引用本文： 姚汝瞻, 王炳武, 王光林. 石墨烯及其衍生物修復周圍神經缺損的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(11): 1483-1487. doi: 10.7507/1002-1892.201804096 復制
周圍神經損傷常見于交通事故、生產事故、地震[1]和醫療事件[2-3]等，會給患者及其家庭造成巨大痛苦和沉重的經濟負擔[4]。目前臨床常用的周圍神經修復方法包括斷端再接和神經移植，但均存在一定缺陷，如斷端張力過大造成繼發性神經壞死、供區失神經性功能障礙、免疫排斥反應等，修復效果欠佳[5]。
神經組織工程學以神經組織細胞、細胞因子和支架材料為研究對象，利用細胞生物學和材料學技術構建“人工神經假體”，以促進缺損神經的快速修復與再生，近十余年來在周圍神經缺損修復方面取得了一定的成效[6]。支架材料是神經組織工程學的重要組成部分，其性狀特點會影響神經缺損的修復效果[7]。傳統支架材料包括生物型材料（如血管、肌肉、膜管等）以及非生物型材料（如硅膠管、靜電紡絲高分子聚合物支架等），這些支架材料缺乏導電性、機械性能欠佳，用于修復周圍神經缺損的效果不理想[8]。石墨烯是由碳原子通過 SP2雜化形成的二維納米結構，形狀類似于六角形的蜂巢[9]。特殊的原子間連接方式和電子分布賦予了石墨烯特殊的性能，包括超強的機械性能、良好的導電性、較大的比表面積，以及良好的生物相容性和一定的生物降解性等，使藥物、生物分子和細胞等可以在其表面黏附和固定[10-11]。近年，石墨烯及其衍生物已成為研究熱點，其在組織工程學領域也表現出巨大的應用前景[12]。本文就近年來石墨烯及其衍生物在周圍神經缺損修復領域的應用研究進展作一綜述。
1 石墨烯及其衍生物修復周圍神經缺損
自 Novoselov 教授團隊采用機械剝離方法首次從石墨中獲得石墨烯以來，目前已有多種制備和修飾石墨烯的方法。石墨烯及其衍生物主要包括單層石墨烯、少層石墨烯、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）、還原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）、石墨烯納米片、石墨烯納米帶，以及石墨烯與一些分子的復合物等[13]。在周圍神經缺損修復領域應用較多的有石墨烯、GO 和 rGO。
1.1 石墨烯及其衍生物
石墨烯具有較強的 π 鍵和較大的比表面積，因而能誘導干細胞向神經性分化。Das 等[14]將 MSCs 種植在不加任何細胞因子的石墨烯電極片上，結果發現 MSCs 能分化為可以分泌生長因子的雪旺細胞（Schwann cells，SCs）。除可以誘導干細胞的分化外，石墨烯還能促進神經突的形成及延長。Convertino 等[15]在表面涂有石墨烯、金、玻璃、聚苯乙烯的培養基上，培養鼠嗜鉻細胞瘤細胞和背根神經節細胞。結果表明，石墨烯組鼠嗜鉻細胞瘤細胞的分化程度及軸突長度均優于其他組；背根神經節細胞在石墨烯組培養基中存活良好，且形成的軸突交織呈網狀，而其他組的軸突呈束狀。Meng [16]研究發現石墨烯能促進神經干細胞分化，并且有利于神經突的形成和延長。此外，Wang 等[17]還發現氟化的片層石墨烯可以促進 MSCs 分化為神經細胞，分析這與石墨烯影響細胞極化有關。Baniasadi 等[8]采用聚苯胺-石墨烯、殼聚糖和明膠制成含不同量聚苯胺-石墨烯的明膠支架，并用于培養人 SCs。結果發現，隨著聚苯胺-石墨烯含量的增多，支架導電性增強、孔隙增大、機械性能增強、溶脹比減小、孔隙率減小；體外培養實驗表明：該支架可以被溶菌酶降解，且隨著聚苯胺-石墨烯含量的增加，降解速率不斷降低，SCs 存活率逐漸下降，他們分析這與聚苯胺-石墨烯的加入降低了明膠支架孔隙率有關。
1.2 GO 及其衍生物
