引用本文： 宋興桂, 李昕, 宋俊雷, 徐馳, 李睿, 李恒, 陳繼營. 保留假體清創術治療人工關節置換術后假體周圍感染的臨床研究. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(6): 685-693. doi: 10.7507/1002-1892.201711105 復制
假體周圍感染（periprosthetic joint infection，PJI）是人工關節置換術后嚴重并發癥，給患者和社會帶來極大的經濟負擔[1-2]。據統計，初次人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）后 PJI 發生率為 0.3%～2.2%[3-6]，人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）后發生率為 0.8%[7]。PJI 治療主要包括一期翻修、二期翻修和保留假體清創術。一期翻修是在徹底清創、取出假體同時，植入新的假體。該方法費用低，術后患者即可行關節功能鍛煉，但不同的臨床研究報道的感染治愈率差異較大[8]。目前多數學者主張二期翻修，即一期徹底清創、植入占位器，術后給予抗生素治療，待感染控制后二期行假體植入[9-11]。該方法感染治愈率高，但費用高、治療周期長，術后關節功能恢復也不理想。另外，一期及二期翻修均需取出假體，可能造成術中骨量丟失、假體周圍骨折等風險。保留假體清創術具有費用低、手術操作簡便、住院時間短等優點[12]。為進一步探討保留假體清創術治療 PJI 的中期療效以及導致清創失敗的危險因素，我們回顧分析了采用該術式治療的 THA 及 TKA 術后 PJI 患者臨床資料。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：①2011 年 1 月—2015 年 1 月收治的 TKA 及 THA 術后 PJI 者，符合美國肌肉與骨骼感染協會（MSIS）PJI 診斷標準[13]；② 接受保留假體清創術治療；③ 關節置換術后功能良好，但出現急性疼痛者；④ 術中確認假體穩定者。
排除標準：① 術前其他部位有慢性炎癥者；② 有惡性腫瘤病史者；③ 術中假體保留失敗，行一期或二期翻修者；④ 術后切口無法閉合；⑤ 隨訪時間不足 2 年者；⑥ 治療期間因非感染原因死亡者。
2011 年 1 月—2015 年 1 月，應用保留假體清創術治療 53 例 THA 及 TKA 術后 PJI 患者，其中 6 例失訪、2 例因其他原因死亡，共 45 例患者符合選擇標準，納入研究。
1.2 一般資料
本組男 19 例，女 26 例；年齡 23～78 歲，平均 58.4 歲。體質量指數 18.3～33.0 kg/m2，平均 25.5 kg/m2。關節置換原因：骨關節炎 29 例，創傷性關節炎 5 例，類風濕性關節炎 3 例，股骨頭缺血性壞死 4 例，髖關節結核 1 例，髖關節發育不良 1 例，原發性髖關節病 1 例，強直性脊柱炎 1 例。THA 16 例，TKA 29 例。40 例為初次關節置換術后發生感染，5 例為翻修術后發生感染。患者關節置換或翻修術至出現感染癥狀時間為 0.5～72.0 個月，平均 15.5 個月；出現感染癥狀至本次清創時間為 3～270 d，平均 35 d，其中 26 例持續時間≤14 d。結合 Tsukayama 等[14-15]的標準，我們將 PJI 按照以下標準分類：早期感染，術后 4 周以內發生的感染；急性血源性感染，術后 4 周后出現急性感染癥狀，且有明確的其他部位感染來源；晚期感染，術后 6 個月后出現感染，癥狀持續時間超過 4 周。本組早期感染 13 例，急性血源性感染 24 例，晚期感染 8 例。
入院時患者體溫為 36.0～38.3℃，平均 36.5℃。23 例患者存在關節疼痛。16 例 THA 患者髖關節 Harris 評分[16]為（32.9±17.3）分，29 例 TKA 患者膝關節美國特種外科醫院（HSS）評分[17]為（39.3±10.3）分。X 線片檢查顯示假體未見異常，未見明顯透光線。術前對患者進行美國麻醉醫師協會（ASA）評級，其中 1 級 13 例，2 級 17 例，3 級 15 例。實驗室檢查：C 反應蛋白 2～750 mg/L，平均 78 mg/L；紅細胞沉降率 6～137 mm/1 h，平均 54.4 mm/1 h；血紅蛋白 72～159 g/L，平均 117 g/L； 白蛋白 20.8～48.1 g/L，平均 35.9 g/L。
術前行關節腔穿刺，取關節液行細菌培養，穿刺前排除患者近期使用抗生素。本組 17 例細菌培養陰性；28 例陽性，其中金黃色葡萄球菌 12 例，鏈球菌屬、表皮葡萄球菌、混合感染各 4 例，大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、結核桿菌、白色念珠菌各 1 例。21 例患者存在原手術切口滲出；12 例患者原手術切口周圍存在與關節腔相通竇道，其中髖關節 5 例、膝關節 7 例。
1.3 治療方法
1.3.1 手術方法
