11]。1984 年，第 1 個基于 45S5 的 BAG 產品 MEP? 用于因感染導致聽小骨壞死患者的聽小骨替換，21 例患者在術后 10 年隨訪過程中，有 4 例最終失敗，原因是該產品外形是固定的，無法適應患者的個體化需求，也無法實現機械性能的最優化[12]。
1988 年，第 2 個基于 45S5 的 BAG 產品骨內嵴維護植入體（ERMI?）被用于充當牙齒拔除后的占位器，并修復牙根，為假牙提供穩定的齒嵴[13]。MEP? 和 ERMI? 最終都未得到廣泛的臨床應用，原因在于產品形狀固定，外科醫生需要對其進行切割以適應患者的具體需求。1993 年，第 1 個基于 45S5 的顆粒型 BAG 產品 PerioGlas?（倍骼生）開始用于修復牙周病造成的頜骨缺損，PerioGlas? 粒徑為 90～710 μm，既可用于增強正常牙齒的牙周骨組織，也可用于修復頜骨缺損，保證鈦植入物的穩定性[14]。隨后的臨床應用研究充分顯示了該產品在牙周修復中的安全性及有效性；當與聚合物生物膜聯合使用時可誘導組織再生；此外，高濃度的 PerioGlas? 除具有生物活性外，還可通過提高局部微環境的 pH 值而發揮抗菌作用[15-18]。Biogran? 是另一種以 45S5 為基礎的用于修復頜骨缺損的顆粒型 BAG 產品，具有比 PerioGlas? 顆粒更小的粒徑范圍（300～360 μm）。
基于 PerioGlas? 在修復頜骨缺損方面取得的成功，1999 年以 45S5 為基礎的顆粒型 BAG 產品 NovaBone?（固骼生）被用于非承重骨的修復，粒徑范圍與 PerioGlas? 相當。Ilharreborde 等[19]通過 88 例青少年特發性脊柱側彎患者臨床應用，證實了 NovaBone? 能達到與自體骨移植相當的脊柱融合及正畸效果，且術后感染率、并發力學不穩概率更低，另外還可避免自體骨移植所帶來的供區相關并發癥。在治療下頜骨Ⅱ類分叉型缺損中，使用 NovaBone? 粉末與使用 PerioGlas? 微粒修復效果相當，且效果優于使用富血小板纖維蛋白[20-21]。2006 年，首個以 S53P4 為組分的顆粒型 BAG 產品 BonAlive? 在歐洲獲得批準用于臨床骨移植的替代治療[11]。在脊柱融合術治療嚴重腰椎滑脫及脊柱爆裂性骨折過程中，將 BonAlive? 顆粒與自體骨移植進行比較，長達 10 年的術后隨訪結果顯示，BonAlive? 顆粒可實現自體骨移植 50%～80% 的融合效果[22-23]。在手術治療創傷性脛骨骨折過程中，使用粒徑為 0.83～3.15 mm 的 BonAlive? 顆粒與自體骨移植比較，術后 11 年隨訪結果顯示兩者具有相近的骨再生效果，且存在部分玻璃顆粒殘留；另外，在使用粒徑為 1～4 mm 的 BonAlive? 顆粒修復手部、脛骨及股骨因良性腫瘤切除遺留骨缺損（1～30 cm3）時，術后長達 14 年的隨訪結果仍可看到部分玻璃顆粒殘留[11]。BonAlive? 顆粒不僅可以有效填充骨缺損部位，誘導骨再生實現骨缺損修復，還具有抗菌特性，對骨髓炎的治療亦有一定效果，近年來被廣泛應用于臨床骨髓炎的治療[24]。
雖然目前已有多款 BAG 產品應用于臨床骨修復，且效果確切，但仍存在以下局限性：① 產品均為顆粒型，力學強度低，只能用于修復非承重骨，無法用于承重骨缺損及大段骨缺損的修復；② 產品顆粒組分均存在析晶趨勢，很難通過熱燒結法制備具有三維網絡結構的支架應用于承重骨修復；③ 產品顆粒組分中 SiO2 含量高，生物活性偏低，體內降解緩慢，降解速率與新骨生成速度不匹配；④ 產品中不含其他功能成分，無法在實現骨修復的同時發揮其他作用。因此，在 BAG 骨修復材料的研發過程中，應致力于解決上述問題。
3 BAG 的研究應用現狀
