引用本文： 高軍勝, 張陸, 劉志昂, 姚帥輝, 高松明. IL-6基因多態性與青少年特發性脊柱側凸易感性及支具矯形療效的相關性研究. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(6): 678-684. doi: 10.7507/1002-1892.201710054 復制
青少年特發性脊柱側凸（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）是一種常見的青少年脊柱畸形，程度較輕時會造成患者運動功能障礙、影響身心健康發育，嚴重時則會造成心肺功能異常、危及生命[1-2]。目前，對于側凸程度較輕、病情進展較慢的 AIS 患者，佩戴矯形支具仍是主要治療方法[3]。支具矯形療效受許多因素影響，包括性別、年齡、體質量、骨密度（bone mineral density，BMD）、AIS 分型、遺傳因素等[4-5]。單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是遺傳因素影響疾病的主要標記，IL-6 基因啟動子區-174 位點 SNP（rs1800795）已被證實與多種疾病相關[6-7]，但在中國漢族人群中與 AIS 的易感性無關。有研究提出該 SNP 與 BMD 有一定相關性[8]，而 BMD 是影響 AIS 療效的因素之一，但關于 IL-6 基因啟動子區-174 位點 SNP 與 AIS 患者療效相關性的研究尚不多見。因此，本研究通過比較 AIS 患者與正常青少年間、佩戴矯形支具治療后取得不同療效的 AIS 患者間，其 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布的差異，分析該基因多態性位點與 AIS 易感性及支具矯形療效的相關性，并通過分析不同人群及患者間血清 IL-6 水平、BMD 及骨代謝參數的差異，分析其中可能作用機制，以期為 AIS 的診療研究提供參考。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
AIS 研究對象為 2013 年 1 月—2016 年 1 月在鄭州人民醫院就診的 AIS 患者。納入標準：① 符合 AIS 診斷標準，Lenke 分型為Ⅰ型或Ⅱ型，年齡 10～16 歲；② Cobb 角<40° 且符合佩戴脊柱矯形支具治療條件；③ Risser 征 0～3 級，女性患者月經初潮未至或來潮≤1.5 年；④ 患者知情同意且病歷資料完整。排除標準：① 先天性脊柱側凸患者或其他類型脊柱側凸；② 合并有炎性疾病的患者或其他嚴重系統性疾病的患者；③ 有支具治療或手術治療史患者；④ 治療過程中自行放棄治療或依從性差患者（支具平均佩戴時間少于醫囑時間 80%）。共 182 例 AIS 患者符合選擇標準，納入研究。
對照研究對象為同期來我院體檢的無脊柱異常青少年人群。納入標準：漢族、年齡 10～16 歲，無脊柱側凸家族史或病史，且對本研究知情同意。共 210 例正常青少年符合選擇標準，納入研究。
1.2 AIS 治療方法及療效評價標準
所有 AIS 患者接受 Milwaukee 或 Boston 支具治療，囑患者每日佩戴時間不低于 20 h。治療前和治療 1 年后，攝站立位全脊柱正側位 X 線片，測量最大主胸彎 Cobb 角，計算治療前后 Cobb 角差值。若治療前后 Cobb 角差值>5°或治療后 Cobb 角>40°，視為脊柱側凸進展，否則視為無進展。
1.3 觀測指標
1.3.1 基因型檢測
參照 DNA 試劑盒（Sigma 公司，美國）說明書從所有研究對象外周血中提取基因組 DNA，采用 PCR-RFLP 檢測 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型。擴增引物：5'-CTCTTTGTAAAACTTCGTGCA-3'和 5'-CTGATTGGAAACCTTATTAAG-3'，均由上海生工生物工程股份有限公司合成。PCR 擴增條件：94℃ 預變性 3 min；94℃ 變性 30 s，55℃ 退火 30 s，72℃ 延伸 30 s，共 35 個循環；72℃ 擴增 2 min。擴增片段長 219 bp，而后用限制性內切酶 NlaⅢ進行酶切，采用 3% 瓊脂糖凝膠電泳檢測酶切產物，觀察擴增結果。若為等位基因 C，則產生 3 個片段（52、122、45 bp）；若為等位基因 G，則產生 2 個片段（52、167 bp）。
1.3.2 實驗室檢測
采集所有研究對象（AIS 患者于治療前）清晨空腹靜脈血及中段尿液標本。取部分血液樣本分離血清后，采用 ELISA 法（試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司）檢測血清 IL-6、血清骨鈣素（bone gla protein，BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）水平。取部分血液樣本，采用全自動生化分析儀檢測其骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）水平。取中段尿液標本，采用全自動生化分析儀檢測尿鈣（Ca）、尿肌酐（Cr）水平，并計算尿 Ca/Cr。其中，BALP 及 BGP 水平代表骨形成狀態，TRACP-5b、尿 Ca 及尿 Ca/Cr 水平代表骨吸收狀態。