常用的 GO 制備方法是將石墨烯進行氧化，在氧化過程中引入羧基、羥基等親水基團。這些親水基團減弱了石墨烯的生物毒性，同時也增強了 GO 與大分子相互反應的能力及吸附血清蛋白的能力，從而使得 GO 比石墨烯和 rGO 更利于細胞的黏附、鋪展、增殖和分化。Chen 等[18]分別用 GO 和石墨烯進行多能干細胞的培養，結果證實雖然二者具備相似的表面粗糙度和表面厚度，但是 GO 能夠更好地誘導干細胞分化和黏附。Zhao 等[19]利用明膠、藻酸鈉、聚丙烯酰胺和 GO 制成復合支架材料，發現藻酸鈉可以改善支架材料柔韌度，明膠可以提高支架材料生物相容性；與 SCs 體外復合培養后發現，該支架材料能夠刺激細胞釋放神經生長因子和 β 肌動蛋白。
1.3 rGO 及其衍生物
GO 經還原反應得到 rGO，目前 rGO 在周圍神經缺損修復領域的研究較少。Guo 等[20]以 rGO 進行神經干細胞培養，發現其能促進神經干細胞增殖分裂、黏附和分化。
2 石墨烯及其衍生物三維多孔支架修復周圍神經缺損
與普通石墨烯及其衍生物相比，由石墨烯及其衍生物制成的三維多孔支架具備更好的孔隙率、比表面積，能夠為細胞增殖及神經突延長提供空間，有利于細胞黏附和營養物質交換，因此能夠獲得更理想的周圍神經缺損修復效果。
2.1 體外細胞培養實驗
Qian 等[21]利用聚多巴胺、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽和石墨烯制成三維多孔支架，體外與 SCs 復合培養發現，該支架有利于 SCs 的增殖、分裂。Guo 等[20]制備了石墨烯薄膜和具有三維多孔結構的 rGO，并將其分別與神經干細胞復合培養，結果發現具有三維多孔結構的 rGO 更利于細胞黏附和分化，并且未發現細胞毒性。Feng 等[22]研究制備了具有三維多孔結構的 GO，檢測發現其除了保留了較好的導電性，還具有較好的抗拉性、生物相容性及物理化學穩定性；與神經細胞共培養，發現三維多孔結構的 GO 可以促進軸突及樹突的生長，當給予一定電刺激時，生長速度可提高 1 倍。
2.2 動物體內實驗
采用石墨烯衍生物制備的神經導管用于橋接神經缺損，能有效促進軸突再生。Assaf 等[23]利用聚己內酯、碳納米顆粒、石墨烯制備了聚己內酯導管、聚己內酯-碳納米顆粒導管和聚己內酯-碳納米顆粒-石墨烯神經導管，用于修復 Lewis 鼠坐骨神經缺損，結果發現石墨烯的加入能有效促進有髓鞘軸突的形成。此外，有學者[21]制備了具有多層結構的石墨烯-多肽三維導管支架，用于修復 SD 大鼠坐骨神經缺損。術后 18 周內無免疫排斥反應發生，且支架修復坐骨神經效果和自體神經移植無顯著差異。具有三維多孔結構的 GO 支架在動物體內也表現出良好的神經修復效果和生物安全性。Wang 等[24]采用去細胞異體神經與 GO 混合的方法制得新型神經導管，并用于修復 SD 大鼠坐骨神經缺損；結果顯示，導管組新生神經的髓鞘厚度和軸突直徑均大于自體神經移植組和空白對照組；隨著時間延長，導管組大鼠去神經化導致的肌肉萎縮逐漸恢復正常，肝功能檢測均正常，提示制備的 GO 導管無生物毒性。
3 石墨烯及其衍生物修復周圍神經缺損的優勢
3.1 良好的導電性能
周圍神經再生需要一定電信號刺激，傳統支架材料往往導電性能不佳，不能有效傳導神經電信號。石墨烯及其衍生物獨特的電子分布賦予其超強的導電性能，從而使其在神經修復與再生領域有著出色的表現。張會蘭等[25]通過射流電紡絲方法制備了石墨烯-聚乳酸超細纖維，構建神經導管。結果表明，石墨烯的引入提高了纖維的導電性能及力學性能；當石墨烯質量分數<1% 時，隨著含量增加 SCs 的黏附數量及伸展比例均呈增加趨勢。Zhang 等[26]將 GO 與聚左旋乳酸復合后，分別與 SCs 和鼠嗜鉻細胞瘤細胞復合培養；結果發現，GO 的加入增強了材料的導電性，能夠促進 SCs 和嗜鉻細胞瘤細胞的增殖分裂，并且能促進嗜鉻細胞瘤細胞的向神經性分化。研究認為，具有良好導電性能的石墨烯及其衍生物能夠促進干細胞分化，可能與細胞和材料接觸面的電偶聯反應上調鈣信號通路有關[27]。