BAG 在發明后的近 50 年時間里，經過不斷的實驗研究和臨床試驗，性能不斷提高，并逐漸向多功能化發展。例如：① 調整 BAG 的組分，進而調整其機械性能和降解性等；② 開發不同工藝制備不同形態的 BAG，以滿足不同的臨床需要，如顆粒、支架、骨水泥等；③ 在 BAG 中負載抗生素，以達到骨修復同時治療骨感染的目的；④ 負載具有成骨作用的神經生物因子協同促進骨修復；⑤ 在 BAG 組分中摻雜功能化離子，使其獲得不同的生物學性能等。
3.1 BAG 顆粒
BAG 顆粒因其可受外力擠壓成一定形狀，從而在不規則骨缺損中能獲得較滿意的填充效果，植入體內后可通過骨刺激作用刺激成骨，實現骨再生修復，被廣泛研究應用于各類不規則骨缺損的修復。BAG 降解的離子產物，尤其是硅離子、鈣離子、硼離子等，可以促進 BMSCs、成骨細胞等成骨相關細胞的增殖分化，上調成骨相關基因的表達，在基因水平上促進骨再生修復[25]。雖然目前顆粒型的 BAG 產品，如 PerioGlas?、NovaBone? 及 BonAlive? 等在臨床應用上取得了一定效果，但這些 BAG 顆粒均是通過熔融法制備，顆粒粒徑大且結構致密（比表面積小），生物活性偏低，很難通過載藥、載功能性離子等使 BAG 具有多功能性。通過溶膠-凝膠法可制備具有有序孔結構的介孔生物活性玻璃（mesoporous bioactive glass，MBG）納米顆粒，其孔徑為 2～50 nm，高比表面積使其與體液接觸后更容易生成 HA 層，成骨能力更好，高度有序的孔結構使其很容易負載藥物，已成為藥物輸送體的良好候選材料，體外研究結果證實了其優異的成骨性能及藥物輸送功能[26-27]。此外，MBG 顆粒還被研究應用于與其他可生物降解的聚合物復合制備支架，利用 MBG 顆粒的高成骨能力及載藥性能優化支架性能[28-29]。
3.2 BAG 涂層
金屬假體很早就應用于臨床骨科及牙科，雖然金屬假體具備良好的機械性能，但由于自身存在的生物惰性，容易與宿主骨接觸面形成纖維包裹而無法達到牢固固定，導致假體植入失敗。為避免這種情況，可在金屬假體植入前用 BAG 涂層于假體與宿主骨的接觸面，BAG 涂層可在植入早期與宿主骨界面形成化學鍵合，使假體獲得早期穩定性；BAG 涂層還能保護假體基質免受腐蝕，此外還能防止假體釋放有毒金屬離子[11, 30]。許多 BAG 包括摻鍶 BAG（Sr-BAG）已被研究應用于涂層鈦合金（如 Ti6Al4V）、不銹鋼（如 AISI 316L）和玻璃陶瓷（如 ZrO2）等植入物[31]。已有研究表明，Sr-BAG 涂層能有效保護基底免受腐蝕，涂層黏附效果好，可牢固固定于植入物，動物實驗顯示 Sr-BAG 涂層更能刺激植入物周圍新骨生成[32-33]。基于 BAG 涂層取得的上述效果，目前已有研究將銅摻入 45S5 組分中制備含銅涂層材料，體外細胞學結果顯示銅的存在能促進人 BMSCs 的早期成骨分化，促進抗炎因子白細胞介素分泌；抗菌研究證明，該材料對 3 種革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌、大腸桿菌、腸炎沙門氏菌）比對革蘭陽性菌（金黃色葡萄球菌）更有效[34]。此外，還有研究將負載四環素的 MBG 納米顆粒復合有機試劑后涂層于 316L 不銹鋼基質，四環素緩釋可達 7 d，涂層系統在與大鼠 BMSCs 共培養中顯示出良好的抑菌效果，且能促進大鼠 BMSCs 細胞外基質礦化[35]。
雖然 BAG 涂層具有增強假體穩定性、保護假體免受腐蝕等優點，但 BAG 具有很高的生物活性，活性過高的 BAG 涂層會迅速降解，導致假體不穩定而植入失敗[36]。另外，涂層 BAG 與假體基質熱膨脹系數的不匹配，導致假體與涂層在熱加工過程中極易分離[37]。因此，BAG 涂層的研究方向應致力于調整玻璃組分，以獲得適合的降解速率以及與假體相匹配的熱膨脹系數，在此基礎上再尋求涂層材料的多功能化。
