引用本文： 張巖, 張彬, 李甲振, 盧新昌, 張翼. Erdheim-Chester 病手術治療的近期療效. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(8): 1026-1031. doi: 10.7507/1002-1892.201802062 復制
Erdheim-Chester 病（Erdheim-Chester disease，ECD）是一種非常罕見的非朗格漢斯組織細胞增生癥，最早是由 Jakob Erdheim 和 William Chester 在 1930 年發現并描述的，當時被稱為“脂質肉芽腫病”。該病發病率較低，迄今為止，全球僅有 600 余例文獻報道[1]，國內僅有少量報道[2-3]，但罕見手術治療報道。ECD 可發生于身體的任何部位，常累及多器官、多系統，最常累及骨骼、中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統等[4]，但病變較輕時可單純累及骨骼，而不累及其他系統。ECD 患者的骨骼累及率為 96%～100%，發生骨痛癥狀約為 50%[5]，并且存在骨折風險，所以提高骨科醫生對 ECD 的認識尤為重要。2012 年 12 月－2017 年 10 月我院診斷并手術治療 ECD 患者 9 例，本研究是當前國內外最大宗的單中心病例報告。現回顧分析該 9 例患者臨床資料，探討 ECD 的手術療效，并分析較內科治療的優缺點，為臨床診治該病提供基礎。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組男 6 例，女 3 例；年齡 8～61 歲，中位年齡 42 歲。病程 4～59 個月，平均 39 個月。多發病變 2 例：其中 1 例累及臀部軟組織、雙側脛骨，患者曾患尿崩癥約 20 年，口服醋酸去氨加壓素片 2 年，以雙脛骨疼痛及臀部包塊就診；1 例累及鼻竇、顱底、右肱骨近端，患者曾因鼻竇內占位行手術治療，此次以右肩關節疼痛就診。單發病變 7 例：其中 3 例累及右股骨頸，患者均以右髖關節疼痛不適就診；1 例累及右脛骨近端，患者以膝關節疼痛就診；1 例累及右肱骨干，患者因右上臂疼痛不適就診；2 例累及肋骨，患者均以胸部隱痛就診。發生病理性骨折 2 例，分別為右脛骨近端和左第 8 肋骨。
所有患者術前均接受全面評估檢查，一般狀況好、無低蛋白血癥、未見轉移灶。影像學檢查：X 線片可見病變部位與骨長軸平行的囊狀影，內呈“絲瓜瓤”樣改變，病變邊緣有特征性的骨質硬化；CT 示病變部位的膨脹性骨質破壞，無骨膜反應，1 例為邊緣對稱性硬化，8 例為局限性硬化；MRI 示正常髓腔內脂肪被異常增生組織所取代，呈不均勻長 T1、長 T2 信號，可見強化；SPECT 示病變部位的局灶性放射性核素濃聚。所有患者均依據臨床表現、影像學檢查及病理學診斷確診，其中 4 例術前行穿刺活檢術，5 例術后病理確診。見表 1。
表1
患者臨床資料
Table1.
The clinical data of 9 patients
1.2 手術方法
3 例右股骨頸單發病變患者中，1 例 42 歲女性，經外側入路，于大轉子下方鑿開骨皮質，將病變組織刮除干凈后植入人工同種異體骨（北京鑫康辰醫學科技發展有限公司），并用加壓鋼板固定。1 例 40 歲男性，經外側入路，于大轉子下方股骨近端外側突破骨皮質將病變組織刮除干凈，磨鉆打磨腫瘤邊界骨質，生理鹽水沖洗病灶后植入人工同種異體骨（北京鑫康辰醫學科技發展有限公司），經髓內釘固定。1 例 44 歲男性，經外側入路，于股骨近端外側開窗，刮匙徹底刮除病變，磨鉆小心鉆磨病灶內壁，生理鹽水沖洗病灶后植入自體髂骨。
1 例右脛骨近端 61 歲女性患者，取右脛骨近端切口，刮除“豆腐渣”樣病變組織，磨鉆小心鉆磨病灶內壁，生理鹽水沖洗病灶，植入鋼板，螺釘固定。
1 例右肱骨干病變 8 歲男性患兒，取右前臂中上段前外側縱切口。保護前內側胸肩峰及外側橈神經，切開骨膜，隆起處橈側可見骨樣突起。前外側骨質已骨折，可見裂紋，保護骨折處，以骨刀剔除皮質外骨樣突起。隆起處部分以骨刀剔除，可見較多淡黃色液體溢出，內有呈黃色顆粒狀樣組織，徹底刮除，用磨鉆打磨病變周圍骨質，清洗后鋼板固定。
1 例右肱骨近端病變 19 歲男性患者，沿右三角肌和胸大肌肌間溝切口逐層切開，骨刀鑿開骨皮質表面大小約 2.0 cm×1.8 cm 骨組織，可見黃色囊腫組織，刮凈病變組織，生理鹽水沖洗，植入鋼板固定。
