引用本文： 陳泓弛, 位曉娟, 張長青, 張偉. 魚膠原蛋白作為新型生物醫用材料的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(9): 1227-1230. doi: 10.7507/1002-1892.201802025 復制
自 1976 年美國食品藥品監督管理局（FDA）將膠原蛋白制品列入醫療器械管理及審批以來，膠原蛋白作為一種重要的生物醫用材料在臨床已獲得廣泛應用。目前，絕大部分臨床用膠原蛋白產品為豬、牛等陸地哺乳動物源性，攜帶瘋牛病、藍耳病等人畜共患性傳染病毒的風險較高，嚴重影響了膠原基醫用產品的生物安全性[1]。各國均將瘋牛病高風險區的醫用膠原蛋白產品列入最高等級風險監控產品予以監管，甚至嚴格限制其進出口。因此，尋找安全性較高的新型膠原蛋白成為關注的熱點問題。魚膠原蛋白來源于水生生物，相較于陸地生物污染小、安全性更高，目前主要用于化妝品、食品和保健品領域。迄今尚無魚類病毒與人畜共患或傳播的報道，因此其病毒傳播風險更低，有望作為新型膠原用于生物醫藥領域。此外，魚膠原蛋白還可有效規避伊斯蘭等地區的宗教壁壘問題，宗教倫理風險更低[2]。本文對魚膠原蛋白的研究新進展及轉化醫學近況進行概述，分析需重點關注和探討的問題，為該類產品作為新型膠原蛋白用于醫學臨床的研發和轉化提供參考。
1 魚膠原蛋白的基本結構
魚膠原蛋白主要來源于魚皮、魚鱗等組織（Ⅰ 型），少量源自軟骨（Ⅱ 型）、魚腸（Ⅲ 型）、肌肉（Ⅴ 型）等組織。由于膠原蛋白在生物進化上高度保守，魚膠原蛋白的結構與其他膠原蛋白相似，為其部分替代哺乳動物源性膠原蛋白用于轉化醫學奠定了結構基礎。以 Ⅰ 型魚膠原蛋白為例，其分子具有典型三螺旋，為［α1］2［α2］1 結構，α1 和 α2 的分子量分別約為 120 kDa 和 110 kDa[3]。但是，與豬、牛等哺乳動物不同，魚類屬于變溫動物，其膠原蛋白結構還具有一定特異性，其氨基酸組成中亞氨基酸含量（脯氨酸和羥脯氨酸含量的總和）明顯低于陸地哺乳動物源性膠原蛋白，因此分子間交聯度較低、熱穩定性較差[3-5]。陸地哺乳動物源性的膠原蛋白變性溫度一般為 37～40℃，魚膠原蛋白多為 28～32℃（暖水性魚類膠原蛋白熱穩定性高于冷水性魚類）。為避免魚膠原蛋白變性，制備過程中需嚴格控制溫度低于變性溫度，在轉化醫學研究中也應根據需求進行相應衍生化修飾，以改善其穩定性。
2 常用魚膠原蛋白的基本類型和功能
常用魚膠原蛋白有 3 種：魚膠原蛋白明膠、魚膠原蛋白多肽和非變性魚膠原蛋白，前兩者為變性魚膠原蛋白，后者則有效保持了膠原蛋白的天然活性結構。三者因結構與性能不同，用途不一。
魚膠原蛋白明膠是膠原蛋白部分變性的產物，多用于培養基、軟膠囊、食品添加劑等，凝膠化溫度和熔點分別為 8～25℃ 和 11～28℃，低于豬或牛來源的明膠，其凝膠-溶膠為可逆反應，可作為溫敏性材料用于藥物緩釋或組織工程領域。
魚膠原蛋白多肽為膠原蛋白的水解產物，不同分子量多肽具有不同的生物學活性。一般認為，1～10 kDa 以及小于 1 kDa 的多肽具有抗菌活性，其抑菌活性與分子陽離子含量成正相關。由于 Gly 和 Pro 的含量比較高，且其相對較高的疏水性有利于脂溶性的增加，魚膠原蛋白多肽的抗氧化作用優于豬、牛膠原蛋白多肽。此外，魚膠原蛋白多肽的結構與降壓肽的結構相似，有較為顯著的降壓作用。另外，魚膠原蛋白多肽可有效促進細胞的體外黏附，對表皮細胞的增殖以及成纖維細胞的蛋白分泌均有一定促進作用。