3.3 BAG 骨水泥
臨床上因骨質疏松、創傷、感染等造成的骨缺損形態各異，BAG 顆粒及支架等有時難以實現滿意填充，骨水泥因其具有微創、可注射性、手術時間短、成型性佳等優點，而具有重要研究應用價值。Cui 等[38]在 BAG 粉末中摻入萬古霉素粉末，制備出具有抗菌作用且生物相容性及降解性良好的可注射型 BAG 骨水泥，將骨水泥植入到兔慢性骨髓炎模型后，觀察到了較滿意的抗感染及骨修復效果。張亞東[39]進行了一系列研究，制備了硼酸鹽 BAG 骨水泥，當固液比為 2.5 g/mL 時，固化過程放熱最高溫度為 40℃ 左右，遠低于聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA），抗壓強度可達到（31±2）MPa。細胞實驗證明，該硼酸鹽 BAG 骨水泥比硫酸鈣（calcium sulfate，CS）骨水泥更能促進 BMSCs 的增殖分化，成骨相關基因表達升高；將硼酸鹽 BAG 骨水泥與 CS 骨水泥同時植入兔股骨髁缺損后，觀察到新型硼酸鹽 BAG 骨水泥具有優異的生物活性，降解速度與新骨生長速度更匹配。隨后，該研究組將鍶摻入 BAG 骨水泥，發現鍶的摻入使 BAG 骨水泥具有更好的機械性能及成骨能力[40]。PMMA 骨水泥無生物活性，固化過程中釋放的大量熱量會對周圍組織造成熱損傷，且機械強度過高容易產生應力遮擋；而 BAG 骨水泥具有生物活性，但機械性能較差。利用 PMMA 及 BAG 可在一定程度上互補的特點，Cui 等[41]將一定比例的摻鍶硼酸鹽 BAG 顆粒（Sr-BBG）摻入 PMMA 中，制備了 Sr-BBG/PMMA 復合骨水泥，與純 PMMA 骨水泥相比，該復合骨水泥固化放熱溫度明顯降低，同時保持了合適的凝固時間及較高的機械強度；且復合骨水泥能促進 MC3T3-E1 細胞黏附、增殖、遷移及分泌膠原。體內實驗表明，與純 PMMA 骨水泥相比，復合骨水泥具有更優異的骨整合能力，在植入大鼠脛骨 8～12 周后可明顯促進骨水泥與骨界面的新骨生成，而單純植入 PMMA 僅有纖維層形成，說明 Sr-BBG/PMMA 復合骨水泥可作為 PMMA 的潛在替代品。此外，還有研究者將含不同比例鍶的 BAG 顆粒與 PMMA 粉末混合制備不同配比的復合骨水泥，同樣得到復合骨水泥較純 PMMA 具有更低的放熱溫度及更短的凝固時間、更高的可注射性，鍶的摻入使復合骨水泥具有一定成骨特性的結果[42]。
理想的骨水泥需要具備合適的固化時間、較低的放熱溫度、較高的可注射性、較高的機械性能及優異的抗潰散性，同時具有生物可降解性。目前研究結果表明，新型 BAG 骨水泥有望成為傳統生物惰性骨水泥的優異替代材料。
3.4 載藥及生物因子 BAG
對于骨髓炎的治療，不僅要修復清創術后留下的骨缺損，更重要的是在感染局部使用足量有效的抗生素。于是人們開始研發載抗生素 BAG，希望能達到 BAG 成功修復骨缺損同時有效釋放抗生素治療骨感染的目的。已有文獻報道，硼酸鹽 BAG 骨水泥可作為萬古霉素載體有效治療骨髓炎，與靜脈使用抗生素相比，載藥硼酸鹽 BAG 骨水泥及載藥 CS 骨水泥更能根除骨髓炎，且載藥硼酸鹽 BAG 骨水泥與載藥 CS 骨水泥在根除感染方面無顯著差異，但硼酸鹽 BAG 骨水泥具有 CS 骨水泥所不具備的良好生物學性能，有望成為載抗生素 CS 骨水泥的替代者[38，43]。另有研究者用硼酸鹽 BAG 及 CS 分別負載替考拉寧（teicoplanin，TEC），分別植入耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的兔慢性骨髓炎模型，結果顯示局部遞送 TEC 比靜脈用藥抗感染能力更強；與 CS 相比，硼酸鹽 BAG 具有更好的機械性能、更理想的 TEC 釋放動力學及更好的成骨能力，可有效替代 CS 用于 TEC 的局部遞送[44]。