采用雙能 X 線吸收骨密度儀測定所有研究對象（AIS 患者于治療前）雙側股骨頸及腰椎（L1～4）BMD，測量 3 次，取均值。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件進行分析。根據是否患 AIS 以及基因型檢測結果，將研究對象分別分為 AIS 組和對照組以及 GG 型、GC 型、CC 型組；根據支具治療有無進展，將 AIS 患者分為進展組和無進展組。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD 檢驗。計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。組間基因型分布采用 Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗，P>0.05 為符合遺傳平衡定律。分別在 AIS 組和對照組間、進展組和無進展組間對 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布以及血清 IL-6、BMD 及骨代謝指標進行單因素分析，初步篩選影響因素；納入有統計學意義的指標進一步采用非條件 logistic 回歸進行多因素分析，篩選支具矯形療效影響因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 AIS 組及對照組比較
IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律（P>0.05），表明本研究樣本具有群體代表性。單因素分析顯示，AIS 組及對照組的 AIS 家族史、股骨頸及腰椎 BMD 比較，差異有統計學意義（P<0.05）；年齡、性別、身高、體質量、體質量指數、Risser 征、IL-6 基因啟動子區-174 基因型、IL-6 基因啟動子區-174 等位基因、血清 IL-6、BALP、BGP、TRACP-5b、尿 Ca 以及尿 Ca/Cr 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
AIS 組和對照組單因素分析結果
Table1.
Signal factor analysis of AIS group and control group
2.2 進展組以及無進展組比較
根據治療 1 年后檢查結果，本研究中 182 例 AIS 患者分為無進展組（110 例）和進展組（72 例）。兩組內 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布均符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律（P>0.05）。單因素分析顯示，無進展組及進展組間 IL-6 基因啟動子區-174 等位基因、IL-6 基因啟動子區-174 基因型、股骨頸及腰椎 BMD、血清 IL-6、TRACP-5b、尿 Ca、尿 Ca/Cr 比較，差異有統計學意義（P<0.05）；年齡、性別、身高、體質量、體質量指數、AIS 家族史、初診 Cobb 角、Risser 征、Lenke 分型、BALP、BGP 比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
多因素分析顯示，腰椎 BMD、TRACP-5b、尿 Ca 均是支具矯形療效的影響因素（P<0.05）。而 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型及等位基因分布雖然在兩組間有差異，但可能不是其獨立影響因素（P>0.05）。見表 3。
表2
無進展組和進展組單因素分析結果
Table2.
Signal factor analysis of the progression-free group and progression group
表3
多因素 logistic 回歸分析結果
Table3.
The results of multivariable analysis
2.3 基因型與血清 IL-6 水平、BMD 及骨代謝指標間的相關性
根據基因檢測結果，所有研究對象分為 GG 型 264 例、CG 型 104 例、CC 型 24 例。GG 型攜帶者血清 IL-6、TRACP-5b、尿 Ca、尿 Ca/Cr 顯著高于 CG 型和 CC 型，股骨頸及腰椎 BMD 顯著低于 CG 型和 CC 型，差異均有統計學意義（P<0.05）。CG 型攜帶者腰椎 BMD 低于 CC 型（P<0.05），其余指標與 CC 型比較差異無統計學意義（P>0.05）。各基因型間攜帶者 BALP 及 BGP 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
各基因型組血清 IL-6 水平、BMD 及骨代謝參數比較（
）
Table4.
