引用本文： 陳玉杰, 穆籣. 吲哚菁綠造影在淋巴水腫中的應用進展. 中國修復重建外科雜志, 2019, 33(12): 1589-1592. doi: 10.7507/1002-1892.201904104 復制
淋巴水腫是指淋巴液和非典型纖維脂肪組織積聚狀態，分為原發性和繼發性，其中繼發性約占全部淋巴水腫的 90%。繼發性淋巴水腫多為淋巴管和/或淋巴結損傷后，富含蛋白質的淋巴液停滯，導致炎癥和纖維化，形成組織的永久性硬化，進一步抑制淋巴循環。淋巴水腫是臨床淋巴結清掃術后常見并發癥，因此其早期診斷及治療引起了人們的重視。動態熒光示蹤是臨床淋巴水腫診治方法之一，吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）是常用的淋巴系統熒光造影劑。ICG 是一種經膽汁排泄的可溶性物質，可以通過靜脈注射和皮下注射進入人體，無輻射作用[1-2]。皮下注射后，ICG 特異性通過淋巴管回吸收進入循環系統，當與淋巴管中的蛋白結合時，在紅外光激發下 ICG 吸收波長為 800～810 nm 的近紅外光，發射約 830 nm 波長熒光，被紅外攝像儀捕捉，實現淋巴系統實時動態成像[3]。現對 ICG 造影在淋巴水腫中的應用進展作一綜述。
1 ICG 造影在淋巴水腫中應用的歷史沿革
2007 年，Unno 等[4]首次報道 ICG 造影可用于淋巴水腫的診治，皮下注射 ICG 后通過紅外攝像儀等裝置實時獲取熒光圖像，他們在注射后 30 min 內觀察到了繼發性淋巴水腫患者的幾種典型淋巴引流模式。同年，Ogata 等[5]進一步驗證了在沒有皮膚切口情況下，利用 ICG 造影技術可以實時動態識別皮下正常及異常的淋巴管，并且能觀察到直徑僅 0.1 mm 的淋巴管；同時，該技術甚至可以檢測亞臨床期淋巴水腫。2011 年，Yamamoto 等[6]提出可以利用 ICG 造影動態成像對淋巴水腫嚴重程度進行分級，這種分級方法能更直觀反應皮下淋巴循環，這種基于解剖結構的分級與病因學聯系更密切，為指導后續淋巴外科的發展奠定了基礎。2015 年，Yamamoto 等[7]首次將 ICG 造影用于診斷原發性淋巴水腫患者，結果顯示其診斷特異性、敏感性均達 100%， 同時他們指出 ICG 造影可以提示原發性淋巴水腫發生機制，并判斷預后。
2 ICG 造影在診斷淋巴水腫中的應用
2.1 淋巴水腫診斷方法
目前，臨床診斷淋巴水腫方法有多種，包括肢體測量、臨床檢測、生物阻抗譜（bioimpedance spectroscopy，BIS）、動態成像（淋巴核素顯像和 ICG 動態熒光成像）[8]。其中，肢體測量只能進行大體估算，準確性較低，尤其對于早期淋巴水腫患者，存在極大誤差。臨床檢測主要采用磁共振淋巴造影及多普勒超聲，均為安全、無創技術。其中，前者是利用造影劑聯合 T2 抑脂像清晰顯示淋巴結及淋巴管，甚至畸形的淋巴通路，是觀察淋巴循環較好方式。但核磁儀器使用成本較高，難以反復攝像進行實時動態監測。后者觀察范圍有限，往往只能觀察探頭以下局部組織，且皮下組織層次不清，常難以區分淋巴管、靜脈管及神經[9-10]。BIS 是一種新的診斷方式，通過評估組織對電流流動阻力來測量肢體液體含量，假陰性率高，而且無法顯示早期淋巴水腫在壓迫或活動后發生改變的原因，因此 BIS 診斷早期淋巴水腫的有效性尚存在爭議[8]。淋巴核素顯像可用于監測整個肢體淋巴流動，但存在輻射暴露及淋巴系統顯影不清等問題。ICG 動態熒光成像無輻射暴露問題，操作簡便，能實時動態觀測[8, 9-11]；相比淋巴核素顯像，其具有更高靈敏度和特異性，可實時快速顯示淺表淋巴流動[12]。
