引用本文： 馮惠茹, 周紅雨. 視神經脊髓炎譜系疾病合并重癥肌無力、干燥綜合征及橋本甲狀腺炎首例報告. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(3): 382-383. doi: 10.7507/1002-1892.201710076 復制
1 病例介紹
患者 女，52 歲。因“反復呃逆 6 個月，進行性視力下降 9 d”于 2017 年 6 月 5 日入院。2017 年 1 月患者出現反復呃逆，伴惡心嘔吐，于當地醫院診斷為“視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）”，給予甲潑尼龍 1 g 沖擊治療 5 d 后改為醋酸潑尼松口服，并逐漸減量，上述癥狀緩解，遺留輕度惡心、頭暈。5 月出現雙眼視力進行性下降。既往史：2007 年因“四肢無力”就診，晨輕暮重，診斷為“重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）？”，給予醋酸潑尼松口服后四肢肌力逐漸恢復。2008 年突發呼吸困難，考慮“MG 危象”，給予溴吡斯的明和醋酸潑尼松口服治療后逐漸緩解，并轉至胸外科行胸腺切除術，術后四肢無力癥狀緩解。2009 年自覺口干、眼干、皮膚干，診斷為“干燥綜合征（sj?gren syndrome，SS）”，給予羥氯喹口服治療，后自行停用。
本次入院查體：全身皮膚干燥，干眼癥。神經專科查體：雙眼視力手動。四肢肌力 5–級，雙側病理征陰性。雙上肢及下肢疲勞試驗均陽性，眼肌疲勞試驗陰性。實驗室檢查：免疫全套檢查示類風濕因子 118.00 U/mL（參考值<20 U/mL）、抗核抗體+1∶320 顆粒型（參考值陰性）、抗 SSA 抗體++（參考值陰性），甲狀腺功能提示促甲狀腺刺激素 7.00 mU/L（參考值 0.27～4.2 mU/L）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體 78.33 U/mL（參考值<34 U/mL），腦脊液葡萄糖 3.02 mmol/L（同步血糖 8.32 mmol/L），微量蛋白為 0.56 g/L（參考值 0.15～0.45 g/L）；腦脊液細胞數，氯濃度，涂片查細菌、真菌、分枝桿菌，墨汁染色均未見明顯異常。血清 AQP4-IgG 陽性，滴度++1∶32（參考值陰性），血清和腦脊液寡克隆區帶陰性，血清抗乙酰膽堿受體抗體陽性，其濃度>8.00 mmol/L（參考值<0.40 mmol/L 陰性），血清骨骼肌受體酪氨酸激酶抗體陰性。視覺誘發電位提示左眼 P-VEP 波潛伏期延遲；甲狀腺彩色超聲檢查示甲狀腺雙側葉多發結節。頭部三維重建增強 MRI 示，延髓內異常信號影（圖 1 a）；眼眶、頸椎、胸椎、腰椎三維增強 MRI 未見異常。肌電圖示右側尺神經、腓總神經低頻重復電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）陽性（+），右側正中神經、脛神經低頻 RNS 可疑陽性（±）。SPECT 唾液腺掃描示：唾液腺功能重度受損（圖 1b～d）。入院診斷：NMOSD、MGⅡa 型、SS、橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）、胸腺切除術后。
入院后給予患者甲潑尼龍 1 g/次、1 次/d 沖擊治療 5 d 后改為醋酸潑尼松口服，緩慢減量；門診復診給予嗎替麥考酚酯 500 mg/次、2 次/d 口服。4 個月后隨訪視力恢復至右眼 0.2、左眼 0.3，未再復發，口干、眼干、四肢乏力癥狀緩解。
圖1
患者術前影像學圖片
a. 三維重建增強 MRI；b～d. SPECT 唾液腺掃描
2 討論
NMOSD 是一種中樞神經系統自身免疫性疾病，臨床表現為反復發作的長節段橫貫性脊髓炎和視神經炎。近年研究顯示，AQP4-IgG 血清學陽性的 NMOSD 可能與器官特異性的自身免疫性疾病（如 MG、HT）和非器官特異性的自身免疫性疾病（如 SS）有交叉，但聯系機制尚不明確。目前也無 NMOSD 同時合并多種自身免疫性疾病的報道。有研究提示，NMOSD 患者血清中的 AQP4 抗體可與其胸腺瘤細胞表達的 AQP4 受體結合；在 NMOSD 和 MG 患者中，均有 TNF 家族產生的 B 細胞激活因子表達失調的報道；提示 NMOSD 合并 MG 的發病并非偶然。NMOSD 患者的抗核抗體和抗可溶性抗原抗體陽性率高于正常；另有研究顯示，75%（12/16）NMOSD 患者的唾液腺活檢提示炎性活動（僅 12.5% 臨床確診 SS）；提示 SS 與 NMOSD 在發病機制上可能有某種聯系。有研究報道 NMOSD 患者多有抗甲狀腺抗體升高，提示 HT 的發病可能與 NMOSD 有交叉。而 MG、SS、HT 3 種疾病之間也有重疊。
本例患者同時合并以上 4 種自身免疫性疾病，可看作“普遍性的重疊綜合征”。可能與胸腺切除后自身免疫耐受遭破壞，輔助性 T 細胞 1 型和 2 型比例失衡有關。我們分析上述 4 種疾病可能存在相同的免疫信號通路，或者這些通路間存在交叉聯系，位于通路上游的某處異常，產生了異常信號，信號的級聯放大效應，導致下游蛋白表達受影響，自身免疫紊亂而致病。而該患者的異常定位較高，或者異常信號正好位于信號通路的交叉處，從而產生 4 種不同的自身免疫性疾病。由于 4 種疾病皆為自身免疫性疾病，治療上可部分交叉，故使用激素或免疫抑制劑有效。