Comparison of the serum IL-6 level and BMD between different genotypes groups (
)
3 討論
目前，關于 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性與 AIS 關系的研究較少。2007 年，Aulisa 等[9]首次提出 IL-6 基因啟動子區-174 位點以及基質金屬蛋白酶 3 多態性與脊柱側凸相關，是脊柱側凸遺傳易感性的重要影響基因。之后，Nikolova 等[10]、Mórocz 等[11]也報道了保加利亞、匈牙利等地區人群 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性和 AIS 易感性的相關性。但由于不同地區遺傳的差異，國內研究普遍認為中國漢族人群 IL-6 基因啟動子區-174 多態性與 AIS 易感性不相關[12-13]。Zhao 等[14]通過對 1994 年—2015 年期間 IL-6 基因啟動子區-174 位點與 AIS 相關性研究文獻進行 Meta 分析，結果也表明該位點多態性與 AIS 易感性不相關。本研究結果表明，AIS 組和對照組間 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布差異無統計學意義，與國內研究結論等一致。
對于骨骼未發育成熟的輕中度 AIS 患者，佩戴矯形支具是較為常用的治療方案，但其療效受許多因素的影響，包括年齡、骨骼發育成熟度（Risser 征）、遺傳（家族史）、側凸類型、初始 Cobb 角等，其中 BMD 是其重要影響因素之一。已有許多研究表明，AIS 患者存在全身性的骨量降低[15-16]，提示低 BMD 可能與 AIS 病因及病情進展有關。Yip 等[17]研究表明，BMD 較低的 AIS 女性患者出現側凸進展的風險更高，從而需要接受手術治療。Li 等[18]研究提出，AIS 患者的 BMD 降低可能與較大的身體負載和較低的骨礦含量有關，如果脊椎骨質沒有足夠的強度，脊柱異常結構可能會進一步惡化，從而加重原來的畸形。國內學者吳健華等[19]通過分析前路矯形手術治療脊柱側凸患者的療效，發現 BMD 較低的患者，采取前路手術時固定矯正的效果較差。相關研究均提示，BMD 是 AIS 發病及療效的重要影響因素之一，但目前尚無關于 BMD 及 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性對 AIS 患者佩戴矯形支具療效影響的研究。本研究結果顯示，AIS 患者進展組和無進展組間股骨頸及腰椎 BMD 差異顯著，提示 BMD 為 AIS 患者矯形療效的重要影響因素之一；IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布在 AIS 患者矯形支具治療進展組和無進展組間分布也有統計學差異，提示其可能與 AIS 支具治療下的側凸進展相關。但多因素分析結果顯示，腰椎 BMD及骨代謝指標 TRACP-5b、尿 Ca 是支具治療后脊柱側凸進展的獨立影響因素（P<0.05），而 IL-6 基因啟動子區-174 位點與其并不獨立相關（P>0.05）。
本研究結果還顯示，IL-6 基因啟動子區-174 位點不同基因型間血清 IL-6 水平、BMD 及骨吸收代謝指標差異均有統計學意義，提示該位點多態性與 IL-6 表達水平、骨代謝水平及 BMD 有關。IL-6 是參與免疫炎性反應的細胞因子之一，可以促進破骨細胞前體細胞的形成，參與骨代謝中的骨吸收過程，因而當 IL-6 水平增高時可通過促進骨的吸收、破壞骨代謝平衡引起 BMD 減少[20]。骨代謝過程由骨形成和骨吸收過程組成，共同調控 BMD 的積累，對于青少年而言，骨形成狀態一般強于骨吸收，從而促進骨骼發育和骨量增長。BALP 是反應成骨細胞活性和狀態的標志物之一，用以表征骨的生長活性[21]；BGP 是由成骨細胞分泌的表征骨更新率的蛋白之一，其水平不受骨吸收狀態的影響，因此，BALP 和 BGP 水平很大程度上代表著骨形成的狀態[22]。TRACP-5b 是典型的骨吸收狀態標志物之一，骨吸收過程中，破骨細胞會附著于骨組織表面并分泌出酸性酶，用于降解骨基質中的鈣、磷等礦化物質，因此當骨吸收狀態增強時，TRACP-5b 水平會升高[23]；骨吸收的代謝產物會隨著新陳代謝排入組織液中，跟隨尿液排出體外，導致尿中的 Ca 水平會升高，尿 Ca/Cr 也隨之升高，因此，尿 Ca 及尿 Ca/Cr 也是骨吸收水平的標志指標。