2.2 ICG 造影在淋巴水腫診斷中的應用
目前，臨床對于淋巴水腫的診斷主要采用皮下注射 0.2 mL ICG 進行示蹤觀察。ICG 注入體內后通過淋巴管回吸收，與淋巴管中相應蛋白結合，進入靜脈系統，在紅外光激發下發出熒光，利用紅外攝像儀獲取實時動態淋巴引流圖像[9, 13]。隨著淋巴水腫的進展，ICG 回流逐漸減慢，流動時間延長，因此 ICG 造影不僅能準確診斷淋巴水腫，還能對嚴重程度進行分期[7, 14-15]。Yamamoto 等[16]基于 ICG 造影提出了淋巴系統實時動態熒光示蹤分級，共分為 4 級。Ⅰ 級，許多新生淋巴管，最小化真皮回流，線型；Ⅱ 級，中等新生淋巴管，節段性真皮回流，濺射型；Ⅲ 級，極少新生淋巴管，廣泛真皮回流，星辰型；Ⅳ 級，沒有新生淋巴管，嚴重真皮回流，彌漫型。該分級標準從更微觀角度觀察淋巴水腫，提升了診斷的準確性。
目前，ICG 造影已用于包括宮頸癌在內的許多實體器官腫瘤前哨淋巴結的定位[17]，具有檢查成本低、實時顯示淋巴動態循環、前哨淋巴結檢出率高等優點。但基于 ICG 造影進行分級也存在不足：① 只能依據鏡下成像分為線型、濺射型、星辰型及彌散型，存在一定主觀性；② ICG 進入淋巴系統后需要與蛋白結合，此時形成的的 ICG-蛋白復合體較大，存在流速過慢的問題，重度淋巴水腫患者成像等待時間較長；③ ICG 與淋巴管中蛋白結合后，在近紅外光激發下發出熒光，這種熒光穿透力較弱，故只能顯示皮下 1.5 cm 以內的淺表淋巴回流[15]。因此，ICG 在診斷淋巴水腫方面的應用仍需進一步探究。
3 ICG 造影在淋巴水腫治療中的應用
淋巴水腫治療主要分為保守治療和手術治療。對于 ICG 造影提示為 Ⅲ、Ⅳ 級的嚴重淋巴水腫，因為皮下新生淋巴管極少，手術治療常難以取得預期效果，往往不再選擇手術，而采取局部壓迫等保守療法，但效果較差。因此對于有條件手術治療患者，為達更好療效建議選擇手術治療。由于淋巴管呈半透明及幾乎分布在黃色脂肪組織中，術中難以通過肉眼識別，而 ICG 造影可以清晰顯示淋巴管，在手術治療淋巴水腫中具有極大應用價值[18]。淋巴水腫手術成功的關鍵因素為術前識別和定位淋巴管以及淋巴靜脈吻合術（lymphaticovenular anastomosis，LVA）后檢測其通暢性[19-21]。利用 ICG 造影能顯著縮短術中尋找淋巴管以及移植淋巴管所需時間，并且為精確定位切口位置以達到最小化切口提供了可能[18]。
治療淋巴水腫的手術方式有多種，如帶血運的淋巴結移植術、LVA 和減容手術等[22-23]，其中 LVA 被認為是最理想術式。LVA 出現于 20 世紀 70 年代，主要用于治療早期淋巴水腫。術中將淋巴管（結）與鄰近小靜脈吻合，使積聚的淋巴液直接引入靜脈循環中，繞過淋巴管阻塞區，從而減少淋巴水腫的發生[24-27]。