手術均在全麻下進行。① 髖關節清創：患者取側臥位，沿原切口入路顯露關節。術中留取關節液送細菌培養，取不同部位的 5 塊以上炎性組織送細菌培養。有竇道者切除竇道組織，并探查竇道內外口。徹底清理假體周圍炎性壞死組織和膿性分泌物，包括游離骨水泥、死骨和其他異物。將股骨頭假體和髖臼內襯取出，在確認假體無松動跡象后，大量生理鹽水沖洗、聚維酮碘及雙氧水浸泡，以上過程重復 3 遍。植入新的股骨頭和髖臼內襯，放置引流管，縫合切口。② 膝關節清創：患者取仰臥位，按原切口入路顯露膝關節，清創操作大致與髖關節一致。大量生理鹽水、聚維酮碘和雙氧水沖洗后。植入新的聚乙烯襯墊后，置入引流管，縫合切口。見圖 1。
術后密切觀察切口情況，若切口滲出較多，給予紗布塊加壓包扎，暫停抗凝藥物或將藥物劑量減半，必要時行封閉式負壓引流。當切口無明顯滲出，24 h 引流量低于 50 mL 時，拔出引流管。
圖1
膝關節清創手術操作步驟
a. 按原切口入路顯露關節；b. 清除假體周圍炎性組織；c. 取出聚乙烯襯墊；d. 徹底清創后更換襯墊
Figure1. Procedure of knee debridementa. Approaching the knee via the previous incision; b. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant; c. Removing polyethylene liner; d. Exchanging the liner after debriding thoroughly
1.3.2 抗感染治療
術中切取炎性組織標本后，開始靜脈滴注抗生素。術中抗生素種類及劑量，根據患者病史、術前細菌培養結果、手術時間等綜合考慮后確定。術后根據細菌培養結果、藥敏試驗及紅細胞沉降率、C 反應蛋白變化趨勢調整抗生素種類及劑量，常規靜脈滴注 6 周后，更換口服藥物 6 周。術后 1 個月內每 2 天復查炎性指標，1 個月后每周復查。本組術中標本細菌培養結果顯示，17 例陰性、28 例陽性。細菌培養陰性患者根據臨床癥狀、體征以及炎性指標，及時調整抗生素方案。細菌培養陽性者中，20 例革蘭陽性菌、2 例革蘭陰性菌具體抗生素治療方案見表 1、2；其余 6 例中 4 例為混合感染、2 例分別為結核桿菌及白色念珠菌感染，具體抗生素治療方案如下：① 大腸埃希菌和無乳鏈球菌患者住院期間靜脈滴注頭孢吡肟、萬古霉素和美羅培南，出院后繼續靜脈滴注萬古霉素和美羅培南 6 周，之后口服莫西沙星、利福平 6 周；② 銅綠假單胞菌及大腸埃希菌患者，靜脈滴注頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉 7 周；③ 肺炎鏈球菌、緩癥鏈球菌及口腔鏈球菌患者，應用萬古霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素鈉、頭孢曲松、頭孢呋辛鈉 54 d；④ 山羊葡萄球菌及矮小芽孢桿菌患者，使用萬古霉素、頭孢唑啉、利福平 4 個月；⑤ 結核桿菌患者，口服利福平、異煙肼、乙胺丁醇、丙嗪酰胺，規范治療 6 個月；⑥ 白色念珠菌患者，口服利福平、氟康唑 10 周。
表1
革蘭陽性菌耐藥譜及抗生素方案
Table1.
Drug resistant spectrum of Gram positive bacteria and antibiotic treatment
表2
革蘭陰性菌耐藥譜及抗生素方案
Table2.
Drug resistant spectrum of Gram negative bacteria and antibiotic treatment
1.4 療效評價指標
記錄患者住院時間、感染治愈率。感染治愈定義為術中假體保留成功，隨訪期間未進行與假體相關的翻修術，無感染復發和假體松動的跡象。采用 Harris 評分和 HSS 評分對髖、膝關節進行功能評分。X 線片復查，判斷假體有無松動[18-19]。
1.5 統計學方法
采用 SPSS20.0 統計軟件進行分析。根據感染是否治愈將患者分為兩組，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。對感染類型、感染癥狀持續時間、關節置換術或翻修術至感染發生時間、感染癥狀（入院時疼痛、體溫、原手術切口有無滲出及竇道形成）、C 反應蛋白、紅細胞沉降率、血紅蛋白、白蛋白以及術后抗生素使用時間進行單因素分析，初步篩選關節假體周圍清創效果的影響因素，將有統計學意義的變量進行 logistic 多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪療效
本組患者住院時間 5～79 d，平均 22.6 d。術后患者均獲隨訪，隨訪時間 24～74 個月，平均 52 個月。本組術后抗生素使用時間為 14～190 d，平均 59.4 d。其中，靜脈給藥 4～90 d，平均 23.2 d；口服 0～180 d，平均 36.2 d。本組 33 例感染控制，感染治愈率為 73.3%。感染控制患者中，術前紅細胞沉降率在 0～30 mm/1 h 范圍內 6 例（18.2%），C 反應蛋白在 2～10 mg/L 范圍內 6 例（18.2%）。術前 28 例細菌培養陽性者中 21 例感染控制，成功率 75%；17 例細菌培養陰性者中 12 例感染控制，成功率 70.6%。