IL-6 該位點多態性位于基因啟動子區，啟動子是基因轉錄和表達時 RNA 聚合酶特異性結合和識別的關鍵區域，因此，推測-174 位點的多態性是通過影響 IL-6 啟動子與 RNA 聚合酶的結合來影響 IL-6 的轉錄和表達，從而引起其血清水平變化以及骨代謝過程。已有研究表明 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性與全身 BMD 有關[24]。Wang 等[25]的Meta 分析結果提示，IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性對 BMD 具有一定影響，相對于攜帶 C 基因人群，攜帶 G 基因人群出現 BMD 降低的風險更高，本研究結論與此相一致。
綜上述，本研究結果表明，IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性與 AIS 易感性不相關，但與 AIS 患者佩戴矯形支具治療下的側凸進展相關但不獨立相關，其機制可能是啟動子區的多態性影響 IL-6 的轉錄表達水平，并通過骨代謝中的骨吸收過程影響 BMD 的積累，從而影響支具治療后脊柱側凸進展。但本研究仍然存在一些局限性，如樣本量不足、隨訪時間較短。因此，我們下一步會進行大樣本、長時間、多中心的系統性研究，以期取得更為科學的結論，為 AIS 的臨床診斷和治療提供研究依據。
青少年特發性脊柱側凸（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）是一種常見的青少年脊柱畸形，程度較輕時會造成患者運動功能障礙、影響身心健康發育，嚴重時則會造成心肺功能異常、危及生命[1-2]。目前，對于側凸程度較輕、病情進展較慢的 AIS 患者，佩戴矯形支具仍是主要治療方法[3]。支具矯形療效受許多因素影響，包括性別、年齡、體質量、骨密度（bone mineral density，BMD）、AIS 分型、遺傳因素等[4-5]。單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是遺傳因素影響疾病的主要標記，IL-6 基因啟動子區-174 位點 SNP（rs1800795）已被證實與多種疾病相關[6-7]，但在中國漢族人群中與 AIS 的易感性無關。有研究提出該 SNP 與 BMD 有一定相關性[8]，而 BMD 是影響 AIS 療效的因素之一，但關于 IL-6 基因啟動子區-174 位點 SNP 與 AIS 患者療效相關性的研究尚不多見。因此，本研究通過比較 AIS 患者與正常青少年間、佩戴矯形支具治療后取得不同療效的 AIS 患者間，其 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布的差異，分析該基因多態性位點與 AIS 易感性及支具矯形療效的相關性，并通過分析不同人群及患者間血清 IL-6 水平、BMD 及骨代謝參數的差異，分析其中可能作用機制，以期為 AIS 的診療研究提供參考。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
AIS 研究對象為 2013 年 1 月—2016 年 1 月在鄭州人民醫院就診的 AIS 患者。納入標準：① 符合 AIS 診斷標準，Lenke 分型為Ⅰ型或Ⅱ型，年齡 10～16 歲；② Cobb 角<40° 且符合佩戴脊柱矯形支具治療條件；③ Risser 征 0～3 級，女性患者月經初潮未至或來潮≤1.5 年；④ 患者知情同意且病歷資料完整。排除標準：① 先天性脊柱側凸患者或其他類型脊柱側凸；② 合并有炎性疾病的患者或其他嚴重系統性疾病的患者；③ 有支具治療或手術治療史患者；④ 治療過程中自行放棄治療或依從性差患者（支具平均佩戴時間少于醫囑時間 80%）。共 182 例 AIS 患者符合選擇標準，納入研究。
對照研究對象為同期來我院體檢的無脊柱異常青少年人群。納入標準：漢族、年齡 10～16 歲，無脊柱側凸家族史或病史，且對本研究知情同意。共 210 例正常青少年符合選擇標準，納入研究。
1.2 AIS 治療方法及療效評價標準