非變性魚膠原蛋白的分子量低于豬、牛膠原蛋白（<30 kDa），以魚鱗、魚皮來源的Ⅰ型膠原蛋白為主。由于分子間交聯度低，非變性魚膠原蛋白在低溫下也易溶于中性鹽溶液或弱酸溶液，可操作性優于哺乳動物源性膠原蛋白，可作為止血材料、組織充填材料、組織工程支架材料等用于醫學研究。目前，歐洲聯盟已批準 1 項魚膠原蛋白止血產品，許多針對魚膠原蛋白作為醫用材料的相關研究也正在展開。
3 魚膠原蛋白作為新型生物醫用材料的研究新進展
魚膠原蛋白在臨床領域的應用屬于新興的研究熱點，成果轉化不多。魚膠原蛋白作為止血材料的研究集中度和技術成熟度最高，已形成成果轉化突破，Eucare Pharmaceuticals 公司（印度）已有多項魚膠原蛋白類止血產品上市（NeuSkin-F?、Helisorb? Sheet、BioFil?、BioFil?-AB 等），適用于創傷、燒燙傷、慢性潰瘍等多種創面的止血、愈合，部分產品已獲得歐洲合格認證標志（CE）。雖然印度已有正式產品生產，但產品相關的臨床數據和應用基礎資料均無文獻支持，市場拓展的國際化程度不高。魚膠原蛋白作為傷口護理材料、組織修復材料、組織替代物、3D 打印材料、藥物緩釋材料等方面是較為集中的研究熱點，但尚未形成突破性進展。我國對于魚膠原蛋白在醫學領域的應用研究處于起步階段，沒有形成突出優勢的技術團隊或集群，其應用領域多為化妝品、保健品及功能食品，在轉化醫學領域仍為空白。
3.1 傷口護理材料
與哺乳動物源性膠原蛋白類似，魚膠原蛋白也可黏附血小板，從而達到快速止血的效果。目前，僅 Eucare Pharmaceuticals 公司（印度）開發的魚膠原蛋白基質止血產品通過 CE 認證上市銷售，可用于多種創面護理修復。美國 FDA 和我國 CFDA 均無此類產品獲批。Pal 等[3]以南亞野鯪魚鱗為原料提取的膠原蛋白熱變性溫度可達 35.2℃，穩定性良好，可有效促進傷口愈合、上皮化以及組織修復，有望作為皮膚替代物應用于全層皮膚損傷的治療。朱偉等[6]研究發現，魚鱗膠原蛋白能通過促進 PDGF、TGF-β 等因子的表達、引導巨噬細胞聚集及活化，促進免疫低下小鼠模型的傷口愈合。大量研究證實，魚膠原蛋白無刺激、無致敏、免疫原性低，用于創面護理可快速止血，并促進創面修復[7-8]。通過接枝或衍生化修飾，不僅能改善魚膠原蛋白材料的穩定性[7]，還可賦予更多的生物活性，如抗菌性[9]。此外，作為降解產物，魚膠原蛋白多肽還可通過調節炎性因子表達起到抗炎作用[10]，為魚膠原蛋白用于難愈性創面修復提供依據。
3.2 組織修復材料
除用于皮膚替代材料[3]外，魚膠原蛋白還可作為多種組織修復材料用于再生醫學。在骨科方面，Mredha 等[11]以貝斯特鱘魚鰾提取的膠原蛋白制備水凝膠，該水凝膠能與骨質緊密連接，強度較高，承重性能好，有望作為新一代骨科移植物用于人工軟骨及骨缺損修復。在牙科方面，Zhou 等[12]研究了魚膠原蛋白/生物活性玻璃/殼聚糖混合物納米纖維膜對犬根分叉病變的作用，發現其可促進成骨，誘導牙周組織的再生，有望作為引導組織再生聯合植骨修復膜用于臨床。
3.3 組織替代物
魚膠原蛋白還可作為多種組織替代物用于組織工程。Li 等[13]通過體外實驗發現，新型魚膠原蛋白骨架對小鼠胚胎成纖維細胞的活性和增殖具有良好的生物相容性；通過體內實驗發現，該骨架可防止腦組織粘連，減少炎癥，促進成纖維細胞生長，增強組織再生和愈合，有望作為硬腦（脊）膜替代物用于組織工程領域。van Essen 等[14-15]發現，魚鱗來源的膠原基質可能作為人角膜組織的替代物，其透光度和散射性質與人角膜基本一致，無細胞毒性、無免疫原性，與角膜生物相容性良好，能滿足作為角膜重建支架的基本標準。