2 例肋骨病變患者，均行病變肋骨上方切口，于距離腫塊兩端約 5 cm 用肋骨剪切斷肋骨，鈍銳性結合切除腫瘤。
1 例雙側脛骨遠端病變 48 歲女性患者，右側脛骨遠端骨髓腔距離骨皮質較近，行右側脛骨遠端的姑息性病變刮除術，取出大量黃棕色脂肪樣組織，并送病理檢查。
1.3 術后處理及隨訪
1 例雙側脛骨遠端病變患者術后待傷口愈合良好并拆線后，轉至腫瘤科進行治療，采用激素加干擾素聯合治療，疼痛得以控制，臀部腫塊稍有減小。3 例右股骨頸病變患者囑臥床休息 3 個月后拄拐適當下地活動，防止內植物松動。其余患者術后均定期換藥，視傷口愈合情況進行拆線，可部分負重，并逐漸過渡至完全負重。術后 3、6、12 個月門診復查，以后每年門診隨訪 1 次。
2 結果
9 例患者均安全完成手術，術后均無發熱、傷口滲液、感染等情況，切口均Ⅰ期愈合。患者均獲隨訪，隨訪時間 4～59 個月，平均 31.4 個月。1 例雙側脛骨及臀部軟組織受累及的患者仍繼續接受內科治療，腫瘤得到控制，未見明顯增大；余 8 例患者術后 3、6、12 個月復查病變部位 X 線片示，植骨已融合，鋼板、髓內釘均牢固固定、未見松動，未見腫瘤復發。術后 1 年患者疼痛癥狀均有所改善，恢復正常生活；其中 3 例右股骨頸累及患者行走自如，生活質量明顯提升。見表 1，圖 1～3。
圖1
患者，女，42 歲，右股骨頸占位
a. 術前 X 線片示右股骨頸可見一囊狀密度減低影，邊緣有骨質硬化；b、c. 術前 MRI T1、T2 加權像示病變未侵及周圍軟組織；d. 術后 3 個月 X 線片示鋼板固定牢固，腫瘤未復發
Figure1. A 42-year-old female patient with right femoral neck occupyinga. Preoperative X-ray film, showing a cystic density reduction in the right femoral neck and osteoporosis at the margin; b, c. Preoperative MRI T1, T2 weighted images, showing no lesion invasion peripheral soft tissue; d. X-ray film at 3 months after surgery, showing solid fixation of the plate and the tumor did not recur
圖2
患者，女，61 歲，右脛骨近端占位
a、b. 術前 MRI T1、T2 加權像示占位未侵及周圍軟組織；c. 術前 SPECT 示右側脛骨近端放射性核素濃聚明顯；d. 術后 6 個月正側位 X 線片示病變刮除干凈且未復發
Figure2. A 61-year-old female patient with proximal right humerus occupyinga, b. Preoperative MRI weighted images, showing no invasion of surrounding soft tissue; c. Preoperative SPECT, showing right proximal tibia radionuclide concentration was obvious; d. X-ray films at 6 months after surgery, showing the lesion was scraped clean and did not recur
圖3
患者，男，19 歲，ECD 累及右肱骨近端
a、b. 術前 CT 示右肱骨頭占位，未侵及周圍軟組織；c. 術后病理檢查示纖維組織增生伴炎細胞浸潤及多核巨細胞（HE×100）；d. 術后 3 個月 X 線片示病灶未復發，病灶部位固定良好
Figure3. A 19-year-old male patient with the ECD involved right humeral heada, b. Preoperative CT scans, showing right humeral head occupying position, no invasion of surrounding soft tissue; c. Postoperative pathology showing fibrous tissue hyperplasia with inflammatory cells infiltration and multinucleated giant cells (HE×100); d. X-ray films at 3 months after surgery, showing no recurrence of the lesions and the lesions were well fixed