所有 AIS 患者接受 Milwaukee 或 Boston 支具治療，囑患者每日佩戴時間不低于 20 h。治療前和治療 1 年后，攝站立位全脊柱正側位 X 線片，測量最大主胸彎 Cobb 角，計算治療前后 Cobb 角差值。若治療前后 Cobb 角差值>5°或治療后 Cobb 角>40°，視為脊柱側凸進展，否則視為無進展。
1.3 觀測指標
1.3.1 基因型檢測
參照 DNA 試劑盒（Sigma 公司，美國）說明書從所有研究對象外周血中提取基因組 DNA，采用 PCR-RFLP 檢測 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型。擴增引物：5'-CTCTTTGTAAAACTTCGTGCA-3'和 5'-CTGATTGGAAACCTTATTAAG-3'，均由上海生工生物工程股份有限公司合成。PCR 擴增條件：94℃ 預變性 3 min；94℃ 變性 30 s，55℃ 退火 30 s，72℃ 延伸 30 s，共 35 個循環；72℃ 擴增 2 min。擴增片段長 219 bp，而后用限制性內切酶 NlaⅢ進行酶切，采用 3% 瓊脂糖凝膠電泳檢測酶切產物，觀察擴增結果。若為等位基因 C，則產生 3 個片段（52、122、45 bp）；若為等位基因 G，則產生 2 個片段（52、167 bp）。
1.3.2 實驗室檢測
采集所有研究對象（AIS 患者于治療前）清晨空腹靜脈血及中段尿液標本。取部分血液樣本分離血清后，采用 ELISA 法（試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司）檢測血清 IL-6、血清骨鈣素（bone gla protein，BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）水平。取部分血液樣本，采用全自動生化分析儀檢測其骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）水平。取中段尿液標本，采用全自動生化分析儀檢測尿鈣（Ca）、尿肌酐（Cr）水平，并計算尿 Ca/Cr。其中，BALP 及 BGP 水平代表骨形成狀態，TRACP-5b、尿 Ca 及尿 Ca/Cr 水平代表骨吸收狀態。
采用雙能 X 線吸收骨密度儀測定所有研究對象（AIS 患者于治療前）雙側股骨頸及腰椎（L1～4）BMD，測量 3 次，取均值。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件進行分析。根據是否患 AIS 以及基因型檢測結果，將研究對象分別分為 AIS 組和對照組以及 GG 型、GC 型、CC 型組；根據支具治療有無進展，將 AIS 患者分為進展組和無進展組。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD 檢驗。計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。組間基因型分布采用 Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗，P>0.05 為符合遺傳平衡定律。分別在 AIS 組和對照組間、進展組和無進展組間對 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布以及血清 IL-6、BMD 及骨代謝指標進行單因素分析，初步篩選影響因素；納入有統計學意義的指標進一步采用非條件 logistic 回歸進行多因素分析，篩選支具矯形療效影響因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 AIS 組及對照組比較
IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律（P>0.05），表明本研究樣本具有群體代表性。單因素分析顯示，AIS 組及對照組的 AIS 家族史、股骨頸及腰椎 BMD 比較，差異有統計學意義（P<0.05）；年齡、性別、身高、體質量、體質量指數、Risser 征、IL-6 基因啟動子區-174 基因型、IL-6 基因啟動子區-174 等位基因、血清 IL-6、BALP、BGP、TRACP-5b、尿 Ca 以及尿 Ca/Cr 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
AIS 組和對照組單因素分析結果
Table1.