1 病例介紹
患者 女，52 歲。因“反復呃逆 6 個月，進行性視力下降 9 d”于 2017 年 6 月 5 日入院。2017 年 1 月患者出現反復呃逆，伴惡心嘔吐，于當地醫院診斷為“視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）”，給予甲潑尼龍 1 g 沖擊治療 5 d 后改為醋酸潑尼松口服，并逐漸減量，上述癥狀緩解，遺留輕度惡心、頭暈。5 月出現雙眼視力進行性下降。既往史：2007 年因“四肢無力”就診，晨輕暮重，診斷為“重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）？”，給予醋酸潑尼松口服后四肢肌力逐漸恢復。2008 年突發呼吸困難，考慮“MG 危象”，給予溴吡斯的明和醋酸潑尼松口服治療后逐漸緩解，并轉至胸外科行胸腺切除術，術后四肢無力癥狀緩解。2009 年自覺口干、眼干、皮膚干，診斷為“干燥綜合征（sj?gren syndrome，SS）”，給予羥氯喹口服治療，后自行停用。
本次入院查體：全身皮膚干燥，干眼癥。神經專科查體：雙眼視力手動。四肢肌力 5–級，雙側病理征陰性。雙上肢及下肢疲勞試驗均陽性，眼肌疲勞試驗陰性。實驗室檢查：免疫全套檢查示類風濕因子 118.00 U/mL（參考值<20 U/mL）、抗核抗體+1∶320 顆粒型（參考值陰性）、抗 SSA 抗體++（參考值陰性），甲狀腺功能提示促甲狀腺刺激素 7.00 mU/L（參考值 0.27～4.2 mU/L）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體 78.33 U/mL（參考值<34 U/mL），腦脊液葡萄糖 3.02 mmol/L（同步血糖 8.32 mmol/L），微量蛋白為 0.56 g/L（參考值 0.15～0.45 g/L）；腦脊液細胞數，氯濃度，涂片查細菌、真菌、分枝桿菌，墨汁染色均未見明顯異常。血清 AQP4-IgG 陽性，滴度++1∶32（參考值陰性），血清和腦脊液寡克隆區帶陰性，血清抗乙酰膽堿受體抗體陽性，其濃度>8.00 mmol/L（參考值<0.40 mmol/L 陰性），血清骨骼肌受體酪氨酸激酶抗體陰性。視覺誘發電位提示左眼 P-VEP 波潛伏期延遲；甲狀腺彩色超聲檢查示甲狀腺雙側葉多發結節。頭部三維重建增強 MRI 示，延髓內異常信號影（圖 1 a）；眼眶、頸椎、胸椎、腰椎三維增強 MRI 未見異常。肌電圖示右側尺神經、腓總神經低頻重復電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）陽性（+），右側正中神經、脛神經低頻 RNS 可疑陽性（±）。SPECT 唾液腺掃描示：唾液腺功能重度受損（圖 1b～d）。入院診斷：NMOSD、MGⅡa 型、SS、橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）、胸腺切除術后。
入院后給予患者甲潑尼龍 1 g/次、1 次/d 沖擊治療 5 d 后改為醋酸潑尼松口服，緩慢減量；門診復診給予嗎替麥考酚酯 500 mg/次、2 次/d 口服。4 個月后隨訪視力恢復至右眼 0.2、左眼 0.3，未再復發，口干、眼干、四肢乏力癥狀緩解。
圖1
患者術前影像學圖片
a. 三維重建增強 MRI；b～d. SPECT 唾液腺掃描
2 討論
NMOSD 是一種中樞神經系統自身免疫性疾病，臨床表現為反復發作的長節段橫貫性脊髓炎和視神經炎。近年研究顯示，AQP4-IgG 血清學陽性的 NMOSD 可能與器官特異性的自身免疫性疾病（如 MG、HT）和非器官特異性的自身免疫性疾病（如 SS）有交叉，但聯系機制尚不明確。目前也無 NMOSD 同時合并多種自身免疫性疾病的報道。有研究提示，NMOSD 患者血清中的 AQP4 抗體可與其胸腺瘤細胞表達的 AQP4 受體結合；在 NMOSD 和 MG 患者中，均有 TNF 家族產生的 B 細胞激活因子表達失調的報道；提示 NMOSD 合并 MG 的發病并非偶然。NMOSD 患者的抗核抗體和抗可溶性抗原抗體陽性率高于正常；另有研究顯示，75%（12/16）NMOSD 患者的唾液腺活檢提示炎性活動（僅 12.5% 臨床確診 SS）；提示 SS 與 NMOSD 在發病機制上可能有某種聯系。有研究報道 NMOSD 患者多有抗甲狀腺抗體升高，提示 HT 的發病可能與 NMOSD 有交叉。而 MG、SS、HT 3 種疾病之間也有重疊。
本例患者同時合并以上 4 種自身免疫性疾病，可看作“普遍性的重疊綜合征”。可能與胸腺切除后自身免疫耐受遭破壞，輔助性 T 細胞 1 型和 2 型比例失衡有關。我們分析上述 4 種疾病可能存在相同的免疫信號通路，或者這些通路間存在交叉聯系，位于通路上游的某處異常，產生了異常信號，信號的級聯放大效應，導致下游蛋白表達受影響，自身免疫紊亂而致病。而該患者的異常定位較高，或者異常信號正好位于信號通路的交叉處，從而產生 4 種不同的自身免疫性疾病。由于 4 種疾病皆為自身免疫性疾病，治療上可部分交叉，故使用激素或免疫抑制劑有效。