3.2 優異的機械性能
支架材料如果機械性能不佳，植入體內后容易塌陷，阻塞神經再生的通道。因此，支架材料需具備良好的機械性能才能具有理想的支撐作用，為周圍神經再生提供必需的生長空間。石墨烯及其衍生物獨特的原子連接方式，使其擁有良好的機械性能，聚乳酸、聚乙烯醇等機械性能不佳的聚合物中加入少量的石墨烯即可明顯提高其機械性能。董文等[28]用電紡絲技術制備石墨烯-聚乳酸復合納米材料，結果表明石墨烯的加入明顯提高了材料的機械性能，且石墨烯質量分數為 1% 時復合材料達到最佳機械性能。Shin 等[29]研究發現，聚乳酸-聚乙醇酸-膠原中加入少量 GO 即可獲得較好的機械強度。
3.3 較好的生物相容性
周圍神經的修復和再生是一個緩慢過程，因此具備良好的生物相容性才能保證支架材料長期存在于體內不引起機體的免疫排斥反應。有研究發現，石墨烯會引起氧化應激和炎性反應，并且會對細胞及組織產生物理破壞，主要累及肺臟、肝臟、脾臟和神經系統等[30]。其毒性大小與晶片形狀、大小、氧化狀態、功能基團、分散狀態、合成方法以及接觸方式、時間、劑量有關[31]。
近些年來隨著研究的深入，學者們發現通過對石墨烯及其衍生物進行化學修飾或與其他分子進行復合，可以降低其生物毒性。處理方法包括羧基化、羥基化以及與聚乙烯醇、多聚賴氨酸復合、己內酯復合等[30]。Li 等[32]研究發現將 GO 和牛血清蛋白或聚乙二醇復合，可以降低 GO 的細胞毒性。Zhao 等[33]利用靜電紡絲技術將石墨烯和絲素進行復合，制備了石墨烯-絲素薄膜，通過體外與成纖維細胞復合培養發現，該復合材料具有良好的生物相容性；與 SCs 復合培養發現該復合材料無細胞毒性，同時可以促進 SCs 的黏附和分裂。有學者將 GO 和聚丙烯酰胺進行復合，制備了 GO-聚丙烯酰胺支架材料，體外培養 SCs 表明該復合材料具有良好的生物相容性，并且當 GO 質量分數達到 0.4% 時即能有效促進 SCs 增殖和黏附，GO 質量分數為 0.6% 時能最大程度促進 SCs 釋放生物素和黏附蛋白，但是當 GO 質量分數增加到 1.2% 時材料表現出一定細胞毒性[34]。
3.4 一定的生物降解性
神經再生完成后，支架材料長期存在于體內會對新生神經造成卡壓，需要二次手術取出或者材料自行降解。然而手術取出不僅會對患者造成二次傷害，還可能損傷新生神經組織，因此可被生物降解是理想支架材料的重要性能之一。研究表明，石墨烯及其衍生物可以被生物降解。Mukherjee 等[35]研究發現，人類中性粒細胞產生的辣根過氧化物酶能夠降解 GO，而且降解產物無細胞毒性。合適的降解速率既可以為神經再生提供足夠時間的空間支撐，也可以避免對新生神經造成卡壓，因此生物降解的可調性也是極其重要的。Kotchey 等[36]研究證實，材料表面的多孔結構會影響石墨烯的生物降解。對石墨烯及其衍生物進行化學修飾或與其他材料進行復合，會影響其生物降解性。有學者研究發現，GO 與牛血清蛋白或聚乙二醇復合后盡管可以降低 GO 的細胞毒性，但是也減弱了過氧化物酶對其降解作用[32]。此外，Zhang 等[37]還發現石墨烯和 GO 能夠降低辣根過氧化物酶的活性，而 rGO 可以使辣根過氧化物酶的活性提高 7 倍以上。
4 小結與展望
石墨烯及其衍生物能夠促進神經組織細胞的黏附、分化、增殖及神經軸突生長，其可能的作用機制包括：第一，細胞與材料接觸面的電偶聯反應，導致鈣通道信號途徑上調，從而促進細胞分化和神經軸突生長；第二，石墨烯及其衍生物較大的比表面積對粘連蛋白有較強的吸附性，使其利于細胞黏附生長。然而目前體內研究較少，仍有一系列問題需要解決，比如如何進一步減小其毒性、調控生物降解性、探究其在體內的代謝途徑和長期存留反應，以及細胞與材料之間確切的電反應機制等。