3 討論
3.1 ECD 的診療現況
ECD 的臨床表現是非特異性的，單純累及骨骼時以疼痛為主，且多為患者就診的首發癥狀，最常受累的部位是股骨、脛骨和腓骨，少見于肱骨、尺骨、橈骨及肋骨，骨痛多表現為膝關節和踝關節疼痛[4]。其次為中樞神經系統累及，多表現為中樞性尿崩癥、小腦共濟失調、全垂體機能減退、視神經水腫、突眼癥等；心血管系統累及表現為心包炎、心包壓塞的癥狀；肺及胸膜受累表現為干咳和呼吸困難；腹膜后腔受累可出現腹痛、排尿困難等。ECD 累及骨骼的影像學表現中，X 線片和 CT 多顯示為雙側對稱性長骨硬化，發生于骨端或干骺端時為囊狀溶骨性破壞；MRI 表現為正常髓腔內脂肪被異常增生組織所取代，呈不均勻長 T1、長 T2 信號，可見強化；SPECT 表現為病變部位的局灶性放射性核素濃聚[3]。ECD 的診斷依靠臨床表現及影像學發現，最終確診需經病理學檢查，特別是免疫組織化學檢查 CD68（+）、CD1a（-）、S100（-）為診斷 ECD 的金標準。ECD 的診斷也需與朗格漢斯細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）進行鑒別，在骨骼受累方面 ECD 多累及四肢骨，LCH 多累及中軸骨；影像學上 ECD 多為硬化性骨破壞，LCH 為溶骨性破壞，其中病理學免疫組織化學檢查為最終的區分依據[6]。在治療方法上，目前國際公認的 ECD 一線治療方案為激素和干擾素聯合治療，近年研究發現，對于存在 BRAF V600E 突變的患者，采用 BRAF V600E 抑制劑（威羅非尼）治療也有較好療效[7-8]，也有國外文獻報道使用 IL-6 抗體（托珠單抗）治療有效，這些新晉藥物處于臨床試驗階段[9]。但對于骨痛明顯，有骨折或截癱風險的患者，國外有少量手術治療的報道[10-11]。
流行病學調查顯示 ECD 好發于年齡 40～70 歲，平均 55 歲，男性更為多見（73%）[12]，與本組病例數據大致相符。ECD 發病機制尚未被闡明，目前被認為是來源于 CD68（+）、CD1a（-）單核巨噬細胞系的非朗格漢斯組織細胞的增殖。有一種觀點認為 ECD 為一種非腫瘤性的炎癥性疾病，細胞因子和化學因子網絡如 IL-6 和 IFN-α 的紊亂可能參與了其發病過程[13]。另一種觀點認為 ECD 是一種腫瘤性疾病，Badalian-Very 等[14]在 LCH 上發現了 BRAF V600E 基因突變，也在 ECD 上發現了這種癌基因的突變，突變頻率在 38%～68%。此外，癌基因 NRAS Q61R 突變也在 ECD 患者中被發現，提示絲裂原活化蛋白激酶通路也參與了 ECD 的發生、發展[15]，故認為 ECD 為一種帶有明顯炎性特征的克隆源性疾病。
從 ECD 的病原學起源以及目前研究的其可能發病機制中可知，ECD 并非一種只能通過內科手段治療的疾病，這為其手術治療的可行性提供了理論基礎。ECD 的病變多累及四肢長骨，最常見于股骨、脛骨等人體承重骨中，ECD 的溶骨性病變會破壞長骨的骨質，有發生骨折的可能，這為手術刮除病變、植骨、內植物固定提供了適應證。本組中8 歲男性患兒右肱骨干病變已突破骨皮質，導致病理性骨折；25 歲男性患者左側第 8 肋骨病變，已破壞骨皮質，破損的骨皮質隨時有可能因呼吸運動刺破胸膜，引發血氣胸等嚴重癥狀；這都表明盡早的手術治療可以及時快速解除骨質破壞帶來的危險。國外有文獻報道[10]ECD 病變累及 C2 椎體，病變突破椎體壓迫神經根，產生相應的神經癥狀，為快速解除壓迫，作者采取骨水泥注入椎體整形術，此手術雖為姑息性治療，但也證明了手術治療 ECD 的可行性。
本組采取手術治療，患者疼痛均得到緩解，解除了病變部位發生病理性骨折的風險，且術后傷口愈合良好，無術后并發癥。隨訪觀察短時間內腫瘤未復發，也驗證了手術治療的效果。
3.2 ECD 患者手術治療相較于內科治療的優缺點