Signal factor analysis of AIS group and control group
2.2 進展組以及無進展組比較
根據治療 1 年后檢查結果，本研究中 182 例 AIS 患者分為無進展組（110 例）和進展組（72 例）。兩組內 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布均符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律（P>0.05）。單因素分析顯示，無進展組及進展組間 IL-6 基因啟動子區-174 等位基因、IL-6 基因啟動子區-174 基因型、股骨頸及腰椎 BMD、血清 IL-6、TRACP-5b、尿 Ca、尿 Ca/Cr 比較，差異有統計學意義（P<0.05）；年齡、性別、身高、體質量、體質量指數、AIS 家族史、初診 Cobb 角、Risser 征、Lenke 分型、BALP、BGP 比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
多因素分析顯示，腰椎 BMD、TRACP-5b、尿 Ca 均是支具矯形療效的影響因素（P<0.05）。而 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型及等位基因分布雖然在兩組間有差異，但可能不是其獨立影響因素（P>0.05）。見表 3。
表2
無進展組和進展組單因素分析結果
Table2.
Signal factor analysis of the progression-free group and progression group
表3
多因素 logistic 回歸分析結果
Table3.
The results of multivariable analysis
2.3 基因型與血清 IL-6 水平、BMD 及骨代謝指標間的相關性
根據基因檢測結果，所有研究對象分為 GG 型 264 例、CG 型 104 例、CC 型 24 例。GG 型攜帶者血清 IL-6、TRACP-5b、尿 Ca、尿 Ca/Cr 顯著高于 CG 型和 CC 型，股骨頸及腰椎 BMD 顯著低于 CG 型和 CC 型，差異均有統計學意義（P<0.05）。CG 型攜帶者腰椎 BMD 低于 CC 型（P<0.05），其余指標與 CC 型比較差異無統計學意義（P>0.05）。各基因型間攜帶者 BALP 及 BGP 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
各基因型組血清 IL-6 水平、BMD 及骨代謝參數比較（
）
Table4.
Comparison of the serum IL-6 level and BMD between different genotypes groups (
)
3 討論
目前，關于 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性與 AIS 關系的研究較少。2007 年，Aulisa 等[9]首次提出 IL-6 基因啟動子區-174 位點以及基質金屬蛋白酶 3 多態性與脊柱側凸相關，是脊柱側凸遺傳易感性的重要影響基因。之后，Nikolova 等[10]、Mórocz 等[11]也報道了保加利亞、匈牙利等地區人群 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性和 AIS 易感性的相關性。但由于不同地區遺傳的差異，國內研究普遍認為中國漢族人群 IL-6 基因啟動子區-174 多態性與 AIS 易感性不相關[12-13]。Zhao 等[14]通過對 1994 年—2015 年期間 IL-6 基因啟動子區-174 位點與 AIS 相關性研究文獻進行 Meta 分析，結果也表明該位點多態性與 AIS 易感性不相關。本研究結果表明，AIS 組和對照組間 IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布差異無統計學意義，與國內研究結論等一致。
