引用本文： 白繼岳, 徐永清, 何曉清, 李川, 朱敏. 鎳鈦形狀記憶合金生物相容性及其表面改性研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(8): 1091-1095. doi: 10.7507/1002-1892.201709089 復制
鎳鈦形狀記憶合金（nickel titanium shape memory alloys，Ni-Ti SMA），又稱鎳鈦合金，具有優良的形狀記憶效應、超彈性、低磁性、耐磨性、耐疲勞以及良好生物相容性的特點，其彈性模量與人體骨相近[1-2]，已廣泛應用于制備各種內固定物，例如口腔正畸弓絲、U 型釘、肋骨爪、腓骨環抱器、腕骨三角融合器、四角融合器、聚髕器、椎體釘、椎間融合器等[3-4]。鎳是人體所必需的微量元素，然而鎳過量也會對人體造成傷害，長期接觸鎳可引起接觸性皮炎、貧血、慢性鼻炎等疾病。現通過總結 Ni-Ti SMA 生物相容性及其表面改性研究相關文獻，分析各種改性方法的優缺點，旨在為找到最具潛力的 Ni-Ti SMA 表面改性方法提供參考。
1 Ni-Ti SMA 生物相容性研究
1.1 模擬體液環境下的生物相容性
自然狀態下，由于鈦原子氧親和力比鎳原子高，Ni-Ti SMA 表面會形成一層 TiO2 膜，該膜能有效阻止鎳離子的釋放，但是一旦破壞難以自行恢復。在體內腐蝕條件下，循環負載可能導致 TiO2 膜破壞，保護性氧化物層失效。Habijan 等[5]研究了循環載荷條件下 Ni-Ti SMA 表面生物相容性，他們在 2% 假彈性應變下進行了 86 400 個應變周期，然后在 MSCs 培養基內測定細胞因子（IL-6、IL-8、VEGF）和鎳離子釋放，結果表明彈性應變不影響 Ni-Ti SMA 的生物相容性。郭靜等[6]比較了 4 種不同品牌的鎳鈦正畸弓絲鎳離子釋放量。他們將鎳鈦正畸弓絲放入 EP 樹脂管中，加入人工唾液，37℃ 恒溫培養，分別于浸泡 1、7、28 d 時測試各試管中的鎳離子含量。結果表明不同品牌鎳鈦弓絲在相同 pH 值和浸泡時間下，鎳離子析出量不同，且鎳離子析出量隨浸泡時間延長而明顯增加，但是鎳離子析出量遠低于成年人每天通過飲食攝入的鎳離子量。張賀佳等[7]對 3 種鎳鈦弓絲進行了為期 8 周的研究，得到了相同結論。Kapanen 等[8]研究了 Ni-Ti SMA 對大鼠骨肉瘤細胞系 ROS-17 細胞死亡率、凋亡率和細胞黏附形成的影響。為期 48 h 的研究結果表明，Ni-Ti SMA 組和 Ti 組死亡細胞數量明顯低于 Ni 組，每單位面積細胞黏附數量明顯高于 Ni 組，表明 Ni-Ti SMA 對于骨肉瘤細胞系 ROS-17 細胞具有良好的細胞相容性。Bogdanski 等[9]用粉末混合冶金方法制備了鎳、鈦不同比例的 10 種混合物，從鎳∶鈦=90∶10（原子數百分含量）至純鈦，然后采用以上不同樣品研究 Ni-Ti SMA 對于骨細胞樣骨肉瘤細胞（SAOS-2 細胞、MG-63 細胞）、原代人成骨細胞（HOB 細胞）和鼠成纖維細胞（3T3 細胞）的生物相容性，結果表明 50∶50 混合物與上述細胞培養后體現出良好的生物相容性。該研究中的培養基每日更換，富含鎳原子的區域出現“細胞毒性”區域，而遠離該區域則未出現“細胞毒性”作用，這表明鎳離子擴散受到了約束。Ni-Ti SMA 制備的內固定物植入人體后存留時間顯著長于 Bogdanski 等[9]的研究，組織內鎳的擴散動力學也與培養基不同，因此鎳在人體內的擴散動力學有待進一步研究。El Medawar 等[10]研究了 Ni-Ti SMA 對于人胚胎腭間質細胞和人胚胎肺上皮細胞（L132 細胞）的生物相容性，第 3、6 天觀察結果表明鎳是一種耐腐蝕性差且具有明顯細胞毒性的材料，并且其對兩種細胞的毒性不同，提示鎳細胞毒性大小可能與細胞類型有關。而 Ni-Ti SMA 和純鈦對于兩種細胞的生物相容性沒有明顯差異，表明 Ni-Ti SMA 具有良好的生物相容性。