目前 ECD 的內科治療仍處于經驗性治療階段，治療方法均來自個案報道及經驗總結，前瞻性研究較少，且缺乏隨機對照的臨床研究。當前國際上公認的 ECD 治療方法仍以內科治療為主，其一線治療藥物為聚乙二醇 IFN-α、IFN-α、IL-1 受體拮抗劑[16]（阿那白滯素），其中聚乙二醇 IFN-α 的治療時間為 0.4～182.2 個月（平均 18.8 個月），87% 的患者生存質量明顯改善[11]；IFN-α 的治療時間為 1.9～175.6 個月（平均 24.2 個月），1 年生存率 96%，5 年生存率 68%[13]；二者均有發熱、流感樣癥狀的副反應。IL-1 受體拮抗劑（阿那白滯素）則需持續服用，僅可改善臨床癥狀，副反應為頭痛、關節痛、心血管功能損害[17]。這三類一線藥物共同的缺點為花費較高。二線治療藥物有克拉屈濱、格列衛（甲磺酸伊馬替尼片）、TNF-α 抗體（英夫利昔），以及目前較為新興的處于實驗階段的藥物：BRAF V600E 抑制劑（威羅非尼）、IL-6 抗體[11]（托珠單抗）、雷帕霉素和強的松[18]。克拉屈濱、格列衛和英夫利昔的治療效果均缺乏有效的文獻支持。個別文章報道采用骨髓移植方法治療本病，其最長生存時間為 97 個月[19]，但會出現骨髓抑制后的排斥反應、感染等嚴重并發癥。實驗階段藥物威羅非尼的治療時間為 3～100 個月（平均 22.5 個月）[20]，托珠單抗的治療時間為 0～335 個月（平均 24 個月）[13]，這兩種藥物均可明顯改善癥狀，但會出現關節痛、皮疹、脫發、發熱、疲勞等并發癥[20]。也有文章報道采用強的松進行短時間的沖擊治療，改善患者癥狀，但存在使用激素后繼發感染、股骨頭壞死等風險[12]。因此，目前 ECD 的內科治療藥物中尚無療效較好的藥物，且治療周期長，部分藥物存在嚴重副作用，對于多系統累及的 ECD 患者可作為首選治療方法，但對于本組病情較輕的 ECD 患者不太適用。外科手術治療雖為姑息治療，但對于病情較輕、發展較慢的患者來說，其在解除患者痛苦及治療效果上存在優勢，也不失為一種治療手段。
3.3 提高骨科醫生對 ECD 手術治療的認識
ECD 的骨骼系統累及率為 96%～100%，發生骨痛癥狀約為 50%[5]，且最常累及四肢長骨。故患者常以膝關節、踝關節疼痛為主訴就診于骨科[21]。目前骨科醫生對于前來就診的 ECD 患者診療過程大致為，先行影像學檢查，后進行穿刺活檢術，待病理結果確診后轉至腫瘤科治療。這種診療過程缺乏對 ECD 患者就診目的的準確理解，例如部分患者的就診目的僅為減輕骨質破壞帶來的疼痛感。當然這種診療方法也不能對 ECD 患者的病情輕重進行評估，更無法經過綜合分析后制定最適宜的治療方案。我們認為對于確診的 ECD 患者，應首先評估其病情嚴重程度，例如是否累及多個系統、是否累及重要生命器官、患者主要癥狀及就診目的等。除了對 ECD 疾病本身做出客觀評價，也應以“生物-心理-社會”的醫療模式為原則，把快速解除患者的臨床癥狀考慮在內。ECD 多系統累及的患者生存率較低，Veyssier-Belot 等[22]對 37 例 ECD 患者隨訪 2.7 年，22 例（59%）患者在隨訪期內死亡，8 例患者在診斷后 6 個月內死亡。多系統累及的 ECD 患者的高死亡率與病變累及部位有直接關系，例如累及中樞神經系統時出現尿崩癥、顱內高壓[23]，累及呼吸系統時引起呼吸困難[24]，發生于腹膜后的 ECD 可導致急性腎功能衰竭[25]，雖其本質為腎周圍脂肪浸潤，但這些情況均可導致患者死亡。與多系統累及的 ECD 患者不同，單純骨骼累及的 ECD 患者常表現為骨痛，行走時疼痛明顯，而患者一般情況較好。例如本組中 7 例病情較輕的 ECD 患者僅表現為骨痛，無其他陽性體征。國外也有文獻報道僅有骨骼累及的 ECD 患者臨床表現較少，未經內科治療，僅行手術治療且效果較好[10-11]。
我們認為對于一般情況好、病情較輕、疾病進展較慢的 ECD 患者，可采用手術治療。手術治療可快速刮除病變，解除患者骨痛癥狀，并且手術中內植物的使用可加固被破壞的長骨骨質，防止因骨質破壞而引起的一系列并發癥。當然在手術治療后，仍建議患者轉至內科繼續治療。
3.4 本研究的局限性
① 在 ECD 的診斷中，未能排除 ECD 與 LCH 并存的情況，約 12%ECD 患者中有 LCH 共存[26]。② 手術治療前后未能對患者的疼痛情況進行量化評分，使手術治療效果缺乏客觀數據支持。③ 對于部分病情較輕的 ECD 患者，手術治療后未轉至內科接受進一步治療，雖已告知患者及家屬相關治療方法，但部分患者未能按醫囑進行繼續治療。④ 隨訪時間較短，ECD 手術治療效果的客觀評估需要更長期的隨訪。⑤ 研究為回顧性分析，并且樣本量小，研究證據等級不高，研究結論有待大樣本量、多中心、隨機對照研究及長期隨訪明確。