MBG 因具有高度有序的孔結構，可以實現更大的載藥量、更好的釋藥動力學，近年來已成為藥物載體的研究熱點，已有文獻報道其作為藥物載體在骨髓炎、骨肉瘤治療等方面取得成功[26-27，29]。此外，已有一些被證實具有促成骨作用的生物因子、蛋白等，如 BMP-2 負載于 MBG 可顯著促進 MSCs 成骨分化，同時抑制破骨細胞成熟[45]；FGF 吸附于大孔 MBG 后，可顯著促進成骨細胞成骨相關基因的表達[46]。將生物因子、蛋白負載于 BAG 中，可與 BAG 形成協同作用，發揮更大的骨修復潛能。
目前研究表明，在 BAG 中，特別是 MBG 中載藥及生物因子可行，但還存在諸多挑戰有待解決[47]：① 在 BAG 的燒結過程中，藥物容易遇熱失活；② 制備 BAG 過程中可能會使用有機溶劑，有些有機溶劑可能會使生物因子失活；③ 蛋白在極性溶液（如乙醇）中不穩定，而在溶膠凝膠法制備 BAG 過程中常常使用乙醇；④ BAG 的組分和生理環境中的 pH 值極大地決定了藥物的釋放速率及釋放量，同時也會影響生物因子的活性。
3.5 載功能離子 BAG
目前已有研究表明，一些離子具有促成骨及成血管、殺菌抗炎、抗腫瘤、調節骨免疫等生物功能[48]。利用 BAG 組分的可調節性，可將具有上述功能的離子氧化物摻入 BAG 組分粉末中，在 BAG 降解過程中釋放出具有抗炎、促成骨及成血管、調節骨免疫等作用的離子，可使 BAG 實現多功能化。鍶是人體牙齒和骨骼的重要成分，人體 99% 的鍶存在于骨骼中，已有大量研究證實了鍶具有促成骨及成血管、調節免疫作用。Zhao 等[49]利用 3D 打印技術制備摻鍶 MBG（Sr-MBG）支架，該支架能顯著促進成骨細胞的黏附、增殖、分化，提高 ALP 活性，顯著上調成骨相關基因表達，動物實驗證實 Sr-MBG 支架可顯著刺激大鼠顱骨缺損處血管形成。在植入假體涂層材料中摻入鍶，可促進假體植入后的早期骨整合，使假體獲得早期穩定性，隨著涂層材料的降解釋放出鍶離子，可明顯促進假體與骨界面新骨生成[32-33]。在骨水泥中摻入鍶，可提高骨水泥的機械性能及成骨能力[40-42]。Zhao 等[50]制備了摻鍶 BAG 微球（strontium-contained bioactive glasses microspheres，Sr-BGM），用于通過調節巨噬細胞表型促進血管生成的研究，體外用 Sr-BGM 刺激巨噬細胞后，可促使其向 M2 型極化，并表達高水平的 PDGF-BB。此外，Sr-BGM 的巨噬細胞條件培養基能顯著增強血管內皮細胞的血管生成能力。將 Sr-BGM 支架植入大鼠骨缺損模型 1 周后，在支架中心可觀察到明顯的新血管生成，同時顯著促進了體內新骨形成[50]。Autefage 等[51]制備的多孔 Sr-BAG 支架可實現與宿主骨近乎完美的結合，新生骨組織形態幾乎接近正常骨。其他還有如銀、銅、鋅、鋰等眾多離子在摻入 BAG 后，均能隨玻璃降解釋放發揮相應的生物學功能[48]。
雖然現有研究表明，通過在 BAG 中摻入不同功能的離子可實現 BAG 多功能化，但是功能離子的加入必然會使 BAG 的生物活性、生物相容性、機械性能等發生改變。多功能 BAG 的功能強度往往與摻入的離子量成正相關，而摻入比例過大，離子釋放后蓄積過多，會對人體造成毒性作用[48]。
3.6 BAG 支架