1.2 體液循環下的生物相容性
Wever 等[11]研究了一種 Ni-Ti SMA 脊柱側凸矯正裝置的體內生物相容性。他們將此裝置植入 6 只豬體內，結果顯示術后即刻、1 周、6 周、3 個月和 6 個月時，豬血清鎳濃度值與術前相比無顯著差異。3、6 個月時大體觀察示，該裝置上黏附了大量新形成的骨骼，無 Ni-Ti SMA 腐蝕和裝置松動發生；組織學檢查肺、肝、脾和腎周圍組織無異物反應。Olson 等[12]將 Ni-Ti SMA 夾固定于 5 只豬一側眼虹膜上，另一側眼虹膜行常規聚丙烯縫合作為對照。術后 8 周行標準全視野視網膜電圖，10 周取雙眼虹膜進行組織學分析，結果顯示兩組角膜厚度、角膜內皮細胞計數、鏡面顯微鏡參數、視網膜細胞計數和電視曲線圖參數均無明顯差異，表明 Ni-Ti SMA 具有良好的體內生物相容性。李強等[13]制備兔單側股骨中段骨折模型，分別采用類金剛石鍍膜 Ni-Ti SMA 環抱器、非鍍膜 Ni-Ti SMA 環抱器、髓內針內固定，4 周后取骨折局部骨痂，檢測單位骨痂中無機物的質量分數及 ALP、骨鈣素、TNF 的表達。結果顯示兩 Ni-Ti SMA 組無機物的質量分數、ALP、骨鈣素、TNF 的表達均高于髓內針內固定組，表明 Ni-Ti SMA 生物力學優于髓內針固定，且生物相容性良好。張媛媛等[14]研究了 Ni-Ti SMA 在豚鼠聽泡的生物相容性，他們將 Ni-Ti SMA 植入豚鼠聽泡內后 7、14、28、56、112 d 隨機處死 5 只豚鼠取材研究。結果表明，植入體表面均有新生骨骼樣組織生長，有纖維狀物與聽泡壁及聽小骨相連，周圍無明顯肉芽組織，植入材料表面無蝕斑和顏色改變，顯示出了良好的生物相容性，但周圍組織中有微量的鎳離子釋放。
1.3 基因水平的細胞毒性研究
Assad 等[15]采用 Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼標準化顆粒制備不同 RPMI-1640 培養基，另以未作處理的 RPMI-1640 培養基為陰性對照組，添加了甲基磺酸甲酯的 RPMI-1640 培養基為陽性對照組。然后，將人類外周血淋巴細胞在不同培養基中培養，研究 Ni-Ti SMA 的體外基因毒性。結果表明暴露于陽性對照組的細胞染色質，比暴露于 Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼培養基及陰性對照組的細胞染色質有更多損傷，Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼培養基與陰性對照組的染色質損傷程度均無統計學差異，提示 Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼體外基因毒性相當。馮翠娟等[16]對 Ni-Ti SMA 進行了表面氧化處理，研究了其與未行表面氧化的 Ni-Ti SMA 對于 L-929 細胞的基因毒性。結果表明，兩種 Ni-Ti SMA 浸提液均可引起 L-929 細胞凋亡、總 RNA 濃度發生變化，經表面處理的 Ni-Ti SMA 優于未經處理的 Ni-Ti SMA，但尚未達到空白對照組（含 10%FBS 的 1640 培養液）水平；然而 3 組 Caspase-3、8、9 mRNA 表達改變無顯著差異，提示可能有其他信號通路參與了 Ni-Ti SMA 介導的細胞凋亡。研究還發現，Ni-Ti SMA 浸提液可引起 L-929 細胞的 bax 及 bcl-2 mRNA 表達改變，從而促進細胞凋亡的發生[17]。
上述一系列研究證明，Ni-Ti SMA 具有良好的生物相容性，但是目前對于 Ni-Ti SMA 生物毒性的機制研究較少，是下一步研究方向之一。