目前淋巴水腫術式主要根據其嚴重程度來選擇，嚴重程度可參照傳統國際淋巴協會分級和 ICG 造影分級，但兩種分級標準之間無一定對應關系。有學者報道，根據傳統國際淋巴協會分級結果已經失去手術時機的患者，其 ICG 造影分級可能為 Ⅰ、Ⅱ 級，即提示患肢有相對較豐富的側支循環，按此分級結果可以選擇 LVA 改善預后[28]。Yamamoto 等[29]建議 LVA 適應證及切口的選擇均應基于 ICG 造影結果，當 ICG 造影顯示淋巴回流呈廣泛性彌漫時不宜選擇 LVA，應考慮行帶血運淋巴結移植術或者吸脂術。然而 Seki 等[30]認為 ICG 造影呈星辰型或彌漫型圖像時，會掩蓋存在的線型圖像，限制了其檢測進展性淋巴水腫患者淋巴管的能力，從而延誤 LVA 時機。因此 ICG 造影在淋巴水腫手術治療的應用值得更進一步研究。
綜上述，ICG 造影是一種微創成像方式，不僅能評估淋巴水腫嚴重程度，還可以通過實時動態觀察淋巴流動來確定淋巴管位置，為臨床選擇合適的切口及手術方式提供客觀依據[9]。
4 總結及展望
目前，亞臨床期淋巴水腫往往難以檢測，早期淋巴水腫難以引起臨床重視，晚期又缺少理想的治療措施，如何早期診斷并治療淋巴水腫仍需深入研究。ICG 造影為淋巴水腫的診治帶來了新突破，從評估到治療均能實時動態提供皮下組織中淋巴循環的狀況，耗時短、無輻射及可重復性是其優點，但也存在淋巴顯影速度不能量化及深部淋巴管（結）難以顯影等方面的問題。
作者貢獻：陳玉杰負責查閱文獻及撰寫文章，穆籣指導選題并協助修改文章。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
淋巴水腫是指淋巴液和非典型纖維脂肪組織積聚狀態，分為原發性和繼發性，其中繼發性約占全部淋巴水腫的 90%。繼發性淋巴水腫多為淋巴管和/或淋巴結損傷后，富含蛋白質的淋巴液停滯，導致炎癥和纖維化，形成組織的永久性硬化，進一步抑制淋巴循環。淋巴水腫是臨床淋巴結清掃術后常見并發癥，因此其早期診斷及治療引起了人們的重視。動態熒光示蹤是臨床淋巴水腫診治方法之一，吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）是常用的淋巴系統熒光造影劑。ICG 是一種經膽汁排泄的可溶性物質，可以通過靜脈注射和皮下注射進入人體，無輻射作用[1-2]。皮下注射后，ICG 特異性通過淋巴管回吸收進入循環系統，當與淋巴管中的蛋白結合時，在紅外光激發下 ICG 吸收波長為 800～810 nm 的近紅外光，發射約 830 nm 波長熒光，被紅外攝像儀捕捉，實現淋巴系統實時動態成像[3]。現對 ICG 造影在淋巴水腫中的應用進展作一綜述。
1 ICG 造影在淋巴水腫中應用的歷史沿革