12 例治療失敗者中，THA 4 例、TKA 8 例。4 例髖關節患者中，3 例清創術后 1 個月切口出現流膿，經假體取出二期翻修，感染得到控制；1 例為非霍奇金淋巴瘤患者，術后 1 年出現間斷性發熱，關節輕度腫脹疼痛，患者不規律服用抗生素自行治療，現關節功能較差。8 例膝關節患者中，1 例清創術后 10 個月感染復發，多次翻修后感染難以控制，行截肢手術；1 例術后 1 年感染復發，行二期翻修感染未控制，患者由于經濟原因選擇截肢治療；1 例術后 14 個月感染復發，行二期翻修術后治愈；2 例術后 1 個月出現切口滲液、關節腫痛，自行口服抗生素治療，現關節仍有腫脹、功能差，考慮慢性低毒性感染；3 例術后 6 個月感染復發，行二期翻修術后感染控制。
末次隨訪時，THA 患者髖關節 Harris 評分為（81.4±19.1）分，TKA 患者膝關節 HSS 評分為（76.9±11.8）分，均明顯高于術前，差異有統計學意義（t=9.917，P=0.000；t=14.035，P=0.000）。X 線片復查示，除治療失敗者外，其余患者假體無松動、下沉。見圖 2。
圖2
患者，女，60歲，右膝 TKA 后 7 個月發生感染
a. 初次置換術前膝關節正側位 X 線片；b. 初次置換術后第 2 天膝關節正位 X 線片；c. 初次置換術后 7 個月（保留假體清創術前）膝關節正位 X 線片；d. 術中清除假體周圍炎性組織；e. 保留假體清創術后即刻膝關節正位 X 線片；f. 保留假體清創術后 1 年膝關節正位 X 線片；g. 保留假體清創術后 3 年正位 X 線片
Figure2. A 60-year-old female patient with PJI at 7 months after TKAa. Anteroposterior and lateral X-ray films before primary TKA; b. Anteroposterior X-ray film at 2 days after primary TKA; c. Anteroposterior X-ray film at 7 months after primary TKA (before debridement); d. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant during operation; e. Anteroposterior X-ray film at immediate after debridement; f. Anteroposterior X-ray film at 1 year after debridement; g. Anteroposterior X-ray film at 3 years after debridement
2.2 保留假體清創術療效影響因素分析
單因素分析提示，感染類型、關節置換術或翻修術至感染發生時間、入院時關節疼痛、原手術切口滲出，入院時體溫、紅細胞沉降率、血紅蛋白、白蛋白、C 反應蛋白、術后抗生素使用時間對感染治療無影響（P>0.05）；感染癥狀持續時間、術前竇道形成是影響保留假體清創術療效的可能因素（P<0.05）。見表 3。將兩變量納入多因素分析，結果顯示術前有無竇道形成是影響療效的危險因素（P<0.05）。見表 4。
表3
單因素分析結果
Table3.
Results of univariate analysis
表4
多因素分析結果
Table4.
Results of multivariate analysis
3 討論
3.1 感染治療危險因素分析
很多學者認為感染癥狀持續時間與清創成功與否密切相關。Buller 等[20]報道感染癥狀持續時間少于 3 周、Geurts 等[21]報道少于 4 周時進行清創，有利于控制感染。也有研究者認為清創應該在感染癥狀出現 5 d 內進行[22-23]。Triantafyllopoulos 等[24]分析了 60 例 PJI 患者臨床資料，發現感染癥狀持續時間超過 5 d，清創后感染復發風險明顯增加，每超出 1 d 其失敗率增加 17.7%。甚至有學者提出感染癥狀出現 2 d 內清創預后最好[25]。由此可見，盡早清創對成功保留假體具有重要意義。本研究結果也提示，感染癥狀持續時間>14 d，清創失敗的風險明顯增加。分析原因為，隨著感染時間延長，浮游細菌吸附于假體表面，通過相互粘連、包裹形成生物膜，有研究報道生物膜內細菌與浮游分散狀態相比，耐藥性提高了 10～1 000 倍[26]。因此，感染癥狀持續時間越長，越不利于徹底清除細菌，感染復發可能性越大，清創失敗的風險越高。
目前，關于皮膚存在竇道是否為清創術治療人工關節置換術后急性感染的禁忌證尚存在爭議。Marculescu 等[27]認為竇道形成是導致感染治療失敗的危險因素之一。邵正海等[28]報道了 14 例人工關節置換術后竇道形成的患者，經清創治療后 13 例感染得到控制。本研究 12 例存在竇道患者，經清創后 6 例感染控制失敗。因此我們認為，如患者存在竇道時應慎重選擇清創術。
患者的營養狀態與 PJI 的關系已被廣泛認識。血清白蛋白低于 34 g/L 被認為是營養不良[29]。Jaberi 等[30]通過分析 10 325 例人工關節置換術后行清創治療的感染患者臨床資料，發現術前患者營養不良會增加清創失敗的概率。研究表明，良好的營養狀態可以降低 PJI 的發生率[31]。本研究中 45 例患者術前血清白蛋白為 20.8～48.1 g/L，治愈與未治愈患者間比較差異無統計學意義。分析可能有兩方面原因：一方面與樣本量不足有關；另一方面清創術預后是多方面因素共同作用結果，營養不良可能不是獨立危險因素。