2 Ni-Ti SMA 表面改性研究
Ni-Ti SMA 具有良好的生物相容性，但是作為一種長期內植物，鎳離子的生物毒性對機體具有潛在危害，為此學者們對 Ni-Ti SMA 的表面改性進行了大量研究。
李慧萍[18]用離子體浸沒離子注入技術向 Ni-Ti SMA 表層注入鉻離子，分別對注入鉻離子的 Ni-Ti SMA 進行了 500℃ 熱處理和化學氧化及熱處理，結果表明隨著注入鉻離子濃度的增大，Ni-Ti SMA 表面變得更平整，粗糙度變小。單純經熱處理后，樣品表面形成含六價鉻的化合物，其毒性較大；經過化學氧化及熱處理后，樣品表面主要形成了黃色的 Cr2O3。經過電化學腐蝕測試，作為鈍化膜的 Cr2O3 膜層能有效提高合金耐蝕性，阻止鎳離子的析出。
Dudek 等[19]使用電泳沉積法獲得較薄（最厚 2.4 μm）的無裂紋且均勻的羥基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）涂層，從而在 Ni-Ti SMA 表面形成 TiO2 和 HAP 的多功能保護層。復合涂層具有（15.1±1.4）MPa 的黏合特性，抗變形性能達到 2.48%，提示形成的涂層具有可靠的穩定性。實驗還觀察到制備的涂層對負責形狀記憶效應的馬氏體轉變沒有影響。張海軍等[20]將 HAP 涂層的 Ni-Ti SMA 植入青紫藍兔股骨內（實驗組），進行了為期 8 周的體內實驗。免疫組織化學染色示實驗組分泌的內源性 BMP-2 與對照組（未植入內固定物）無明顯差異；但部分標本囊壁結締組織增生反應仍較明顯，劣于對照組，但符合體內植入物標準。HAP 涂層的一個明顯優勢是可制作成孔隙狀，研究表明孔隙直徑為 150 μm 時骨組織即可長入內植物內部，并且這種骨-植入物界面可保持正常的生理代謝，這樣使得骨-內植物結合更加緊密。
朱姿虹[21]的研究在特定 pH 值和溫度下，采用一定比例 H2O2 和 NaCl 混合物，使 Ni-Ti SMA 表面形成具有一定厚度的孔洞狀納米網架結構的無鎳 TiO2 層，并對 Ni-Ti SMA 進行了陽極氧化。將制備的樣品置于模擬體液 14 d 后，鎳離子析出量從基材（未作處理的 Ni-Ti SMA）的 1.180 μg/mL 下降為 0.019 μg/mL，有效限制了鎳離子的析出。該研究結果證明復層膜（無鎳層+陽極氧化 TiO2 膜）的形成，顯著提高了材料的耐蝕性、耐磨性、生物活性和抗凝血性。
Choi 等[22]通過將 Ni-Ti SMA 浸泡在過飽和磷酸鈣溶液中，使其表面形成了磷酸鈣微晶層，同時通過浸泡時間長短來控制磷酸鈣微晶層的厚度。該磷酸鈣微晶層結構呈多孔狀，使得 Ni-Ti SMA 機械性能更加穩定，足以承受冷卻和加熱時的形狀記憶轉變以及材料的強烈彎曲。經體外實驗分析人白細胞和血小板對磷酸鈣層的黏附，結果顯示與未涂層的 Ni-Ti SMA 相比，涂層的 Ni-Ti SMA 與白細胞和血小板的黏附性顯著增加，組織相容性更優良。
Chu 等[23]采用電拋光預處理和光電催化氧化方法處理 Ni-Ti SMA。電拋光可提高 Ni-Ti SMA 的局部擊穿腐蝕電位，而光電催化氧化具有化學氧化和電化學氧化的協同效應。實驗結果表明，通過此方法可在 Ni-Ti SMA 表面形成一層堅固的 TiO2 膜，在頂表面附近形成了無鎳區。通過 10 周浸漬實驗證實，Ni-Ti SMA 的鎳離子析出被顯著抑制，同時其機械性能不受影響。
Thierry 等[24]采用電拋光技術處理 Ni-Ti SMA，并比較了不同滅菌技術對于處理后的 Ni-Ti SMA 的影響。電拋光處理減少了 Ni-Ti SMA 表面的鎳含量，并通過增加平均擊穿電位值顯著提高了 Ni-Ti SMA 的耐腐蝕行為。環氧乙烷滅菌技術沒有改變電拋光 Ni-Ti SMA 的耐腐蝕性，而蒸汽滅菌和過氧乙酸滅菌產生了分散的擊穿電位，影響了 Ni-Ti SMA 的耐腐蝕性。然而，Ni-Ti SMA 即使在滅菌后擊穿電位也分別位于 316L 不銹鋼和 Ti-6A1-4V 之間。電拋光 Ni-Ti SMA 和 316L 不銹鋼合金在浸入 Hank 溶液幾天后釋放出相似量的鎳。通過原子吸收測量表明，溶液中鎳釋放量低于人體預期的毒性水平。