3.4 3D 打印材料
3D 生物打印是目前迅速發展的生物材料支架制備技術。目前主要應用的結構蛋白有膠原蛋白、纖維蛋白和絲素蛋白等。其中，膠原蛋白雖然機械穩定性較低，但將其打印在其他材料內部或進行交聯處理可解決這一問題[16-17]。同時，膠原蛋白具有剪切稀化性質，并且它的凝膠化具有溫度依賴和 pH 依賴的特性，這些特性皆有利于用于 3D 打印技術。與陸地哺乳動物來源的膠原蛋白相比，魚膠原蛋白結構和性質相似，但生物安全性更高，且可利用大量魚廢棄物加工，來源豐富。因此，魚膠原蛋白在 3D 打印材料方面具有極大潛力。
3.5 藥物緩釋材料
近年來，魚膠原蛋白在藥物緩釋材料領域也有相關研究逐步開展。Cao 等[18]設計的骨架可通過控制魚膠原蛋白、殼聚糖和硫酸軟骨素的比例以及微球的大小來調整緩釋速率，同時保持了完整性和生物活性，有望應用于皮膚組織工程。張明等[19]以天然魚源膠原為基質材料，以羅丹明 B 為模擬負載目標藥物，探討了不同方法制備的緩釋材料其負載率和緩釋效果差異，發現提高材料中膠原濃度可顯著提升負載率和緩釋效果。
4 魚膠原蛋白作為新型生物醫用材料的優勢
4.1 生物安全性良好
魚膠原蛋白與陸地哺乳動物源性膠原蛋白的結構和功能相似，但免疫原性更低、安全性更好，其人畜共患病毒傳播風險更低，臨床使用安全性更高。體內和體外生物相容性研究顯示[20]，魚膠原蛋白凝膠提取物無菌檢驗為陰性，且細胞毒性、致敏作用、染色體畸變、皮內反應、急性系統性毒性、熱原反應和溶血反應均為陰性，是有前景的醫用生物材料。
4.2 可規避特殊地區、特殊群體的宗教壁壘
由于宗教信仰等問題，豬源性膠原蛋白醫用產品在伊斯蘭國家、地區不能進入臨床應用，而魚膠原蛋白則不存在宗教壁壘的問題，可更為順暢地造福相關區域和國家的患者群體[18]。
4.3 來源豐富
我國是水產品大國，每年產生大量魚類加工副產物（其中約 40% 為魚皮），但這些副產物常被認為是廢棄物而被丟棄，其潛在價值被嚴重忽略，并且還可能導致環境污染等問題。魚膠原蛋白在醫學領域的應用開發研究不僅提供了更為經濟、安全的新型膠原蛋白材料來源，還可大幅提升水產品加工副產物魚皮的附加值、降低環保壓力，符合國家建設海洋強國的戰略導向。
5 關注問題
第一，魚膠原蛋白的結構、功能與陸地哺乳動物來源膠原蛋白的差異性，及其可能導致的臨床應用范圍的不同，尚需進行大量基礎研究明確。魚膠原蛋白結構和功能之間存在何種關系，與哺乳動物源性膠原蛋白相比具有哪些優勢和劣勢，這是此類產品進入大規模臨床應用前必須解決的問題，但迄今尚無系統性研究報道，應當在未來研究中予以重視。
第二，魚膠原蛋白制備技術存在瓶頸。① 原料種類的選擇：魚類生物多樣性較高，不同種類和不同來源的魚膠原蛋白性能差異較大，目前尚缺乏系統化資料，仍需要進一步研究，從而指導原料的選擇。② 制備工藝：在不損失分子量和不破壞天然結構的條件下，制備滿足生物醫用材料要求的高分子魚膠原蛋白的工藝，仍需經過反復探討和驗證，尤其是除腥、脫色以及去除免疫原性物質的技術和工藝，具有一定難度。
第三，魚膠原明膠、多肽以及魚膠原蛋白的結構、活性、功能的差異及其作用機制的異同，需進行深入研究，探討其分子的構效關系。
6 結論
魚膠原蛋白作為一種新型生物醫用材料，具有良好的生物相容性，有望替代陸地哺乳動物源性膠原蛋白應用于臨床，其來源更為豐富，且避免了哺乳動物人畜共患病毒傳播的風險，應用潛力巨大。但我國在該領域的研究相對較少，應進行系統的應用基礎研究和臨床研究，并對比研究魚膠原蛋白與哺乳動物源性膠原蛋白的結構、功能、機制、工藝等多方面的差異，為全面、客觀、合理地認識及應用此類材料提供科學依據。