有許多文獻對保留假體、控制感染的其他影響因素進行了報道，如肥胖[25]、ASA 評分和膿腫[32]、既往感染史[20]以及炎性指標異常升高[20, 33-35]。這些因素反應了機體的免疫功能受損或者感染的嚴重程度，在行保留假體清創術時，需綜合考慮這些因素。另外，有學者報道如患者患有局部或者系統伴隨性疾病，如高血壓病、糖尿病、甲狀腺疾病等，也會增加清創失敗的風險[36]。
3.2 感染治療注意事項
真菌感染是 PJI 中特殊的類型，臨床較少見，文獻報道[37-38]真菌感染患者占所有 PJI 患者的 1% 左右。Azzam 等[38]發現真菌感染中以念珠菌屬多見。白色念珠菌是其中最常見致病菌[39]。美國傳染病協會認為，真菌感染患者如身體條件較好、能耐受手術，建議行假體翻修術，術后應用氟康唑或兩性霉素 B 至少 6 周[1]；如果假體無法取出或身體條件差難以耐受手術，可考慮行清創術，術后長期使用抗真菌藥物。本研究 45 例患者中僅 1 例為真菌感染，術前細菌培養顯示為白色念珠菌，患者既往有高血壓、糖尿病、肺栓塞病史，遂給予保留假體的清創治療，術后口服利福平和氟康唑 10 周。我們同時給予利福平，主要基于協同效應，旨在同時清除生物膜中可能伴隨的其他細菌。服藥期間定期監測肝、腎功能，最終患者感染得到控制，關節功能恢復良好。45 例患者中 4 例為混合感染，細菌培養顯示為多種細菌致病。入院后查體見 4 例患者感染癥狀明顯，且身體條件較差，難以耐受長時間手術，遂給予徹底清創、術后長期規范抗生素治療。4 例中 2 例失敗，2 例感染控制，關節功能恢復可，未見感染復發跡象。
清創失敗后能否再次清創也存在一定爭議。Geurts 等[21]的研究共納入 69 例 THA 和 20 例 TKA 后 PJI 患者，經多次清創結合局部放置抗生素骨水泥珠鏈治療后，83.1% 患者感染治愈。在該研究中，清創超過 3 次的患者均未治愈。Kim 等[40]認為如清創超過 4 次感染仍未控制，則不可再進行清創。Choog 等[41]報道在 2～3 d 內進行至少 2 次清創，其治療成功率為 78.6%。不同研究者報道的多次清創成功率有明顯差異，成功率在 25%～100% 之間[32, 34, 42-49]。2013 年 PJI 國際診療共識認為，除非特定的診治方案，一般不建議采用多次清創治療人工關節置換術后 PJI[50]。本研究患者清創失敗后，有 2 例進行再次清創，均未獲得成功，經假體取出二期翻修后感染治愈。因此，我們認為對多次清創治療 PJI 需持謹慎態度。另外，即使進行多次清創，再次清創時機的選擇仍非常重要。一項納入 141 例人工關節置換術后 PJI 患者的研究表明，兩次清創時間間隔超過 20 d 的患者，其保留假體成功率明顯低于間隔時間不超過 20 d 的患者[49]。Triantafyllopoulos 等[49]研究發現，與膝關節相比，多次清創術治療人工髖關節置換術后 PJI 患者的成功率更高，這可能與髖、膝關節腔解剖差異和血液供應機制不同有關。
葉一林等[51]認為保留假體清創術結合關節腔持續灌洗治療急性 PJI 能夠增加局部抗生素濃度，提高治愈率。Royo 等[52]通過對比清創組和清創結合關節腔持續灌洗組數據后發現，兩組感染控制率無明顯差異，而且后者住院時間和醫療費用較前者明顯增加。本研究中采用清創術后留置引流管，待引流量明顯減少或手術部位無明顯腫脹后拔除引流管，均未行關節腔持續灌洗。這主要基于兩方面考慮：一方面我們既往臨床經驗和 Royo 等[52]研究結果相似；另一方面考慮關節內瘢痕組織增生，引流管長期留置有發生堵塞風險，若護理不當，細菌也可通過引流管進入關節腔，形成混合感染。但是對于早期急性 PJI 以及靜脈或口服抗生素治療效果不佳的患者，我們認為可以考慮清創術后采用關節腔持續灌洗的方式控制感染。
徹底清創后必須聯合使用抗生素，才可能達到徹底治愈感染的目的。本組患者在術中細菌培養結果未出來前，均根據醫療經驗和患者既往病史、體征選擇抗生素。同時，密切監測患者肝、腎功能，給予廣譜或聯合使用抗生素，以覆蓋大部分致病菌；患者既往有結核病史或近期真菌感染史，一般給予抗結核或真菌藥物治療。陳哲峰等[53]研究結果表明，我國人工關節置換術后致病菌以革蘭陽性菌為主，因此未明確細菌類型前，也可應用喹諾酮類或萬古霉素等抗生素。同時密切觀察紅細胞沉降率、C 反應蛋白、切口等變化，必要時進行調整。如用藥后炎性指標下降，可繼續應用該抗生素方案；若炎性指標上升或切口出現明顯紅腫、滲出等癥狀，需及時變更抗生素方案。所有患者住院期間均靜脈滴注抗生素，待炎性指標下降至正常或接近正常且切口愈合良好后，患者可以出院。出院后繼續口服或靜脈滴注抗生素。針對細菌培養為陰性的 PJI，大多數學者建議使用廣譜抗生素或聯合使用抗生素抑制常見的致病菌[54-56]。但需注意這種方法通常使患者機體處于中毒風險中，也不能覆蓋真菌或少見致病菌，并且治療費用較高。因此，我們認為分離培養致病菌并針對性用藥，仍是清創術后保留假體成功的關鍵。