大尺寸骨缺損一直是困擾臨床的難題，骨缺損超過一定尺寸后，機體幾乎不可能通過自身修復機制實現骨修復。骨組織工程自提出后一直是骨修復領域的研究熱點，而支架因為是能提供引導骨組織再生修復的模板，成為骨組織工程的核心要素。理想的骨組織工程支架材料應具備下列條件[52]：① 具有良好的生物相容性，支架植入體內后無毒副作用，并能誘導細胞黏附、遷移；② 能與宿主骨完美結合而不在結合面形成瘢痕層；③ 具有相互連通的多孔結構，即高度的滲透性及孔隙率，有助于細胞黏附、遷移，血管長入，營養物質及代謝產物的運輸；④ 形狀和大小可塑性，以便適應不同形狀及尺寸的骨缺損；⑤ 與新骨生成速度相匹配的降解速率；⑥ 支架在自身降解、新骨生成和載荷分擔過程中能保持機械性能至一定時間；⑦ 生產工藝簡單，成本低，符合生物醫學設備使用所規定的滅菌條件等。在支架的眾多候選材料中，BAG 因具有良好的生物活性、生物相容性與可控降解速率，降解產物能發揮骨刺激作用，而成為新一代熱門支架候選材料[53]。
由于支架的孔隙率、降解性、機械性能等是一個互相影響的整體，所以結合骨缺損部位，在實現支架孔隙率、降解性及機械性能等較為滿意的前提下，如何提高支架的成骨能力以及如何使支架多功能化，成為了新的研究方向。例如，應用具有高孔隙率的 MBG 制備支架時，有研究者將 FGF 及 BMP-2 吸附于 MBG 支架，顯著提高了支架的成骨能力[45-46]；還有研究者制備摻銣 MBG（Rb-MBG）支架，并在支架中負載依諾沙星，同時實現了銣的促進血管生成作用及依諾沙星的抗菌作用[27]；另有大量文獻報道了在 MBG 支架中摻入鍶提高支架的成骨能力[31]。Gómez-Cerezo 等[54]利用 3D 打印制備大孔 MBG 支架后，將唑來膦酸負載于支架中，體外實驗顯示載藥支架可促進成骨、抑制骨吸收，并在山羊骨質疏松模型中驗證了支架具有優越的骨再生性能。上述載藥、載功能離子支架雖然具有多功能性，成骨性能優越，但是機械性能偏低，并不適用于承重骨及大段骨缺損修復。Fu 等[55]以 BAG 6P53B 為原料，通過 3D 打印技術制備多孔支架，支架孔隙率可達 60%，與人體松質骨接近，垂直抗壓強度達 136 MPa，與皮質骨相當。可參照此法，將原料替換成其他生物活性更高的組分；另外，可在組分中摻入鍶等功能離子，以期探索機械性能強、生物活性高的支架制備方法。
目前應用于骨組織工程的理想支架尚未研發成功，尤其是針對可應用于承重骨及大段骨缺損修復的高強度支架的研發仍是難題。盡管目前 BAG 支架的研究仍處于臨床前階段，但現有研究結果表明，其在修復大段骨缺損方面具有廣闊的應用前景。
4 展望
迄今為止，有關 BAG 的大量文獻報道證明，BAG 由于其組分的靈活性而具有優異的應用潛能。但 BAG 的生物活性、降解性、機械性能等是相互關聯的整體，通過改變其組分或孔隙率等某個特性來解決特定問題，如熱膨脹系數調整、機械性能改善、功能離子的添加、神經生物因子的加入等，都會對其他特性產生影響，甚至導致 BAG 總體特性發生改變。所以，如何在 BAG 組分、孔隙率、降解性、機械性能等特性之間取得相對平衡，或者是在充分追求某個特性（如追求高孔隙率必然會使機械性能下降，追求高降解性又會使得材料降解與新骨生成不匹配等）之后，如何尋求其他有效方法（如摻入功能離子、載藥及生物因子等）提高 BAG 的整體性能，是更大程度發揮 BAG 應用潛能的關鍵所在。正如鄧廉夫、康明等教授所總結的第 3 代骨修復智能型材料[56-57]，通過一定的方法修飾材料，使細胞與材料之間產生更好的應答，改善細胞在材料中的存活以及誘導細胞定向分化等，激活特定成骨基因的表達，是未來骨修復材料發展方向。
作者貢獻：黃勇華負責查找文獻、收集資料、撰寫及修改文章；李理負責構思綜述內容、修改文章；石展英提出修改意見；崔旭提出修改意見并輔助文章修改；潘浩波提出修改意見、提供經費支持；李兵負責綜述構思及設計、形成觀點、提供經費支持。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點。