Erdheim-Chester 病（Erdheim-Chester disease，ECD）是一種非常罕見的非朗格漢斯組織細胞增生癥，最早是由 Jakob Erdheim 和 William Chester 在 1930 年發現并描述的，當時被稱為“脂質肉芽腫病”。該病發病率較低，迄今為止，全球僅有 600 余例文獻報道[1]，國內僅有少量報道[2-3]，但罕見手術治療報道。ECD 可發生于身體的任何部位，常累及多器官、多系統，最常累及骨骼、中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統等[4]，但病變較輕時可單純累及骨骼，而不累及其他系統。ECD 患者的骨骼累及率為 96%～100%，發生骨痛癥狀約為 50%[5]，并且存在骨折風險，所以提高骨科醫生對 ECD 的認識尤為重要。2012 年 12 月－2017 年 10 月我院診斷并手術治療 ECD 患者 9 例，本研究是當前國內外最大宗的單中心病例報告。現回顧分析該 9 例患者臨床資料，探討 ECD 的手術療效，并分析較內科治療的優缺點，為臨床診治該病提供基礎。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組男 6 例，女 3 例；年齡 8～61 歲，中位年齡 42 歲。病程 4～59 個月，平均 39 個月。多發病變 2 例：其中 1 例累及臀部軟組織、雙側脛骨，患者曾患尿崩癥約 20 年，口服醋酸去氨加壓素片 2 年，以雙脛骨疼痛及臀部包塊就診；1 例累及鼻竇、顱底、右肱骨近端，患者曾因鼻竇內占位行手術治療，此次以右肩關節疼痛就診。單發病變 7 例：其中 3 例累及右股骨頸，患者均以右髖關節疼痛不適就診；1 例累及右脛骨近端，患者以膝關節疼痛就診；1 例累及右肱骨干，患者因右上臂疼痛不適就診；2 例累及肋骨，患者均以胸部隱痛就診。發生病理性骨折 2 例，分別為右脛骨近端和左第 8 肋骨。
所有患者術前均接受全面評估檢查，一般狀況好、無低蛋白血癥、未見轉移灶。影像學檢查：X 線片可見病變部位與骨長軸平行的囊狀影，內呈“絲瓜瓤”樣改變，病變邊緣有特征性的骨質硬化；CT 示病變部位的膨脹性骨質破壞，無骨膜反應，1 例為邊緣對稱性硬化，8 例為局限性硬化；MRI 示正常髓腔內脂肪被異常增生組織所取代，呈不均勻長 T1、長 T2 信號，可見強化；SPECT 示病變部位的局灶性放射性核素濃聚。所有患者均依據臨床表現、影像學檢查及病理學診斷確診，其中 4 例術前行穿刺活檢術，5 例術后病理確診。見表 1。
表1
患者臨床資料
Table1.
The clinical data of 9 patients
1.2 手術方法
3 例右股骨頸單發病變患者中，1 例 42 歲女性，經外側入路，于大轉子下方鑿開骨皮質，將病變組織刮除干凈后植入人工同種異體骨（北京鑫康辰醫學科技發展有限公司），并用加壓鋼板固定。1 例 40 歲男性，經外側入路，于大轉子下方股骨近端外側突破骨皮質將病變組織刮除干凈，磨鉆打磨腫瘤邊界骨質，生理鹽水沖洗病灶后植入人工同種異體骨（北京鑫康辰醫學科技發展有限公司），經髓內釘固定。1 例 44 歲男性，經外側入路，于股骨近端外側開窗，刮匙徹底刮除病變，磨鉆小心鉆磨病灶內壁，生理鹽水沖洗病灶后植入自體髂骨。
1 例右脛骨近端 61 歲女性患者，取右脛骨近端切口，刮除“豆腐渣”樣病變組織，磨鉆小心鉆磨病灶內壁，生理鹽水沖洗病灶，植入鋼板，螺釘固定。
1 例右肱骨干病變 8 歲男性患兒，取右前臂中上段前外側縱切口。保護前內側胸肩峰及外側橈神經，切開骨膜，隆起處橈側可見骨樣突起。前外側骨質已骨折，可見裂紋，保護骨折處，以骨刀剔除皮質外骨樣突起。隆起處部分以骨刀剔除，可見較多淡黃色液體溢出，內有呈黃色顆粒狀樣組織，徹底刮除，用磨鉆打磨病變周圍骨質，清洗后鋼板固定。
1 例右肱骨近端病變 19 歲男性患者，沿右三角肌和胸大肌肌間溝切口逐層切開，骨刀鑿開骨皮質表面大小約 2.0 cm×1.8 cm 骨組織，可見黃色囊腫組織，刮凈病變組織，生理鹽水沖洗，植入鋼板固定。
2 例肋骨病變患者，均行病變肋骨上方切口，于距離腫塊兩端約 5 cm 用肋骨剪切斷肋骨，鈍銳性結合切除腫瘤。