Trépanier 等[25]研究了電拋光、熱處理和硝酸鈍化對 Ni-Ti SMA 支架腐蝕電位和表面結構的影響。結果表明以上表面處理方法均提高了支架耐腐蝕性，提示氧化層的均勻性是影響材料耐腐蝕性的關鍵因素。
Armitage 等[26]研究證明熱處理和電拋光處理均提高了 Ni-Ti SMA 的細胞毒性和生物相容性；熱處理不僅能顯著降低 Ni-Ti SMA 血栓形成，達到控制水平，還能降低 Ni-Ti SMA 表面鎳離子含量，表明血栓形成可能與鎳離子的釋放相關。
Xu 等[27]用微弧氧化（microarc oxidation，MAO）法對 Ni-Ti SMA 表面制備了 Al2O3 涂層。體外實驗表明，與未涂層的 Ni-Ti SMA 相比，MAO 表面改性后 Ni-Ti SMA 的相變溫度和形狀記憶特性沒有明顯變化，涂層可以承受相變引起的熱沖擊和體積變化；同時，MAO 表面改性提高了涂層 Ni-Ti SMA 的溶血性，降低了溶血比，延長了動態凝血時間和減少了血小板黏附數量，多孔狀的 Al2O3 涂層可以顯著促進人成骨細胞的黏附，顯示出了優良的生物相容性。
類金剛石碳（diamond-like carbon，DLC）膜具有硬度高、摩擦系數低、高耐磨性、化學惰性等特性。Kobayashi 等[28]在 Ni-Ti SMA 正畸牙線表面涂覆 DLC 薄膜，進行了 6 個月的浸泡實驗研究。結果表明與未涂覆的 Ni-Ti SMA 正畸牙線相比時，涂覆處理后的樣品溶液中的鎳離子濃度減少了 1/6。Kapanen 等[29]發現粗糙的 Ni-Ti SMA 表面促進了 ROS-17/2.8 細胞中的 TGF-β1 表達，從而抑制成骨細胞增殖，促進成骨細胞的成熟和分化。
汪愛媛等[30]采用等離子噴涂技術分別對 Ni-Ti SMA 進行 Ti 涂層和 Ti-Nb 涂層，以僅表面拋光清洗處理作為空白對照組，然后將 3 組 Ni-Ti SMA 植入犬骶棘肌內，12 個月后取材觀察。結果顯示，兩涂層 Ni-Ti SMA 組肝、腎組織中鎳離子含量分別是空白對照組的 1.6 倍和 2.4 倍，Ti 涂層組、Ti-Nb 涂層組、空白對照組間鎳離子含量無顯著差異；組織學觀察 3 組植入體周圍肌肉組織發現無明顯巨噬細胞和炎性細胞浸潤，具有良好的肌肉組織生物相容性；植入體周圍纖維囊厚度定量分析發現 Ni-Ti SMA 涂層能有效抑制炎癥組織的增生。
蘇向東等[31]采用低溫去合金化在 Ni-Ti SMA 表面原位制備了一層約 400 nm 厚且具有納米網架結構的水合氧化鈦膜，并在 500℃ 進行 1 h 熱處理，晶化為銳鈦礦型 TiO2。由于經低溫去合金化脫鎳的 Ni-Ti SMA 表面富含羥基 (OH-)，在 SBF 模擬體液中具有誘導 Ca、P 沉積的生物活性，提高了 Ni-Ti SMA 的生物相容性。袁凌偉等[32]研究了 Ni-Ti SMA 和低溫去合金化 Ni-Ti SMA 對新鮮兔血液相容性，結果表明低溫去合金化處理后的 Ni-Ti SMA 溶血率低、血小板黏附減少、動態凝血時間延長、接觸角變小。提示低溫去合金化提高了 Ni-Ti SMA 的生物相容性。