周圍神經損傷常見于交通事故、生產事故、地震[1]和醫療事件[2-3]等，會給患者及其家庭造成巨大痛苦和沉重的經濟負擔[4]。目前臨床常用的周圍神經修復方法包括斷端再接和神經移植，但均存在一定缺陷，如斷端張力過大造成繼發性神經壞死、供區失神經性功能障礙、免疫排斥反應等，修復效果欠佳[5]。
神經組織工程學以神經組織細胞、細胞因子和支架材料為研究對象，利用細胞生物學和材料學技術構建“人工神經假體”，以促進缺損神經的快速修復與再生，近十余年來在周圍神經缺損修復方面取得了一定的成效[6]。支架材料是神經組織工程學的重要組成部分，其性狀特點會影響神經缺損的修復效果[7]。傳統支架材料包括生物型材料（如血管、肌肉、膜管等）以及非生物型材料（如硅膠管、靜電紡絲高分子聚合物支架等），這些支架材料缺乏導電性、機械性能欠佳，用于修復周圍神經缺損的效果不理想[8]。石墨烯是由碳原子通過 SP2雜化形成的二維納米結構，形狀類似于六角形的蜂巢[9]。特殊的原子間連接方式和電子分布賦予了石墨烯特殊的性能，包括超強的機械性能、良好的導電性、較大的比表面積，以及良好的生物相容性和一定的生物降解性等，使藥物、生物分子和細胞等可以在其表面黏附和固定[10-11]。近年，石墨烯及其衍生物已成為研究熱點，其在組織工程學領域也表現出巨大的應用前景[12]。本文就近年來石墨烯及其衍生物在周圍神經缺損修復領域的應用研究進展作一綜述。
1 石墨烯及其衍生物修復周圍神經缺損
自 Novoselov 教授團隊采用機械剝離方法首次從石墨中獲得石墨烯以來，目前已有多種制備和修飾石墨烯的方法。石墨烯及其衍生物主要包括單層石墨烯、少層石墨烯、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）、還原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）、石墨烯納米片、石墨烯納米帶，以及石墨烯與一些分子的復合物等[13]。在周圍神經缺損修復領域應用較多的有石墨烯、GO 和 rGO。
1.1 石墨烯及其衍生物
石墨烯具有較強的 π 鍵和較大的比表面積，因而能誘導干細胞向神經性分化。Das 等[14]將 MSCs 種植在不加任何細胞因子的石墨烯電極片上，結果發現 MSCs 能分化為可以分泌生長因子的雪旺細胞（Schwann cells，SCs）。除可以誘導干細胞的分化外，石墨烯還能促進神經突的形成及延長。Convertino 等[15]在表面涂有石墨烯、金、玻璃、聚苯乙烯的培養基上，培養鼠嗜鉻細胞瘤細胞和背根神經節細胞。結果表明，石墨烯組鼠嗜鉻細胞瘤細胞的分化程度及軸突長度均優于其他組；背根神經節細胞在石墨烯組培養基中存活良好，且形成的軸突交織呈網狀，而其他組的軸突呈束狀。Meng [16]研究發現石墨烯能促進神經干細胞分化，并且有利于神經突的形成和延長。此外，Wang 等[17]還發現氟化的片層石墨烯可以促進 MSCs 分化為神經細胞，分析這與石墨烯影響細胞極化有關。Baniasadi 等[8]采用聚苯胺-石墨烯、殼聚糖和明膠制成含不同量聚苯胺-石墨烯的明膠支架，并用于培養人 SCs。結果發現，隨著聚苯胺-石墨烯含量的增多，支架導電性增強、孔隙增大、機械性能增強、溶脹比減小、孔隙率減小；體外培養實驗表明：該支架可以被溶菌酶降解，且隨著聚苯胺-石墨烯含量的增加，降解速率不斷降低，SCs 存活率逐漸下降，他們分析這與聚苯胺-石墨烯的加入降低了明膠支架孔隙率有關。
1.2 GO 及其衍生物