綜上述，對于 THA 及 TKA 術后假體穩定的早期感染以及急性血源性感染，如能明確致病菌，可以選擇保留假體清創術，達到保留假體、控制感染的目的。對于已有竇道形成、感染癥狀持續時間超過 14 d 的患者，不建議采用該種治療方式。
假體周圍感染（periprosthetic joint infection，PJI）是人工關節置換術后嚴重并發癥，給患者和社會帶來極大的經濟負擔[1-2]。據統計，初次人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）后 PJI 發生率為 0.3%～2.2%[3-6]，人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）后發生率為 0.8%[7]。PJI 治療主要包括一期翻修、二期翻修和保留假體清創術。一期翻修是在徹底清創、取出假體同時，植入新的假體。該方法費用低，術后患者即可行關節功能鍛煉，但不同的臨床研究報道的感染治愈率差異較大[8]。目前多數學者主張二期翻修，即一期徹底清創、植入占位器，術后給予抗生素治療，待感染控制后二期行假體植入[9-11]。該方法感染治愈率高，但費用高、治療周期長，術后關節功能恢復也不理想。另外，一期及二期翻修均需取出假體，可能造成術中骨量丟失、假體周圍骨折等風險。保留假體清創術具有費用低、手術操作簡便、住院時間短等優點[12]。為進一步探討保留假體清創術治療 PJI 的中期療效以及導致清創失敗的危險因素，我們回顧分析了采用該術式治療的 THA 及 TKA 術后 PJI 患者臨床資料。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：①2011 年 1 月—2015 年 1 月收治的 TKA 及 THA 術后 PJI 者，符合美國肌肉與骨骼感染協會（MSIS）PJI 診斷標準[13]；② 接受保留假體清創術治療；③ 關節置換術后功能良好，但出現急性疼痛者；④ 術中確認假體穩定者。
排除標準：① 術前其他部位有慢性炎癥者；② 有惡性腫瘤病史者；③ 術中假體保留失敗，行一期或二期翻修者；④ 術后切口無法閉合；⑤ 隨訪時間不足 2 年者；⑥ 治療期間因非感染原因死亡者。
2011 年 1 月—2015 年 1 月，應用保留假體清創術治療 53 例 THA 及 TKA 術后 PJI 患者，其中 6 例失訪、2 例因其他原因死亡，共 45 例患者符合選擇標準，納入研究。
1.2 一般資料
本組男 19 例，女 26 例；年齡 23～78 歲，平均 58.4 歲。體質量指數 18.3～33.0 kg/m2，平均 25.5 kg/m2。關節置換原因：骨關節炎 29 例，創傷性關節炎 5 例，類風濕性關節炎 3 例，股骨頭缺血性壞死 4 例，髖關節結核 1 例，髖關節發育不良 1 例，原發性髖關節病 1 例，強直性脊柱炎 1 例。THA 16 例，TKA 29 例。40 例為初次關節置換術后發生感染，5 例為翻修術后發生感染。患者關節置換或翻修術至出現感染癥狀時間為 0.5～72.0 個月，平均 15.5 個月；出現感染癥狀至本次清創時間為 3～270 d，平均 35 d，其中 26 例持續時間≤14 d。結合 Tsukayama 等[14-15]的標準，我們將 PJI 按照以下標準分類：早期感染，術后 4 周以內發生的感染；急性血源性感染，術后 4 周后出現急性感染癥狀，且有明確的其他部位感染來源；晚期感染，術后 6 個月后出現感染，癥狀持續時間超過 4 周。本組早期感染 13 例，急性血源性感染 24 例，晚期感染 8 例。
入院時患者體溫為 36.0～38.3℃，平均 36.5℃。23 例患者存在關節疼痛。16 例 THA 患者髖關節 Harris 評分[16]為（32.9±17.3）分，29 例 TKA 患者膝關節美國特種外科醫院（HSS）評分[17]為（39.3±10.3）分。X 線片檢查顯示假體未見異常，未見明顯透光線。術前對患者進行美國麻醉醫師協會（ASA）評級，其中 1 級 13 例，2 級 17 例，3 級 15 例。實驗室檢查：C 反應蛋白 2～750 mg/L，平均 78 mg/L；紅細胞沉降率 6～137 mm/1 h，平均 54.4 mm/1 h；血紅蛋白 72～159 g/L，平均 117 g/L； 白蛋白 20.8～48.1 g/L，平均 35.9 g/L。
術前行關節腔穿刺，取關節液行細菌培養，穿刺前排除患者近期使用抗生素。本組 17 例細菌培養陰性；28 例陽性，其中金黃色葡萄球菌 12 例，鏈球菌屬、表皮葡萄球菌、混合感染各 4 例，大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、結核桿菌、白色念珠菌各 1 例。21 例患者存在原手術切口滲出；12 例患者原手術切口周圍存在與關節腔相通竇道，其中髖關節 5 例、膝關節 7 例。
1.3 治療方法
1.3.1 手術方法
手術均在全麻下進行。① 髖關節清創：患者取側臥位，沿原切口入路顯露關節。術中留取關節液送細菌培養，取不同部位的 5 塊以上炎性組織送細菌培養。有竇道者切除竇道組織，并探查竇道內外口。徹底清理假體周圍炎性壞死組織和膿性分泌物，包括游離骨水泥、死骨和其他異物。將股骨頭假體和髖臼內襯取出，在確認假體無松動跡象后，大量生理鹽水沖洗、聚維酮碘及雙氧水浸泡，以上過程重復 3 遍。植入新的股骨頭和髖臼內襯，放置引流管，縫合切口。② 膝關節清創：患者取仰臥位，按原切口入路顯露膝關節，清創操作大致與髖關節一致。大量生理鹽水、聚維酮碘和雙氧水沖洗后。植入新的聚乙烯襯墊后，置入引流管，縫合切口。見圖 1。