Ni-Ti SMA 表面處理技術種類繁多，其目的均為在金屬表面形成堅固穩定的 TiO2 膜或其他生物相容性優良的膜，膜下層形成一定的無鎳層。常用的技術有離子噴涂、機械拋光、電拋光、陰離子沉積、離子體浸沒離子注入、電泳沉積、MAO、低溫去合金化等方法，常用材料有鈦、鈦鈮、HAP、類金剛石碳、Al2O3、鉻等。有學者研究表明，TiO2 膜的均勻性比厚度更加重要，均勻的 TiO2 膜可以有效阻止鎳鈦合金表面的點狀腐蝕。但是人體復雜的電生理環境和 Ni-Ti SMA 的超彈性，使得生成的保護膜穩定性受到了考驗。大量體外實驗已經證實生成的保護膜能有效阻止鎳離子釋放，提高了 Ni-Ti SMA 的生物相容性；但是在體內和反復形變的條件下，膜穩定性的研究依然較少，有待進一步研究。
3 總結與展望
Ni-Ti SMA 因具有優良的材料特性受到了醫學界的廣泛關注，但是由于其所含的鎳離子具有致過敏、致突變甚至致癌作用，其在臨床的應用受到了限制。研究表明表面改性后的 Ni-Ti SMA 具有優良的生物相容性。Ni-Ti SMA 不僅可以作為內固定材料，通過空間支架技術與金屬注射成型工藝的結合，使制備具有幾何形狀的網狀結構及多孔 Ni-Ti SMA 成為可能，同時還可以調節孔徑、孔形狀和總孔隙率[33-34]，進一步擴大了 Ni-Ti SMA 的應用范圍。隨著 Ni-Ti SMA 生產工藝的提高，新型表面改性技術的改良和開發，Ni-Ti SMA 將更加契合機體內環境，具有更廣闊的應用前景。
鎳鈦形狀記憶合金（nickel titanium shape memory alloys，Ni-Ti SMA），又稱鎳鈦合金，具有優良的形狀記憶效應、超彈性、低磁性、耐磨性、耐疲勞以及良好生物相容性的特點，其彈性模量與人體骨相近[1-2]，已廣泛應用于制備各種內固定物，例如口腔正畸弓絲、U 型釘、肋骨爪、腓骨環抱器、腕骨三角融合器、四角融合器、聚髕器、椎體釘、椎間融合器等[3-4]。鎳是人體所必需的微量元素，然而鎳過量也會對人體造成傷害，長期接觸鎳可引起接觸性皮炎、貧血、慢性鼻炎等疾病。現通過總結 Ni-Ti SMA 生物相容性及其表面改性研究相關文獻，分析各種改性方法的優缺點，旨在為找到最具潛力的 Ni-Ti SMA 表面改性方法提供參考。
1 Ni-Ti SMA 生物相容性研究
1.1 模擬體液環境下的生物相容性
自然狀態下，由于鈦原子氧親和力比鎳原子高，Ni-Ti SMA 表面會形成一層 TiO2 膜，該膜能有效阻止鎳離子的釋放，但是一旦破壞難以自行恢復。在體內腐蝕條件下，循環負載可能導致 TiO2 膜破壞，保護性氧化物層失效。Habijan 等[5]研究了循環載荷條件下 Ni-Ti SMA 表面生物相容性，他們在 2% 假彈性應變下進行了 86 400 個應變周期，然后在 MSCs 培養基內測定細胞因子（IL-6、IL-8、VEGF）和鎳離子釋放，結果表明彈性應變不影響 Ni-Ti SMA 的生物相容性。郭靜等[6]比較了 4 種不同品牌的鎳鈦正畸弓絲鎳離子釋放量。他們將鎳鈦正畸弓絲放入 EP 樹脂管中，加入人工唾液，37℃ 恒溫培養，分別于浸泡 1、7、28 d 時測試各試管中的鎳離子含量。結果表明不同品牌鎳鈦弓絲在相同 pH 值和浸泡時間下，鎳離子析出量不同，且鎳離子析出量隨浸泡時間延長而明顯增加，但是鎳離子析出量遠低于成年人每天通過飲食攝入的鎳離子量。張賀佳等[7]對 3 種鎳鈦弓絲進行了為期 8 周的研究，得到了相同結論。Kapanen 等[8]研究了 Ni-Ti SMA 對大鼠骨肉瘤細胞系 ROS-17 細胞死亡率、凋亡率和細胞黏附形成的影響。為期 48 h 的研究結果表明，Ni-Ti SMA 組和 Ti 組死亡細胞數量明顯低于 Ni 組，每單位面積細胞黏附數量明顯高于 Ni 組，表明 Ni-Ti SMA 對于骨肉瘤細胞系 ROS-17 細胞具有良好的細胞相容性。Bogdanski 等[9]用粉末混合冶金方法制備了鎳、鈦不同比例的 10 種混合物，從鎳∶鈦=90∶10（原子數百分含量）至純鈦，然后采用以上不同樣品研究 Ni-Ti SMA 對于骨細胞樣骨肉瘤細胞（SAOS-2 細胞、MG-63 細胞）、原代人成骨細胞（HOB 細胞）和鼠成纖維細胞（3T3 細胞）的生物相容性，結果表明 50∶50 混合物與上述細胞培養后體現出良好的生物相容性。