自 1976 年美國食品藥品監督管理局（FDA）將膠原蛋白制品列入醫療器械管理及審批以來，膠原蛋白作為一種重要的生物醫用材料在臨床已獲得廣泛應用。目前，絕大部分臨床用膠原蛋白產品為豬、牛等陸地哺乳動物源性，攜帶瘋牛病、藍耳病等人畜共患性傳染病毒的風險較高，嚴重影響了膠原基醫用產品的生物安全性[1]。各國均將瘋牛病高風險區的醫用膠原蛋白產品列入最高等級風險監控產品予以監管，甚至嚴格限制其進出口。因此，尋找安全性較高的新型膠原蛋白成為關注的熱點問題。魚膠原蛋白來源于水生生物，相較于陸地生物污染小、安全性更高，目前主要用于化妝品、食品和保健品領域。迄今尚無魚類病毒與人畜共患或傳播的報道，因此其病毒傳播風險更低，有望作為新型膠原用于生物醫藥領域。此外，魚膠原蛋白還可有效規避伊斯蘭等地區的宗教壁壘問題，宗教倫理風險更低[2]。本文對魚膠原蛋白的研究新進展及轉化醫學近況進行概述，分析需重點關注和探討的問題，為該類產品作為新型膠原蛋白用于醫學臨床的研發和轉化提供參考。
1 魚膠原蛋白的基本結構
魚膠原蛋白主要來源于魚皮、魚鱗等組織（Ⅰ 型），少量源自軟骨（Ⅱ 型）、魚腸（Ⅲ 型）、肌肉（Ⅴ 型）等組織。由于膠原蛋白在生物進化上高度保守，魚膠原蛋白的結構與其他膠原蛋白相似，為其部分替代哺乳動物源性膠原蛋白用于轉化醫學奠定了結構基礎。以 Ⅰ 型魚膠原蛋白為例，其分子具有典型三螺旋，為［α1］2［α2］1 結構，α1 和 α2 的分子量分別約為 120 kDa 和 110 kDa[3]。但是，與豬、牛等哺乳動物不同，魚類屬于變溫動物，其膠原蛋白結構還具有一定特異性，其氨基酸組成中亞氨基酸含量（脯氨酸和羥脯氨酸含量的總和）明顯低于陸地哺乳動物源性膠原蛋白，因此分子間交聯度較低、熱穩定性較差[3-5]。陸地哺乳動物源性的膠原蛋白變性溫度一般為 37～40℃，魚膠原蛋白多為 28～32℃（暖水性魚類膠原蛋白熱穩定性高于冷水性魚類）。為避免魚膠原蛋白變性，制備過程中需嚴格控制溫度低于變性溫度，在轉化醫學研究中也應根據需求進行相應衍生化修飾，以改善其穩定性。
2 常用魚膠原蛋白的基本類型和功能
常用魚膠原蛋白有 3 種：魚膠原蛋白明膠、魚膠原蛋白多肽和非變性魚膠原蛋白，前兩者為變性魚膠原蛋白，后者則有效保持了膠原蛋白的天然活性結構。三者因結構與性能不同，用途不一。
魚膠原蛋白明膠是膠原蛋白部分變性的產物，多用于培養基、軟膠囊、食品添加劑等，凝膠化溫度和熔點分別為 8～25℃ 和 11～28℃，低于豬或牛來源的明膠，其凝膠-溶膠為可逆反應，可作為溫敏性材料用于藥物緩釋或組織工程領域。
魚膠原蛋白多肽為膠原蛋白的水解產物，不同分子量多肽具有不同的生物學活性。一般認為，1～10 kDa 以及小于 1 kDa 的多肽具有抗菌活性，其抑菌活性與分子陽離子含量成正相關。由于 Gly 和 Pro 的含量比較高，且其相對較高的疏水性有利于脂溶性的增加，魚膠原蛋白多肽的抗氧化作用優于豬、牛膠原蛋白多肽。此外，魚膠原蛋白多肽的結構與降壓肽的結構相似，有較為顯著的降壓作用。另外，魚膠原蛋白多肽可有效促進細胞的體外黏附，對表皮細胞的增殖以及成纖維細胞的蛋白分泌均有一定促進作用。
非變性魚膠原蛋白的分子量低于豬、牛膠原蛋白（<30 kDa），以魚鱗、魚皮來源的Ⅰ型膠原蛋白為主。由于分子間交聯度低，非變性魚膠原蛋白在低溫下也易溶于中性鹽溶液或弱酸溶液，可操作性優于哺乳動物源性膠原蛋白，可作為止血材料、組織充填材料、組織工程支架材料等用于醫學研究。目前，歐洲聯盟已批準 1 項魚膠原蛋白止血產品，許多針對魚膠原蛋白作為醫用材料的相關研究也正在展開。