術后密切觀察切口情況，若切口滲出較多，給予紗布塊加壓包扎，暫停抗凝藥物或將藥物劑量減半，必要時行封閉式負壓引流。當切口無明顯滲出，24 h 引流量低于 50 mL 時，拔出引流管。
圖1
膝關節清創手術操作步驟
a. 按原切口入路顯露關節；b. 清除假體周圍炎性組織；c. 取出聚乙烯襯墊；d. 徹底清創后更換襯墊
Figure1. Procedure of knee debridementa. Approaching the knee via the previous incision; b. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant; c. Removing polyethylene liner; d. Exchanging the liner after debriding thoroughly
1.3.2 抗感染治療
術中切取炎性組織標本后，開始靜脈滴注抗生素。術中抗生素種類及劑量，根據患者病史、術前細菌培養結果、手術時間等綜合考慮后確定。術后根據細菌培養結果、藥敏試驗及紅細胞沉降率、C 反應蛋白變化趨勢調整抗生素種類及劑量，常規靜脈滴注 6 周后，更換口服藥物 6 周。術后 1 個月內每 2 天復查炎性指標，1 個月后每周復查。本組術中標本細菌培養結果顯示，17 例陰性、28 例陽性。細菌培養陰性患者根據臨床癥狀、體征以及炎性指標，及時調整抗生素方案。細菌培養陽性者中，20 例革蘭陽性菌、2 例革蘭陰性菌具體抗生素治療方案見表 1、2；其余 6 例中 4 例為混合感染、2 例分別為結核桿菌及白色念珠菌感染，具體抗生素治療方案如下：① 大腸埃希菌和無乳鏈球菌患者住院期間靜脈滴注頭孢吡肟、萬古霉素和美羅培南，出院后繼續靜脈滴注萬古霉素和美羅培南 6 周，之后口服莫西沙星、利福平 6 周；② 銅綠假單胞菌及大腸埃希菌患者，靜脈滴注頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉 7 周；③ 肺炎鏈球菌、緩癥鏈球菌及口腔鏈球菌患者，應用萬古霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素鈉、頭孢曲松、頭孢呋辛鈉 54 d；④ 山羊葡萄球菌及矮小芽孢桿菌患者，使用萬古霉素、頭孢唑啉、利福平 4 個月；⑤ 結核桿菌患者，口服利福平、異煙肼、乙胺丁醇、丙嗪酰胺，規范治療 6 個月；⑥ 白色念珠菌患者，口服利福平、氟康唑 10 周。
表1
革蘭陽性菌耐藥譜及抗生素方案
Table1.
Drug resistant spectrum of Gram positive bacteria and antibiotic treatment
表2
革蘭陰性菌耐藥譜及抗生素方案
Table2.
Drug resistant spectrum of Gram negative bacteria and antibiotic treatment
1.4 療效評價指標
記錄患者住院時間、感染治愈率。感染治愈定義為術中假體保留成功，隨訪期間未進行與假體相關的翻修術，無感染復發和假體松動的跡象。采用 Harris 評分和 HSS 評分對髖、膝關節進行功能評分。X 線片復查，判斷假體有無松動[18-19]。
1.5 統計學方法
采用 SPSS20.0 統計軟件進行分析。根據感染是否治愈將患者分為兩組，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。對感染類型、感染癥狀持續時間、關節置換術或翻修術至感染發生時間、感染癥狀（入院時疼痛、體溫、原手術切口有無滲出及竇道形成）、C 反應蛋白、紅細胞沉降率、血紅蛋白、白蛋白以及術后抗生素使用時間進行單因素分析，初步篩選關節假體周圍清創效果的影響因素，將有統計學意義的變量進行 logistic 多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪療效
本組患者住院時間 5～79 d，平均 22.6 d。術后患者均獲隨訪，隨訪時間 24～74 個月，平均 52 個月。本組術后抗生素使用時間為 14～190 d，平均 59.4 d。其中，靜脈給藥 4～90 d，平均 23.2 d；口服 0～180 d，平均 36.2 d。本組 33 例感染控制，感染治愈率為 73.3%。感染控制患者中，術前紅細胞沉降率在 0～30 mm/1 h 范圍內 6 例（18.2%），C 反應蛋白在 2～10 mg/L 范圍內 6 例（18.2%）。術前 28 例細菌培養陽性者中 21 例感染控制，成功率 75%；17 例細菌培養陰性者中 12 例感染控制，成功率 70.6%。