該研究中的培養基每日更換，富含鎳原子的區域出現“細胞毒性”區域，而遠離該區域則未出現“細胞毒性”作用，這表明鎳離子擴散受到了約束。Ni-Ti SMA 制備的內固定物植入人體后存留時間顯著長于 Bogdanski 等[9]的研究，組織內鎳的擴散動力學也與培養基不同，因此鎳在人體內的擴散動力學有待進一步研究。El Medawar 等[10]研究了 Ni-Ti SMA 對于人胚胎腭間質細胞和人胚胎肺上皮細胞（L132 細胞）的生物相容性，第 3、6 天觀察結果表明鎳是一種耐腐蝕性差且具有明顯細胞毒性的材料，并且其對兩種細胞的毒性不同，提示鎳細胞毒性大小可能與細胞類型有關。而 Ni-Ti SMA 和純鈦對于兩種細胞的生物相容性沒有明顯差異，表明 Ni-Ti SMA 具有良好的生物相容性。
1.2 體液循環下的生物相容性
Wever 等[11]研究了一種 Ni-Ti SMA 脊柱側凸矯正裝置的體內生物相容性。他們將此裝置植入 6 只豬體內，結果顯示術后即刻、1 周、6 周、3 個月和 6 個月時，豬血清鎳濃度值與術前相比無顯著差異。3、6 個月時大體觀察示，該裝置上黏附了大量新形成的骨骼，無 Ni-Ti SMA 腐蝕和裝置松動發生；組織學檢查肺、肝、脾和腎周圍組織無異物反應。Olson 等[12]將 Ni-Ti SMA 夾固定于 5 只豬一側眼虹膜上，另一側眼虹膜行常規聚丙烯縫合作為對照。術后 8 周行標準全視野視網膜電圖，10 周取雙眼虹膜進行組織學分析，結果顯示兩組角膜厚度、角膜內皮細胞計數、鏡面顯微鏡參數、視網膜細胞計數和電視曲線圖參數均無明顯差異，表明 Ni-Ti SMA 具有良好的體內生物相容性。李強等[13]制備兔單側股骨中段骨折模型，分別采用類金剛石鍍膜 Ni-Ti SMA 環抱器、非鍍膜 Ni-Ti SMA 環抱器、髓內針內固定，4 周后取骨折局部骨痂，檢測單位骨痂中無機物的質量分數及 ALP、骨鈣素、TNF 的表達。結果顯示兩 Ni-Ti SMA 組無機物的質量分數、ALP、骨鈣素、TNF 的表達均高于髓內針內固定組，表明 Ni-Ti SMA 生物力學優于髓內針固定，且生物相容性良好。張媛媛等[14]研究了 Ni-Ti SMA 在豚鼠聽泡的生物相容性，他們將 Ni-Ti SMA 植入豚鼠聽泡內后 7、14、28、56、112 d 隨機處死 5 只豚鼠取材研究。結果表明，植入體表面均有新生骨骼樣組織生長，有纖維狀物與聽泡壁及聽小骨相連，周圍無明顯肉芽組織，植入材料表面無蝕斑和顏色改變，顯示出了良好的生物相容性，但周圍組織中有微量的鎳離子釋放。
1.3 基因水平的細胞毒性研究
Assad 等[15]采用 Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼標準化顆粒制備不同 RPMI-1640 培養基，另以未作處理的 RPMI-1640 培養基為陰性對照組，添加了甲基磺酸甲酯的 RPMI-1640 培養基為陽性對照組。然后，將人類外周血淋巴細胞在不同培養基中培養，研究 Ni-Ti SMA 的體外基因毒性。結果表明暴露于陽性對照組的細胞染色質，比暴露于 Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼培養基及陰性對照組的細胞染色質有更多損傷，Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼培養基與陰性對照組的染色質損傷程度均無統計學差異，提示 Ni-Ti SMA、鈦、316L 不銹鋼體外基因毒性相當。馮翠娟等[16]對 Ni-Ti SMA 進行了表面氧化處理，研究了其與未行表面氧化的 Ni-Ti SMA 對于 L-929 細胞的基因毒性。結果表明，兩種 Ni-Ti SMA 浸提液均可引起 L-929 細胞凋亡、總 RNA 濃度發生變化，經表面處理的 Ni-Ti SMA 優于未經處理的 Ni-Ti SMA，但尚未達到空白對照組（含 10%FBS 的 1640 培養液）水平；然而 3 組 Caspase-3、8、9 mRNA 表達改變無顯著差異，提示可能有其他信號通路參與了 Ni-Ti SMA 介導的細胞凋亡。研究還發現，Ni-Ti SMA 浸提液可引起 L-929 細胞的 bax 及 bcl-2 mRNA 表達改變，從而促進細胞凋亡的發生[17]。