3 魚膠原蛋白作為新型生物醫用材料的研究新進展
魚膠原蛋白在臨床領域的應用屬于新興的研究熱點，成果轉化不多。魚膠原蛋白作為止血材料的研究集中度和技術成熟度最高，已形成成果轉化突破，Eucare Pharmaceuticals 公司（印度）已有多項魚膠原蛋白類止血產品上市（NeuSkin-F?、Helisorb? Sheet、BioFil?、BioFil?-AB 等），適用于創傷、燒燙傷、慢性潰瘍等多種創面的止血、愈合，部分產品已獲得歐洲合格認證標志（CE）。雖然印度已有正式產品生產，但產品相關的臨床數據和應用基礎資料均無文獻支持，市場拓展的國際化程度不高。魚膠原蛋白作為傷口護理材料、組織修復材料、組織替代物、3D 打印材料、藥物緩釋材料等方面是較為集中的研究熱點，但尚未形成突破性進展。我國對于魚膠原蛋白在醫學領域的應用研究處于起步階段，沒有形成突出優勢的技術團隊或集群，其應用領域多為化妝品、保健品及功能食品，在轉化醫學領域仍為空白。
3.1 傷口護理材料
與哺乳動物源性膠原蛋白類似，魚膠原蛋白也可黏附血小板，從而達到快速止血的效果。目前，僅 Eucare Pharmaceuticals 公司（印度）開發的魚膠原蛋白基質止血產品通過 CE 認證上市銷售，可用于多種創面護理修復。美國 FDA 和我國 CFDA 均無此類產品獲批。Pal 等[3]以南亞野鯪魚鱗為原料提取的膠原蛋白熱變性溫度可達 35.2℃，穩定性良好，可有效促進傷口愈合、上皮化以及組織修復，有望作為皮膚替代物應用于全層皮膚損傷的治療。朱偉等[6]研究發現，魚鱗膠原蛋白能通過促進 PDGF、TGF-β 等因子的表達、引導巨噬細胞聚集及活化，促進免疫低下小鼠模型的傷口愈合。大量研究證實，魚膠原蛋白無刺激、無致敏、免疫原性低，用于創面護理可快速止血，并促進創面修復[7-8]。通過接枝或衍生化修飾，不僅能改善魚膠原蛋白材料的穩定性[7]，還可賦予更多的生物活性，如抗菌性[9]。此外，作為降解產物，魚膠原蛋白多肽還可通過調節炎性因子表達起到抗炎作用[10]，為魚膠原蛋白用于難愈性創面修復提供依據。
3.2 組織修復材料
除用于皮膚替代材料[3]外，魚膠原蛋白還可作為多種組織修復材料用于再生醫學。在骨科方面，Mredha 等[11]以貝斯特鱘魚鰾提取的膠原蛋白制備水凝膠，該水凝膠能與骨質緊密連接，強度較高，承重性能好，有望作為新一代骨科移植物用于人工軟骨及骨缺損修復。在牙科方面，Zhou 等[12]研究了魚膠原蛋白/生物活性玻璃/殼聚糖混合物納米纖維膜對犬根分叉病變的作用，發現其可促進成骨，誘導牙周組織的再生，有望作為引導組織再生聯合植骨修復膜用于臨床。
3.3 組織替代物
魚膠原蛋白還可作為多種組織替代物用于組織工程。Li 等[13]通過體外實驗發現，新型魚膠原蛋白骨架對小鼠胚胎成纖維細胞的活性和增殖具有良好的生物相容性；通過體內實驗發現，該骨架可防止腦組織粘連，減少炎癥，促進成纖維細胞生長，增強組織再生和愈合，有望作為硬腦（脊）膜替代物用于組織工程領域。van Essen 等[14-15]發現，魚鱗來源的膠原基質可能作為人角膜組織的替代物，其透光度和散射性質與人角膜基本一致，無細胞毒性、無免疫原性，與角膜生物相容性良好，能滿足作為角膜重建支架的基本標準。
3.4 3D 打印材料