12 例治療失敗者中，THA 4 例、TKA 8 例。4 例髖關節患者中，3 例清創術后 1 個月切口出現流膿，經假體取出二期翻修，感染得到控制；1 例為非霍奇金淋巴瘤患者，術后 1 年出現間斷性發熱，關節輕度腫脹疼痛，患者不規律服用抗生素自行治療，現關節功能較差。8 例膝關節患者中，1 例清創術后 10 個月感染復發，多次翻修后感染難以控制，行截肢手術；1 例術后 1 年感染復發，行二期翻修感染未控制，患者由于經濟原因選擇截肢治療；1 例術后 14 個月感染復發，行二期翻修術后治愈；2 例術后 1 個月出現切口滲液、關節腫痛，自行口服抗生素治療，現關節仍有腫脹、功能差，考慮慢性低毒性感染；3 例術后 6 個月感染復發，行二期翻修術后感染控制。
末次隨訪時，THA 患者髖關節 Harris 評分為（81.4±19.1）分，TKA 患者膝關節 HSS 評分為（76.9±11.8）分，均明顯高于術前，差異有統計學意義（t=9.917，P=0.000；t=14.035，P=0.000）。X 線片復查示，除治療失敗者外，其余患者假體無松動、下沉。見圖 2。
圖2
患者，女，60歲，右膝 TKA 后 7 個月發生感染
a. 初次置換術前膝關節正側位 X 線片；b. 初次置換術后第 2 天膝關節正位 X 線片；c. 初次置換術后 7 個月（保留假體清創術前）膝關節正位 X 線片；d. 術中清除假體周圍炎性組織；e. 保留假體清創術后即刻膝關節正位 X 線片；f. 保留假體清創術后 1 年膝關節正位 X 線片；g. 保留假體清創術后 3 年正位 X 線片
Figure2. A 60-year-old female patient with PJI at 7 months after TKAa. Anteroposterior and lateral X-ray films before primary TKA; b. Anteroposterior X-ray film at 2 days after primary TKA; c. Anteroposterior X-ray film at 7 months after primary TKA (before debridement); d. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant during operation; e. Anteroposterior X-ray film at immediate after debridement; f. Anteroposterior X-ray film at 1 year after debridement; g. Anteroposterior X-ray film at 3 years after debridement
2.2 保留假體清創術療效影響因素分析
單因素分析提示，感染類型、關節置換術或翻修術至感染發生時間、入院時關節疼痛、原手術切口滲出，入院時體溫、紅細胞沉降率、血紅蛋白、白蛋白、C 反應蛋白、術后抗生素使用時間對感染治療無影響（P>0.05）；感染癥狀持續時間、術前竇道形成是影響保留假體清創術療效的可能因素（P<0.05）。見表 3。將兩變量納入多因素分析，結果顯示術前有無竇道形成是影響療效的危險因素（P<0.05）。見表 4。
表3
單因素分析結果
Table3.
Results of univariate analysis
表4
多因素分析結果
Table4.
Results of multivariate analysis
3 討論
3.1 感染治療危險因素分析
很多學者認為感染癥狀持續時間與清創成功與否密切相關。Buller 等[20]報道感染癥狀持續時間少于 3 周、Geurts 等[21]報道少于 4 周時進行清創，有利于控制感染。也有研究者認為清創應該在感染癥狀出現 5 d 內進行[22-23]。Triantafyllopoulos 等[24]分析了 60 例 PJI 患者臨床資料，發現感染癥狀持續時間超過 5 d，清創后感染復發風險明顯增加，每超出 1 d 其失敗率增加 17.7%。甚至有學者提出感染癥狀出現 2 d 內清創預后最好[25]。由此可見，盡早清創對成功保留假體具有重要意義。本研究結果也提示，感染癥狀持續時間>14 d，清創失敗的風險明顯增加。分析原因為，隨著感染時間延長，浮游細菌吸附于假體表面，通過相互粘連、包裹形成生物膜，有研究報道生物膜內細菌與浮游分散狀態相比，耐藥性提高了 10～1 000 倍[26]。因此，感染癥狀持續時間越長，越不利于徹底清除細菌，感染復發可能性越大，清創失敗的風險越高。
目前，關于皮膚存在竇道是否為清創術治療人工關節置換術后急性感染的禁忌證尚存在爭議。Marculescu 等[27]認為竇道形成是導致感染治療失敗的危險因素之一。邵正海等[28]報道了 14 例人工關節置換術后竇道形成的患者，經清創治療后 13 例感染得到控制。本研究 12 例存在竇道患者，經清創后 6 例感染控制失敗。因此我們認為，如患者存在竇道時應慎重選擇清創術。
患者的營養狀態與 PJI 的關系已被廣泛認識。血清白蛋白低于 34 g/L 被認為是營養不良[29]。Jaberi 等[30]通過分析 10 325 例人工關節置換術后行清創治療的感染患者臨床資料，發現術前患者營養不良會增加清創失敗的概率。研究表明，良好的營養狀態可以降低 PJI 的發生率[31]。本研究中 45 例患者術前血清白蛋白為 20.8～48.1 g/L，治愈與未治愈患者間比較差異無統計學意義。分析可能有兩方面原因：一方面與樣本量不足有關；另一方面清創術預后是多方面因素共同作用結果，營養不良可能不是獨立危險因素。