上述一系列研究證明，Ni-Ti SMA 具有良好的生物相容性，但是目前對于 Ni-Ti SMA 生物毒性的機制研究較少，是下一步研究方向之一。
2 Ni-Ti SMA 表面改性研究
Ni-Ti SMA 具有良好的生物相容性，但是作為一種長期內植物，鎳離子的生物毒性對機體具有潛在危害，為此學者們對 Ni-Ti SMA 的表面改性進行了大量研究。
李慧萍[18]用離子體浸沒離子注入技術向 Ni-Ti SMA 表層注入鉻離子，分別對注入鉻離子的 Ni-Ti SMA 進行了 500℃ 熱處理和化學氧化及熱處理，結果表明隨著注入鉻離子濃度的增大，Ni-Ti SMA 表面變得更平整，粗糙度變小。單純經熱處理后，樣品表面形成含六價鉻的化合物，其毒性較大；經過化學氧化及熱處理后，樣品表面主要形成了黃色的 Cr2O3。經過電化學腐蝕測試，作為鈍化膜的 Cr2O3 膜層能有效提高合金耐蝕性，阻止鎳離子的析出。
Dudek 等[19]使用電泳沉積法獲得較薄（最厚 2.4 μm）的無裂紋且均勻的羥基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）涂層，從而在 Ni-Ti SMA 表面形成 TiO2 和 HAP 的多功能保護層。復合涂層具有（15.1±1.4）MPa 的黏合特性，抗變形性能達到 2.48%，提示形成的涂層具有可靠的穩定性。實驗還觀察到制備的涂層對負責形狀記憶效應的馬氏體轉變沒有影響。張海軍等[20]將 HAP 涂層的 Ni-Ti SMA 植入青紫藍兔股骨內（實驗組），進行了為期 8 周的體內實驗。免疫組織化學染色示實驗組分泌的內源性 BMP-2 與對照組（未植入內固定物）無明顯差異；但部分標本囊壁結締組織增生反應仍較明顯，劣于對照組，但符合體內植入物標準。HAP 涂層的一個明顯優勢是可制作成孔隙狀，研究表明孔隙直徑為 150 μm 時骨組織即可長入內植物內部，并且這種骨-植入物界面可保持正常的生理代謝，這樣使得骨-內植物結合更加緊密。
朱姿虹[21]的研究在特定 pH 值和溫度下，采用一定比例 H2O2 和 NaCl 混合物，使 Ni-Ti SMA 表面形成具有一定厚度的孔洞狀納米網架結構的無鎳 TiO2 層，并對 Ni-Ti SMA 進行了陽極氧化。將制備的樣品置于模擬體液 14 d 后，鎳離子析出量從基材（未作處理的 Ni-Ti SMA）的 1.180 μg/mL 下降為 0.019 μg/mL，有效限制了鎳離子的析出。該研究結果證明復層膜（無鎳層+陽極氧化 TiO2 膜）的形成，顯著提高了材料的耐蝕性、耐磨性、生物活性和抗凝血性。
Choi 等[22]通過將 Ni-Ti SMA 浸泡在過飽和磷酸鈣溶液中，使其表面形成了磷酸鈣微晶層，同時通過浸泡時間長短來控制磷酸鈣微晶層的厚度。該磷酸鈣微晶層結構呈多孔狀，使得 Ni-Ti SMA 機械性能更加穩定，足以承受冷卻和加熱時的形狀記憶轉變以及材料的強烈彎曲。經體外實驗分析人白細胞和血小板對磷酸鈣層的黏附，結果顯示與未涂層的 Ni-Ti SMA 相比，涂層的 Ni-Ti SMA 與白細胞和血小板的黏附性顯著增加，組織相容性更優良。