1 例雙側脛骨遠端病變 48 歲女性患者，右側脛骨遠端骨髓腔距離骨皮質較近，行右側脛骨遠端的姑息性病變刮除術，取出大量黃棕色脂肪樣組織，并送病理檢查。
1.3 術后處理及隨訪
1 例雙側脛骨遠端病變患者術后待傷口愈合良好并拆線后，轉至腫瘤科進行治療，采用激素加干擾素聯合治療，疼痛得以控制，臀部腫塊稍有減小。3 例右股骨頸病變患者囑臥床休息 3 個月后拄拐適當下地活動，防止內植物松動。其余患者術后均定期換藥，視傷口愈合情況進行拆線，可部分負重，并逐漸過渡至完全負重。術后 3、6、12 個月門診復查，以后每年門診隨訪 1 次。
2 結果
9 例患者均安全完成手術，術后均無發熱、傷口滲液、感染等情況，切口均Ⅰ期愈合。患者均獲隨訪，隨訪時間 4～59 個月，平均 31.4 個月。1 例雙側脛骨及臀部軟組織受累及的患者仍繼續接受內科治療，腫瘤得到控制，未見明顯增大；余 8 例患者術后 3、6、12 個月復查病變部位 X 線片示，植骨已融合，鋼板、髓內釘均牢固固定、未見松動，未見腫瘤復發。術后 1 年患者疼痛癥狀均有所改善，恢復正常生活；其中 3 例右股骨頸累及患者行走自如，生活質量明顯提升。見表 1，圖 1～3。
圖1
患者，女，42 歲，右股骨頸占位
a. 術前 X 線片示右股骨頸可見一囊狀密度減低影，邊緣有骨質硬化；b、c. 術前 MRI T1、T2 加權像示病變未侵及周圍軟組織；d. 術后 3 個月 X 線片示鋼板固定牢固，腫瘤未復發
Figure1. A 42-year-old female patient with right femoral neck occupyinga. Preoperative X-ray film, showing a cystic density reduction in the right femoral neck and osteoporosis at the margin; b, c. Preoperative MRI T1, T2 weighted images, showing no lesion invasion peripheral soft tissue; d. X-ray film at 3 months after surgery, showing solid fixation of the plate and the tumor did not recur
圖2
患者，女，61 歲，右脛骨近端占位
a、b. 術前 MRI T1、T2 加權像示占位未侵及周圍軟組織；c. 術前 SPECT 示右側脛骨近端放射性核素濃聚明顯；d. 術后 6 個月正側位 X 線片示病變刮除干凈且未復發
Figure2. A 61-year-old female patient with proximal right humerus occupyinga, b. Preoperative MRI weighted images, showing no invasion of surrounding soft tissue; c. Preoperative SPECT, showing right proximal tibia radionuclide concentration was obvious; d. X-ray films at 6 months after surgery, showing the lesion was scraped clean and did not recur
圖3
患者，男，19 歲，ECD 累及右肱骨近端
a、b. 術前 CT 示右肱骨頭占位，未侵及周圍軟組織；c. 術后病理檢查示纖維組織增生伴炎細胞浸潤及多核巨細胞（HE×100）；d. 術后 3 個月 X 線片示病灶未復發，病灶部位固定良好
Figure3. A 19-year-old male patient with the ECD involved right humeral heada, b. Preoperative CT scans, showing right humeral head occupying position, no invasion of surrounding soft tissue; c. Postoperative pathology showing fibrous tissue hyperplasia with inflammatory cells infiltration and multinucleated giant cells (HE×100); d. X-ray films at 3 months after surgery, showing no recurrence of the lesions and the lesions were well fixed