常用的 GO 制備方法是將石墨烯進行氧化，在氧化過程中引入羧基、羥基等親水基團。這些親水基團減弱了石墨烯的生物毒性，同時也增強了 GO 與大分子相互反應的能力及吸附血清蛋白的能力，從而使得 GO 比石墨烯和 rGO 更利于細胞的黏附、鋪展、增殖和分化。Chen 等[18]分別用 GO 和石墨烯進行多能干細胞的培養，結果證實雖然二者具備相似的表面粗糙度和表面厚度，但是 GO 能夠更好地誘導干細胞分化和黏附。Zhao 等[19]利用明膠、藻酸鈉、聚丙烯酰胺和 GO 制成復合支架材料，發現藻酸鈉可以改善支架材料柔韌度，明膠可以提高支架材料生物相容性；與 SCs 體外復合培養后發現，該支架材料能夠刺激細胞釋放神經生長因子和 β 肌動蛋白。
1.3 rGO 及其衍生物
GO 經還原反應得到 rGO，目前 rGO 在周圍神經缺損修復領域的研究較少。Guo 等[20]以 rGO 進行神經干細胞培養，發現其能促進神經干細胞增殖分裂、黏附和分化。
2 石墨烯及其衍生物三維多孔支架修復周圍神經缺損
與普通石墨烯及其衍生物相比，由石墨烯及其衍生物制成的三維多孔支架具備更好的孔隙率、比表面積，能夠為細胞增殖及神經突延長提供空間，有利于細胞黏附和營養物質交換，因此能夠獲得更理想的周圍神經缺損修復效果。
2.1 體外細胞培養實驗
Qian 等[21]利用聚多巴胺、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽和石墨烯制成三維多孔支架，體外與 SCs 復合培養發現，該支架有利于 SCs 的增殖、分裂。Guo 等[20]制備了石墨烯薄膜和具有三維多孔結構的 rGO，并將其分別與神經干細胞復合培養，結果發現具有三維多孔結構的 rGO 更利于細胞黏附和分化，并且未發現細胞毒性。Feng 等[22]研究制備了具有三維多孔結構的 GO，檢測發現其除了保留了較好的導電性，還具有較好的抗拉性、生物相容性及物理化學穩定性；與神經細胞共培養，發現三維多孔結構的 GO 可以促進軸突及樹突的生長，當給予一定電刺激時，生長速度可提高 1 倍。
2.2 動物體內實驗
采用石墨烯衍生物制備的神經導管用于橋接神經缺損，能有效促進軸突再生。Assaf 等[23]利用聚己內酯、碳納米顆粒、石墨烯制備了聚己內酯導管、聚己內酯-碳納米顆粒導管和聚己內酯-碳納米顆粒-石墨烯神經導管，用于修復 Lewis 鼠坐骨神經缺損，結果發現石墨烯的加入能有效促進有髓鞘軸突的形成。此外，有學者[21]制備了具有多層結構的石墨烯-多肽三維導管支架，用于修復 SD 大鼠坐骨神經缺損。術后 18 周內無免疫排斥反應發生，且支架修復坐骨神經效果和自體神經移植無顯著差異。具有三維多孔結構的 GO 支架在動物體內也表現出良好的神經修復效果和生物安全性。Wang 等[24]采用去細胞異體神經與 GO 混合的方法制得新型神經導管，并用于修復 SD 大鼠坐骨神經缺損；結果顯示，導管組新生神經的髓鞘厚度和軸突直徑均大于自體神經移植組和空白對照組；隨著時間延長，導管組大鼠去神經化導致的肌肉萎縮逐漸恢復正常，肝功能檢測均正常，提示制備的 GO 導管無生物毒性。
3 石墨烯及其衍生物修復周圍神經缺損的優勢
3.1 良好的導電性能
周圍神經再生需要一定電信號刺激，傳統支架材料往往導電性能不佳，不能有效傳導神經電信號。石墨烯及其衍生物獨特的電子分布賦予其超強的導電性能，從而使其在神經修復與再生領域有著出色的表現。張會蘭等[25]通過射流電紡絲方法制備了石墨烯-聚乳酸超細纖維，構建神經導管。結果表明，石墨烯的引入提高了纖維的導電性能及力學性能；當石墨烯質量分數<1% 時，隨著含量增加 SCs 的黏附數量及伸展比例均呈增加趨勢。Zhang 等[26]將 GO 與聚左旋乳酸復合后，分別與 SCs 和鼠嗜鉻細胞瘤細胞復合培養；結果發現，GO 的加入增強了材料的導電性，能夠促進 SCs 和嗜鉻細胞瘤細胞的增殖分裂，并且能促進嗜鉻細胞瘤細胞的向神經性分化。研究認為，具有良好導電性能的石墨烯及其衍生物能夠促進干細胞分化，可能與細胞和材料接觸面的電偶聯反應上調鈣信號通路有關[27]。