2007 年，Unno 等[4]首次報道 ICG 造影可用于淋巴水腫的診治，皮下注射 ICG 后通過紅外攝像儀等裝置實時獲取熒光圖像，他們在注射后 30 min 內觀察到了繼發性淋巴水腫患者的幾種典型淋巴引流模式。同年，Ogata 等[5]進一步驗證了在沒有皮膚切口情況下，利用 ICG 造影技術可以實時動態識別皮下正常及異常的淋巴管，并且能觀察到直徑僅 0.1 mm 的淋巴管；同時，該技術甚至可以檢測亞臨床期淋巴水腫。2011 年，Yamamoto 等[6]提出可以利用 ICG 造影動態成像對淋巴水腫嚴重程度進行分級，這種分級方法能更直觀反應皮下淋巴循環，這種基于解剖結構的分級與病因學聯系更密切，為指導后續淋巴外科的發展奠定了基礎。2015 年，Yamamoto 等[7]首次將 ICG 造影用于診斷原發性淋巴水腫患者，結果顯示其診斷特異性、敏感性均達 100%， 同時他們指出 ICG 造影可以提示原發性淋巴水腫發生機制，并判斷預后。
2 ICG 造影在診斷淋巴水腫中的應用
2.1 淋巴水腫診斷方法
目前，臨床診斷淋巴水腫方法有多種，包括肢體測量、臨床檢測、生物阻抗譜（bioimpedance spectroscopy，BIS）、動態成像（淋巴核素顯像和 ICG 動態熒光成像）[8]。其中，肢體測量只能進行大體估算，準確性較低，尤其對于早期淋巴水腫患者，存在極大誤差。臨床檢測主要采用磁共振淋巴造影及多普勒超聲，均為安全、無創技術。其中，前者是利用造影劑聯合 T2 抑脂像清晰顯示淋巴結及淋巴管，甚至畸形的淋巴通路，是觀察淋巴循環較好方式。但核磁儀器使用成本較高，難以反復攝像進行實時動態監測。后者觀察范圍有限，往往只能觀察探頭以下局部組織，且皮下組織層次不清，常難以區分淋巴管、靜脈管及神經[9-10]。BIS 是一種新的診斷方式，通過評估組織對電流流動阻力來測量肢體液體含量，假陰性率高，而且無法顯示早期淋巴水腫在壓迫或活動后發生改變的原因，因此 BIS 診斷早期淋巴水腫的有效性尚存在爭議[8]。淋巴核素顯像可用于監測整個肢體淋巴流動，但存在輻射暴露及淋巴系統顯影不清等問題。ICG 動態熒光成像無輻射暴露問題，操作簡便，能實時動態觀測[8, 9-11]；相比淋巴核素顯像，其具有更高靈敏度和特異性，可實時快速顯示淺表淋巴流動[12]。
2.2 ICG 造影在淋巴水腫診斷中的應用
目前，臨床對于淋巴水腫的診斷主要采用皮下注射 0.2 mL ICG 進行示蹤觀察。ICG 注入體內后通過淋巴管回吸收，與淋巴管中相應蛋白結合，進入靜脈系統，在紅外光激發下發出熒光，利用紅外攝像儀獲取實時動態淋巴引流圖像[9, 13]。隨著淋巴水腫的進展，ICG 回流逐漸減慢，流動時間延長，因此 ICG 造影不僅能準確診斷淋巴水腫，還能對嚴重程度進行分期[7, 14-15]。Yamamoto 等[16]基于 ICG 造影提出了淋巴系統實時動態熒光示蹤分級，共分為 4 級。Ⅰ 級，許多新生淋巴管，最小化真皮回流，線型；Ⅱ 級，中等新生淋巴管，節段性真皮回流，濺射型；Ⅲ 級，極少新生淋巴管，廣泛真皮回流，星辰型；Ⅳ 級，沒有新生淋巴管，嚴重真皮回流，彌漫型。該分級標準從更微觀角度觀察淋巴水腫，提升了診斷的準確性。
目前，ICG 造影已用于包括宮頸癌在內的許多實體器官腫瘤前哨淋巴結的定位[17]，具有檢查成本低、實時顯示淋巴動態循環、前哨淋巴結檢出率高等優點。但基于 ICG 造影進行分級也存在不足：① 只能依據鏡下成像分為線型、濺射型、星辰型及彌散型，存在一定主觀性；② ICG 進入淋巴系統后需要與蛋白結合，此時形成的的 ICG-蛋白復合體較大，存在流速過慢的問題，重度淋巴水腫患者成像等待時間較長；③ ICG 與淋巴管中蛋白結合后，在近紅外光激發下發出熒光，這種熒光穿透力較弱，故只能顯示皮下 1.5 cm 以內的淺表淋巴回流[15]。因此，ICG 在診斷淋巴水腫方面的應用仍需進一步探究。