3 討論
3.1 ECD 的診療現況
ECD 的臨床表現是非特異性的，單純累及骨骼時以疼痛為主，且多為患者就診的首發癥狀，最常受累的部位是股骨、脛骨和腓骨，少見于肱骨、尺骨、橈骨及肋骨，骨痛多表現為膝關節和踝關節疼痛[4]。其次為中樞神經系統累及，多表現為中樞性尿崩癥、小腦共濟失調、全垂體機能減退、視神經水腫、突眼癥等；心血管系統累及表現為心包炎、心包壓塞的癥狀；肺及胸膜受累表現為干咳和呼吸困難；腹膜后腔受累可出現腹痛、排尿困難等。ECD 累及骨骼的影像學表現中，X 線片和 CT 多顯示為雙側對稱性長骨硬化，發生于骨端或干骺端時為囊狀溶骨性破壞；MRI 表現為正常髓腔內脂肪被異常增生組織所取代，呈不均勻長 T1、長 T2 信號，可見強化；SPECT 表現為病變部位的局灶性放射性核素濃聚[3]。ECD 的診斷依靠臨床表現及影像學發現，最終確診需經病理學檢查，特別是免疫組織化學檢查 CD68（+）、CD1a（-）、S100（-）為診斷 ECD 的金標準。ECD 的診斷也需與朗格漢斯細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）進行鑒別，在骨骼受累方面 ECD 多累及四肢骨，LCH 多累及中軸骨；影像學上 ECD 多為硬化性骨破壞，LCH 為溶骨性破壞，其中病理學免疫組織化學檢查為最終的區分依據[6]。在治療方法上，目前國際公認的 ECD 一線治療方案為激素和干擾素聯合治療，近年研究發現，對于存在 BRAF V600E 突變的患者，采用 BRAF V600E 抑制劑（威羅非尼）治療也有較好療效[7-8]，也有國外文獻報道使用 IL-6 抗體（托珠單抗）治療有效，這些新晉藥物處于臨床試驗階段[9]。但對于骨痛明顯，有骨折或截癱風險的患者，國外有少量手術治療的報道[10-11]。
流行病學調查顯示 ECD 好發于年齡 40～70 歲，平均 55 歲，男性更為多見（73%）[12]，與本組病例數據大致相符。ECD 發病機制尚未被闡明，目前被認為是來源于 CD68（+）、CD1a（-）單核巨噬細胞系的非朗格漢斯組織細胞的增殖。有一種觀點認為 ECD 為一種非腫瘤性的炎癥性疾病，細胞因子和化學因子網絡如 IL-6 和 IFN-α 的紊亂可能參與了其發病過程[13]。另一種觀點認為 ECD 是一種腫瘤性疾病，Badalian-Very 等[14]在 LCH 上發現了 BRAF V600E 基因突變，也在 ECD 上發現了這種癌基因的突變，突變頻率在 38%～68%。此外，癌基因 NRAS Q61R 突變也在 ECD 患者中被發現，提示絲裂原活化蛋白激酶通路也參與了 ECD 的發生、發展[15]，故認為 ECD 為一種帶有明顯炎性特征的克隆源性疾病。
從 ECD 的病原學起源以及目前研究的其可能發病機制中可知，ECD 并非一種只能通過內科手段治療的疾病，這為其手術治療的可行性提供了理論基礎。ECD 的病變多累及四肢長骨，最常見于股骨、脛骨等人體承重骨中，ECD 的溶骨性病變會破壞長骨的骨質，有發生骨折的可能，這為手術刮除病變、植骨、內植物固定提供了適應證。本組中8 歲男性患兒右肱骨干病變已突破骨皮質，導致病理性骨折；25 歲男性患者左側第 8 肋骨病變，已破壞骨皮質，破損的骨皮質隨時有可能因呼吸運動刺破胸膜，引發血氣胸等嚴重癥狀；這都表明盡早的手術治療可以及時快速解除骨質破壞帶來的危險。國外有文獻報道[10]ECD 病變累及 C2 椎體，病變突破椎體壓迫神經根，產生相應的神經癥狀，為快速解除壓迫，作者采取骨水泥注入椎體整形術，此手術雖為姑息性治療，但也證明了手術治療 ECD 的可行性。
本組采取手術治療，患者疼痛均得到緩解，解除了病變部位發生病理性骨折的風險，且術后傷口愈合良好，無術后并發癥。隨訪觀察短時間內腫瘤未復發，也驗證了手術治療的效果。
3.2 ECD 患者手術治療相較于內科治療的優缺點