有許多文獻對保留假體、控制感染的其他影響因素進行了報道，如肥胖[25]、ASA 評分和膿腫[32]、既往感染史[20]以及炎性指標異常升高[20, 33-35]。這些因素反應了機體的免疫功能受損或者感染的嚴重程度，在行保留假體清創術時，需綜合考慮這些因素。另外，有學者報道如患者患有局部或者系統伴隨性疾病，如高血壓病、糖尿病、甲狀腺疾病等，也會增加清創失敗的風險[36]。
3.2 感染治療注意事項
真菌感染是 PJI 中特殊的類型，臨床較少見，文獻報道[37-38]真菌感染患者占所有 PJI 患者的 1% 左右。Azzam 等[38]發現真菌感染中以念珠菌屬多見。白色念珠菌是其中最常見致病菌[39]。美國傳染病協會認為，真菌感染患者如身體條件較好、能耐受手術，建議行假體翻修術，術后應用氟康唑或兩性霉素 B 至少 6 周[1]；如果假體無法取出或身體條件差難以耐受手術，可考慮行清創術，術后長期使用抗真菌藥物。本研究 45 例患者中僅 1 例為真菌感染，術前細菌培養顯示為白色念珠菌，患者既往有高血壓、糖尿病、肺栓塞病史，遂給予保留假體的清創治療，術后口服利福平和氟康唑 10 周。我們同時給予利福平，主要基于協同效應，旨在同時清除生物膜中可能伴隨的其他細菌。服藥期間定期監測肝、腎功能，最終患者感染得到控制，關節功能恢復良好。45 例患者中 4 例為混合感染，細菌培養顯示為多種細菌致病。入院后查體見 4 例患者感染癥狀明顯，且身體條件較差，難以耐受長時間手術，遂給予徹底清創、術后長期規范抗生素治療。4 例中 2 例失敗，2 例感染控制，關節功能恢復可，未見感染復發跡象。
清創失敗后能否再次清創也存在一定爭議。Geurts 等[21]的研究共納入 69 例 THA 和 20 例 TKA 后 PJI 患者，經多次清創結合局部放置抗生素骨水泥珠鏈治療后，83.1% 患者感染治愈。在該研究中，清創超過 3 次的患者均未治愈。Kim 等[40]認為如清創超過 4 次感染仍未控制，則不可再進行清創。Choog 等[41]報道在 2～3 d 內進行至少 2 次清創，其治療成功率為 78.6%。不同研究者報道的多次清創成功率有明顯差異，成功率在 25%～100% 之間[32, 34, 42-49]。2013 年 PJI 國際診療共識認為，除非特定的診治方案，一般不建議采用多次清創治療人工關節置換術后 PJI[50]。本研究患者清創失敗后，有 2 例進行再次清創，均未獲得成功，經假體取出二期翻修后感染治愈。因此，我們認為對多次清創治療 PJI 需持謹慎態度。另外，即使進行多次清創，再次清創時機的選擇仍非常重要。一項納入 141 例人工關節置換術后 PJI 患者的研究表明，兩次清創時間間隔超過 20 d 的患者，其保留假體成功率明顯低于間隔時間不超過 20 d 的患者[49]。Triantafyllopoulos 等[49]研究發現，與膝關節相比，多次清創術治療人工髖關節置換術后 PJI 患者的成功率更高，這可能與髖、膝關節腔解剖差異和血液供應機制不同有關。
葉一林等[51]認為保留假體清創術結合關節腔持續灌洗治療急性 PJI 能夠增加局部抗生素濃度，提高治愈率。Royo 等[52]通過對比清創組和清創結合關節腔持續灌洗組數據后發現，兩組感染控制率無明顯差異，而且后者住院時間和醫療費用較前者明顯增加。本研究中采用清創術后留置引流管，待引流量明顯減少或手術部位無明顯腫脹后拔除引流管，均未行關節腔持續灌洗。這主要基于兩方面考慮：一方面我們既往臨床經驗和 Royo 等[52]研究結果相似；另一方面考慮關節內瘢痕組織增生，引流管長期留置有發生堵塞風險，若護理不當，細菌也可通過引流管進入關節腔，形成混合感染。但是對于早期急性 PJI 以及靜脈或口服抗生素治療效果不佳的患者，我們認為可以考慮清創術后采用關節腔持續灌洗的方式控制感染。
徹底清創后必須聯合使用抗生素，才可能達到徹底治愈感染的目的。本組患者在術中細菌培養結果未出來前，均根據醫療經驗和患者既往病史、體征選擇抗生素。同時，密切監測患者肝、腎功能，給予廣譜或聯合使用抗生素，以覆蓋大部分致病菌；患者既往有結核病史或近期真菌感染史，一般給予抗結核或真菌藥物治療。陳哲峰等[53]研究結果表明，我國人工關節置換術后致病菌以革蘭陽性菌為主，因此未明確細菌類型前，也可應用喹諾酮類或萬古霉素等抗生素。同時密切觀察紅細胞沉降率、C 反應蛋白、切口等變化，必要時進行調整。如用藥后炎性指標下降，可繼續應用該抗生素方案；若炎性指標上升或切口出現明顯紅腫、滲出等癥狀，需及時變更抗生素方案。所有患者住院期間均靜脈滴注抗生素，待炎性指標下降至正常或接近正常且切口愈合良好后，患者可以出院。出院后繼續口服或靜脈滴注抗生素。針對細菌培養為陰性的 PJI，大多數學者建議使用廣譜抗生素或聯合使用抗生素抑制常見的致病菌[54-56]。但需注意這種方法通常使患者機體處于中毒風險中，也不能覆蓋真菌或少見致病菌，并且治療費用較高。因此，我們認為分離培養致病菌并針對性用藥，仍是清創術后保留假體成功的關鍵。
綜上述，對于 THA 及 TKA 術后假體穩定的早期感染以及急性血源性感染，如能明確致病菌，可以選擇保留假體清創術，達到保留假體、控制感染的目的。對于已有竇道形成、感染癥狀持續時間超過 14 d 的患者，不建議采用該種治療方式。