3 ICG 造影在淋巴水腫治療中的應用
淋巴水腫治療主要分為保守治療和手術治療。對于 ICG 造影提示為 Ⅲ、Ⅳ 級的嚴重淋巴水腫，因為皮下新生淋巴管極少，手術治療常難以取得預期效果，往往不再選擇手術，而采取局部壓迫等保守療法，但效果較差。因此對于有條件手術治療患者，為達更好療效建議選擇手術治療。由于淋巴管呈半透明及幾乎分布在黃色脂肪組織中，術中難以通過肉眼識別，而 ICG 造影可以清晰顯示淋巴管，在手術治療淋巴水腫中具有極大應用價值[18]。淋巴水腫手術成功的關鍵因素為術前識別和定位淋巴管以及淋巴靜脈吻合術（lymphaticovenular anastomosis，LVA）后檢測其通暢性[19-21]。利用 ICG 造影能顯著縮短術中尋找淋巴管以及移植淋巴管所需時間，并且為精確定位切口位置以達到最小化切口提供了可能[18]。
治療淋巴水腫的手術方式有多種，如帶血運的淋巴結移植術、LVA 和減容手術等[22-23]，其中 LVA 被認為是最理想術式。LVA 出現于 20 世紀 70 年代，主要用于治療早期淋巴水腫。術中將淋巴管（結）與鄰近小靜脈吻合，使積聚的淋巴液直接引入靜脈循環中，繞過淋巴管阻塞區，從而減少淋巴水腫的發生[24-27]。
目前淋巴水腫術式主要根據其嚴重程度來選擇，嚴重程度可參照傳統國際淋巴協會分級和 ICG 造影分級，但兩種分級標準之間無一定對應關系。有學者報道，根據傳統國際淋巴協會分級結果已經失去手術時機的患者，其 ICG 造影分級可能為 Ⅰ、Ⅱ 級，即提示患肢有相對較豐富的側支循環，按此分級結果可以選擇 LVA 改善預后[28]。Yamamoto 等[29]建議 LVA 適應證及切口的選擇均應基于 ICG 造影結果，當 ICG 造影顯示淋巴回流呈廣泛性彌漫時不宜選擇 LVA，應考慮行帶血運淋巴結移植術或者吸脂術。然而 Seki 等[30]認為 ICG 造影呈星辰型或彌漫型圖像時，會掩蓋存在的線型圖像，限制了其檢測進展性淋巴水腫患者淋巴管的能力，從而延誤 LVA 時機。因此 ICG 造影在淋巴水腫手術治療的應用值得更進一步研究。
綜上述，ICG 造影是一種微創成像方式，不僅能評估淋巴水腫嚴重程度，還可以通過實時動態觀察淋巴流動來確定淋巴管位置，為臨床選擇合適的切口及手術方式提供客觀依據[9]。
4 總結及展望
目前，亞臨床期淋巴水腫往往難以檢測，早期淋巴水腫難以引起臨床重視，晚期又缺少理想的治療措施，如何早期診斷并治療淋巴水腫仍需深入研究。ICG 造影為淋巴水腫的診治帶來了新突破，從評估到治療均能實時動態提供皮下組織中淋巴循環的狀況，耗時短、無輻射及可重復性是其優點，但也存在淋巴顯影速度不能量化及深部淋巴管（結）難以顯影等方面的問題。
作者貢獻：陳玉杰負責查閱文獻及撰寫文章，穆籣指導選題并協助修改文章。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。