目前 ECD 的內科治療仍處于經驗性治療階段，治療方法均來自個案報道及經驗總結，前瞻性研究較少，且缺乏隨機對照的臨床研究。當前國際上公認的 ECD 治療方法仍以內科治療為主，其一線治療藥物為聚乙二醇 IFN-α、IFN-α、IL-1 受體拮抗劑[16]（阿那白滯素），其中聚乙二醇 IFN-α 的治療時間為 0.4～182.2 個月（平均 18.8 個月），87% 的患者生存質量明顯改善[11]；IFN-α 的治療時間為 1.9～175.6 個月（平均 24.2 個月），1 年生存率 96%，5 年生存率 68%[13]；二者均有發熱、流感樣癥狀的副反應。IL-1 受體拮抗劑（阿那白滯素）則需持續服用，僅可改善臨床癥狀，副反應為頭痛、關節痛、心血管功能損害[17]。這三類一線藥物共同的缺點為花費較高。二線治療藥物有克拉屈濱、格列衛（甲磺酸伊馬替尼片）、TNF-α 抗體（英夫利昔），以及目前較為新興的處于實驗階段的藥物：BRAF V600E 抑制劑（威羅非尼）、IL-6 抗體[11]（托珠單抗）、雷帕霉素和強的松[18]。克拉屈濱、格列衛和英夫利昔的治療效果均缺乏有效的文獻支持。個別文章報道采用骨髓移植方法治療本病，其最長生存時間為 97 個月[19]，但會出現骨髓抑制后的排斥反應、感染等嚴重并發癥。實驗階段藥物威羅非尼的治療時間為 3～100 個月（平均 22.5 個月）[20]，托珠單抗的治療時間為 0～335 個月（平均 24 個月）[13]，這兩種藥物均可明顯改善癥狀，但會出現關節痛、皮疹、脫發、發熱、疲勞等并發癥[20]。也有文章報道采用強的松進行短時間的沖擊治療，改善患者癥狀，但存在使用激素后繼發感染、股骨頭壞死等風險[12]。因此，目前 ECD 的內科治療藥物中尚無療效較好的藥物，且治療周期長，部分藥物存在嚴重副作用，對于多系統累及的 ECD 患者可作為首選治療方法，但對于本組病情較輕的 ECD 患者不太適用。外科手術治療雖為姑息治療，但對于病情較輕、發展較慢的患者來說，其在解除患者痛苦及治療效果上存在優勢，也不失為一種治療手段。
3.3 提高骨科醫生對 ECD 手術治療的認識
ECD 的骨骼系統累及率為 96%～100%，發生骨痛癥狀約為 50%[5]，且最常累及四肢長骨。故患者常以膝關節、踝關節疼痛為主訴就診于骨科[21]。目前骨科醫生對于前來就診的 ECD 患者診療過程大致為，先行影像學檢查，后進行穿刺活檢術，待病理結果確診后轉至腫瘤科治療。這種診療過程缺乏對 ECD 患者就診目的的準確理解，例如部分患者的就診目的僅為減輕骨質破壞帶來的疼痛感。當然這種診療方法也不能對 ECD 患者的病情輕重進行評估，更無法經過綜合分析后制定最適宜的治療方案。我們認為對于確診的 ECD 患者，應首先評估其病情嚴重程度，例如是否累及多個系統、是否累及重要生命器官、患者主要癥狀及就診目的等。除了對 ECD 疾病本身做出客觀評價，也應以“生物-心理-社會”的醫療模式為原則，把快速解除患者的臨床癥狀考慮在內。ECD 多系統累及的患者生存率較低，Veyssier-Belot 等[22]對 37 例 ECD 患者隨訪 2.7 年，22 例（59%）患者在隨訪期內死亡，8 例患者在診斷后 6 個月內死亡。多系統累及的 ECD 患者的高死亡率與病變累及部位有直接關系，例如累及中樞神經系統時出現尿崩癥、顱內高壓[23]，累及呼吸系統時引起呼吸困難[24]，發生于腹膜后的 ECD 可導致急性腎功能衰竭[25]，雖其本質為腎周圍脂肪浸潤，但這些情況均可導致患者死亡。與多系統累及的 ECD 患者不同，單純骨骼累及的 ECD 患者常表現為骨痛，行走時疼痛明顯，而患者一般情況較好。例如本組中 7 例病情較輕的 ECD 患者僅表現為骨痛，無其他陽性體征。國外也有文獻報道僅有骨骼累及的 ECD 患者臨床表現較少，未經內科治療，僅行手術治療且效果較好[10-11]。
我們認為對于一般情況好、病情較輕、疾病進展較慢的 ECD 患者，可采用手術治療。手術治療可快速刮除病變，解除患者骨痛癥狀，并且手術中內植物的使用可加固被破壞的長骨骨質，防止因骨質破壞而引起的一系列并發癥。當然在手術治療后，仍建議患者轉至內科繼續治療。
3.4 本研究的局限性
① 在 ECD 的診斷中，未能排除 ECD 與 LCH 并存的情況，約 12%ECD 患者中有 LCH 共存[26]。② 手術治療前后未能對患者的疼痛情況進行量化評分，使手術治療效果缺乏客觀數據支持。③ 對于部分病情較輕的 ECD 患者，手術治療后未轉至內科接受進一步治療，雖已告知患者及家屬相關治療方法，但部分患者未能按醫囑進行繼續治療。④ 隨訪時間較短，ECD 手術治療效果的客觀評估需要更長期的隨訪。⑤ 研究為回顧性分析，并且樣本量小，研究證據等級不高，研究結論有待大樣本量、多中心、隨機對照研究及長期隨訪明確。