3D 生物打印是目前迅速發展的生物材料支架制備技術。目前主要應用的結構蛋白有膠原蛋白、纖維蛋白和絲素蛋白等。其中，膠原蛋白雖然機械穩定性較低，但將其打印在其他材料內部或進行交聯處理可解決這一問題[16-17]。同時，膠原蛋白具有剪切稀化性質，并且它的凝膠化具有溫度依賴和 pH 依賴的特性，這些特性皆有利于用于 3D 打印技術。與陸地哺乳動物來源的膠原蛋白相比，魚膠原蛋白結構和性質相似，但生物安全性更高，且可利用大量魚廢棄物加工，來源豐富。因此，魚膠原蛋白在 3D 打印材料方面具有極大潛力。
3.5 藥物緩釋材料
近年來，魚膠原蛋白在藥物緩釋材料領域也有相關研究逐步開展。Cao 等[18]設計的骨架可通過控制魚膠原蛋白、殼聚糖和硫酸軟骨素的比例以及微球的大小來調整緩釋速率，同時保持了完整性和生物活性，有望應用于皮膚組織工程。張明等[19]以天然魚源膠原為基質材料，以羅丹明 B 為模擬負載目標藥物，探討了不同方法制備的緩釋材料其負載率和緩釋效果差異，發現提高材料中膠原濃度可顯著提升負載率和緩釋效果。
4 魚膠原蛋白作為新型生物醫用材料的優勢
4.1 生物安全性良好
魚膠原蛋白與陸地哺乳動物源性膠原蛋白的結構和功能相似，但免疫原性更低、安全性更好，其人畜共患病毒傳播風險更低，臨床使用安全性更高。體內和體外生物相容性研究顯示[20]，魚膠原蛋白凝膠提取物無菌檢驗為陰性，且細胞毒性、致敏作用、染色體畸變、皮內反應、急性系統性毒性、熱原反應和溶血反應均為陰性，是有前景的醫用生物材料。
4.2 可規避特殊地區、特殊群體的宗教壁壘
由于宗教信仰等問題，豬源性膠原蛋白醫用產品在伊斯蘭國家、地區不能進入臨床應用，而魚膠原蛋白則不存在宗教壁壘的問題，可更為順暢地造福相關區域和國家的患者群體[18]。
4.3 來源豐富
我國是水產品大國，每年產生大量魚類加工副產物（其中約 40% 為魚皮），但這些副產物常被認為是廢棄物而被丟棄，其潛在價值被嚴重忽略，并且還可能導致環境污染等問題。魚膠原蛋白在醫學領域的應用開發研究不僅提供了更為經濟、安全的新型膠原蛋白材料來源，還可大幅提升水產品加工副產物魚皮的附加值、降低環保壓力，符合國家建設海洋強國的戰略導向。
5 關注問題
第一，魚膠原蛋白的結構、功能與陸地哺乳動物來源膠原蛋白的差異性，及其可能導致的臨床應用范圍的不同，尚需進行大量基礎研究明確。魚膠原蛋白結構和功能之間存在何種關系，與哺乳動物源性膠原蛋白相比具有哪些優勢和劣勢，這是此類產品進入大規模臨床應用前必須解決的問題，但迄今尚無系統性研究報道，應當在未來研究中予以重視。
第二，魚膠原蛋白制備技術存在瓶頸。① 原料種類的選擇：魚類生物多樣性較高，不同種類和不同來源的魚膠原蛋白性能差異較大，目前尚缺乏系統化資料，仍需要進一步研究，從而指導原料的選擇。② 制備工藝：在不損失分子量和不破壞天然結構的條件下，制備滿足生物醫用材料要求的高分子魚膠原蛋白的工藝，仍需經過反復探討和驗證，尤其是除腥、脫色以及去除免疫原性物質的技術和工藝，具有一定難度。
第三，魚膠原明膠、多肽以及魚膠原蛋白的結構、活性、功能的差異及其作用機制的異同，需進行深入研究，探討其分子的構效關系。
6 結論
魚膠原蛋白作為一種新型生物醫用材料，具有良好的生物相容性，有望替代陸地哺乳動物源性膠原蛋白應用于臨床，其來源更為豐富，且避免了哺乳動物人畜共患病毒傳播的風險，應用潛力巨大。但我國在該領域的研究相對較少，應進行系統的應用基礎研究和臨床研究，并對比研究魚膠原蛋白與哺乳動物源性膠原蛋白的結構、功能、機制、工藝等多方面的差異，為全面、客觀、合理地認識及應用此類材料提供科學依據。