3.2 優異的機械性能
支架材料如果機械性能不佳，植入體內后容易塌陷，阻塞神經再生的通道。因此，支架材料需具備良好的機械性能才能具有理想的支撐作用，為周圍神經再生提供必需的生長空間。石墨烯及其衍生物獨特的原子連接方式，使其擁有良好的機械性能，聚乳酸、聚乙烯醇等機械性能不佳的聚合物中加入少量的石墨烯即可明顯提高其機械性能。董文等[28]用電紡絲技術制備石墨烯-聚乳酸復合納米材料，結果表明石墨烯的加入明顯提高了材料的機械性能，且石墨烯質量分數為 1% 時復合材料達到最佳機械性能。Shin 等[29]研究發現，聚乳酸-聚乙醇酸-膠原中加入少量 GO 即可獲得較好的機械強度。
3.3 較好的生物相容性
周圍神經的修復和再生是一個緩慢過程，因此具備良好的生物相容性才能保證支架材料長期存在于體內不引起機體的免疫排斥反應。有研究發現，石墨烯會引起氧化應激和炎性反應，并且會對細胞及組織產生物理破壞，主要累及肺臟、肝臟、脾臟和神經系統等[30]。其毒性大小與晶片形狀、大小、氧化狀態、功能基團、分散狀態、合成方法以及接觸方式、時間、劑量有關[31]。
近些年來隨著研究的深入，學者們發現通過對石墨烯及其衍生物進行化學修飾或與其他分子進行復合，可以降低其生物毒性。處理方法包括羧基化、羥基化以及與聚乙烯醇、多聚賴氨酸復合、己內酯復合等[30]。Li 等[32]研究發現將 GO 和牛血清蛋白或聚乙二醇復合，可以降低 GO 的細胞毒性。Zhao 等[33]利用靜電紡絲技術將石墨烯和絲素進行復合，制備了石墨烯-絲素薄膜，通過體外與成纖維細胞復合培養發現，該復合材料具有良好的生物相容性；與 SCs 復合培養發現該復合材料無細胞毒性，同時可以促進 SCs 的黏附和分裂。有學者將 GO 和聚丙烯酰胺進行復合，制備了 GO-聚丙烯酰胺支架材料，體外培養 SCs 表明該復合材料具有良好的生物相容性，并且當 GO 質量分數達到 0.4% 時即能有效促進 SCs 增殖和黏附，GO 質量分數為 0.6% 時能最大程度促進 SCs 釋放生物素和黏附蛋白，但是當 GO 質量分數增加到 1.2% 時材料表現出一定細胞毒性[34]。
3.4 一定的生物降解性
神經再生完成后，支架材料長期存在于體內會對新生神經造成卡壓，需要二次手術取出或者材料自行降解。然而手術取出不僅會對患者造成二次傷害，還可能損傷新生神經組織，因此可被生物降解是理想支架材料的重要性能之一。研究表明，石墨烯及其衍生物可以被生物降解。Mukherjee 等[35]研究發現，人類中性粒細胞產生的辣根過氧化物酶能夠降解 GO，而且降解產物無細胞毒性。合適的降解速率既可以為神經再生提供足夠時間的空間支撐，也可以避免對新生神經造成卡壓，因此生物降解的可調性也是極其重要的。Kotchey 等[36]研究證實，材料表面的多孔結構會影響石墨烯的生物降解。對石墨烯及其衍生物進行化學修飾或與其他材料進行復合，會影響其生物降解性。有學者研究發現，GO 與牛血清蛋白或聚乙二醇復合后盡管可以降低 GO 的細胞毒性，但是也減弱了過氧化物酶對其降解作用[32]。此外，Zhang 等[37]還發現石墨烯和 GO 能夠降低辣根過氧化物酶的活性，而 rGO 可以使辣根過氧化物酶的活性提高 7 倍以上。
4 小結與展望
石墨烯及其衍生物能夠促進神經組織細胞的黏附、分化、增殖及神經軸突生長，其可能的作用機制包括：第一，細胞與材料接觸面的電偶聯反應，導致鈣通道信號途徑上調，從而促進細胞分化和神經軸突生長；第二，石墨烯及其衍生物較大的比表面積對粘連蛋白有較強的吸附性，使其利于細胞黏附生長。然而目前體內研究較少，仍有一系列問題需要解決，比如如何進一步減小其毒性、調控生物降解性、探究其在體內的代謝途徑和長期存留反應，以及細胞與材料之間確切的電反應機制等。