對于骨骼未發育成熟的輕中度 AIS 患者，佩戴矯形支具是較為常用的治療方案，但其療效受許多因素的影響，包括年齡、骨骼發育成熟度（Risser 征）、遺傳（家族史）、側凸類型、初始 Cobb 角等，其中 BMD 是其重要影響因素之一。已有許多研究表明，AIS 患者存在全身性的骨量降低[15-16]，提示低 BMD 可能與 AIS 病因及病情進展有關。Yip 等[17]研究表明，BMD 較低的 AIS 女性患者出現側凸進展的風險更高，從而需要接受手術治療。Li 等[18]研究提出，AIS 患者的 BMD 降低可能與較大的身體負載和較低的骨礦含量有關，如果脊椎骨質沒有足夠的強度，脊柱異常結構可能會進一步惡化，從而加重原來的畸形。國內學者吳健華等[19]通過分析前路矯形手術治療脊柱側凸患者的療效，發現 BMD 較低的患者，采取前路手術時固定矯正的效果較差。相關研究均提示，BMD 是 AIS 發病及療效的重要影響因素之一，但目前尚無關于 BMD 及 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性對 AIS 患者佩戴矯形支具療效影響的研究。本研究結果顯示，AIS 患者進展組和無進展組間股骨頸及腰椎 BMD 差異顯著，提示 BMD 為 AIS 患者矯形療效的重要影響因素之一；IL-6 基因啟動子區-174 位點基因型分布在 AIS 患者矯形支具治療進展組和無進展組間分布也有統計學差異，提示其可能與 AIS 支具治療下的側凸進展相關。但多因素分析結果顯示，腰椎 BMD及骨代謝指標 TRACP-5b、尿 Ca 是支具治療后脊柱側凸進展的獨立影響因素（P<0.05），而 IL-6 基因啟動子區-174 位點與其并不獨立相關（P>0.05）。
本研究結果還顯示，IL-6 基因啟動子區-174 位點不同基因型間血清 IL-6 水平、BMD 及骨吸收代謝指標差異均有統計學意義，提示該位點多態性與 IL-6 表達水平、骨代謝水平及 BMD 有關。IL-6 是參與免疫炎性反應的細胞因子之一，可以促進破骨細胞前體細胞的形成，參與骨代謝中的骨吸收過程，因而當 IL-6 水平增高時可通過促進骨的吸收、破壞骨代謝平衡引起 BMD 減少[20]。骨代謝過程由骨形成和骨吸收過程組成，共同調控 BMD 的積累，對于青少年而言，骨形成狀態一般強于骨吸收，從而促進骨骼發育和骨量增長。BALP 是反應成骨細胞活性和狀態的標志物之一，用以表征骨的生長活性[21]；BGP 是由成骨細胞分泌的表征骨更新率的蛋白之一，其水平不受骨吸收狀態的影響，因此，BALP 和 BGP 水平很大程度上代表著骨形成的狀態[22]。TRACP-5b 是典型的骨吸收狀態標志物之一，骨吸收過程中，破骨細胞會附著于骨組織表面并分泌出酸性酶，用于降解骨基質中的鈣、磷等礦化物質，因此當骨吸收狀態增強時，TRACP-5b 水平會升高[23]；骨吸收的代謝產物會隨著新陳代謝排入組織液中，跟隨尿液排出體外，導致尿中的 Ca 水平會升高，尿 Ca/Cr 也隨之升高，因此，尿 Ca 及尿 Ca/Cr 也是骨吸收水平的標志指標。IL-6 該位點多態性位于基因啟動子區，啟動子是基因轉錄和表達時 RNA 聚合酶特異性結合和識別的關鍵區域，因此，推測-174 位點的多態性是通過影響 IL-6 啟動子與 RNA 聚合酶的結合來影響 IL-6 的轉錄和表達，從而引起其血清水平變化以及骨代謝過程。已有研究表明 IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性與全身 BMD 有關[24]。Wang 等[25]的Meta 分析結果提示，IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性對 BMD 具有一定影響，相對于攜帶 C 基因人群，攜帶 G 基因人群出現 BMD 降低的風險更高，本研究結論與此相一致。
綜上述，本研究結果表明，IL-6 基因啟動子區-174 位點多態性與 AIS 易感性不相關，但與 AIS 患者佩戴矯形支具治療下的側凸進展相關但不獨立相關，其機制可能是啟動子區的多態性影響 IL-6 的轉錄表達水平，并通過骨代謝中的骨吸收過程影響 BMD 的積累，從而影響支具治療后脊柱側凸進展。但本研究仍然存在一些局限性，如樣本量不足、隨訪時間較短。因此，我們下一步會進行大樣本、長時間、多中心的系統性研究，以期取得更為科學的結論，為 AIS 的臨床診斷和治療提供研究依據。