Chu 等[23]采用電拋光預處理和光電催化氧化方法處理 Ni-Ti SMA。電拋光可提高 Ni-Ti SMA 的局部擊穿腐蝕電位，而光電催化氧化具有化學氧化和電化學氧化的協同效應。實驗結果表明，通過此方法可在 Ni-Ti SMA 表面形成一層堅固的 TiO2 膜，在頂表面附近形成了無鎳區。通過 10 周浸漬實驗證實，Ni-Ti SMA 的鎳離子析出被顯著抑制，同時其機械性能不受影響。
Thierry 等[24]采用電拋光技術處理 Ni-Ti SMA，并比較了不同滅菌技術對于處理后的 Ni-Ti SMA 的影響。電拋光處理減少了 Ni-Ti SMA 表面的鎳含量，并通過增加平均擊穿電位值顯著提高了 Ni-Ti SMA 的耐腐蝕行為。環氧乙烷滅菌技術沒有改變電拋光 Ni-Ti SMA 的耐腐蝕性，而蒸汽滅菌和過氧乙酸滅菌產生了分散的擊穿電位，影響了 Ni-Ti SMA 的耐腐蝕性。然而，Ni-Ti SMA 即使在滅菌后擊穿電位也分別位于 316L 不銹鋼和 Ti-6A1-4V 之間。電拋光 Ni-Ti SMA 和 316L 不銹鋼合金在浸入 Hank 溶液幾天后釋放出相似量的鎳。通過原子吸收測量表明，溶液中鎳釋放量低于人體預期的毒性水平。
Trépanier 等[25]研究了電拋光、熱處理和硝酸鈍化對 Ni-Ti SMA 支架腐蝕電位和表面結構的影響。結果表明以上表面處理方法均提高了支架耐腐蝕性，提示氧化層的均勻性是影響材料耐腐蝕性的關鍵因素。
Armitage 等[26]研究證明熱處理和電拋光處理均提高了 Ni-Ti SMA 的細胞毒性和生物相容性；熱處理不僅能顯著降低 Ni-Ti SMA 血栓形成，達到控制水平，還能降低 Ni-Ti SMA 表面鎳離子含量，表明血栓形成可能與鎳離子的釋放相關。
Xu 等[27]用微弧氧化（microarc oxidation，MAO）法對 Ni-Ti SMA 表面制備了 Al2O3 涂層。體外實驗表明，與未涂層的 Ni-Ti SMA 相比，MAO 表面改性后 Ni-Ti SMA 的相變溫度和形狀記憶特性沒有明顯變化，涂層可以承受相變引起的熱沖擊和體積變化；同時，MAO 表面改性提高了涂層 Ni-Ti SMA 的溶血性，降低了溶血比，延長了動態凝血時間和減少了血小板黏附數量，多孔狀的 Al2O3 涂層可以顯著促進人成骨細胞的黏附，顯示出了優良的生物相容性。
類金剛石碳（diamond-like carbon，DLC）膜具有硬度高、摩擦系數低、高耐磨性、化學惰性等特性。Kobayashi 等[28]在 Ni-Ti SMA 正畸牙線表面涂覆 DLC 薄膜，進行了 6 個月的浸泡實驗研究。結果表明與未涂覆的 Ni-Ti SMA 正畸牙線相比時，涂覆處理后的樣品溶液中的鎳離子濃度減少了 1/6。Kapanen 等[29]發現粗糙的 Ni-Ti SMA 表面促進了 ROS-17/2.8 細胞中的 TGF-β1 表達，從而抑制成骨細胞增殖，促進成骨細胞的成熟和分化。
汪愛媛等[30]采用等離子噴涂技術分別對 Ni-Ti SMA 進行 Ti 涂層和 Ti-Nb 涂層，以僅表面拋光清洗處理作為空白對照組，然后將 3 組 Ni-Ti SMA 植入犬骶棘肌內，12 個月后取材觀察。結果顯示，兩涂層 Ni-Ti SMA 組肝、腎組織中鎳離子含量分別是空白對照組的 1.6 倍和 2.4 倍，Ti 涂層組、Ti-Nb 涂層組、空白對照組間鎳離子含量無顯著差異；組織學觀察 3 組植入體周圍肌肉組織發現無明顯巨噬細胞和炎性細胞浸潤，具有良好的肌肉組織生物相容性；植入體周圍纖維囊厚度定量分析發現 Ni-Ti SMA 涂層能有效抑制炎癥組織的增生。
蘇向東等[31]采用低溫去合金化在 Ni-Ti SMA 表面原位制備了一層約 400 nm 厚且具有納米網架結構的水合氧化鈦膜，并在 500℃ 進行 1 h 熱處理，晶化為銳鈦礦型 TiO2。由于經低溫去合金化脫鎳的 Ni-Ti SMA 表面富含羥基 (OH-)，在 SBF 模擬體液中具有誘導 Ca、P 沉積的生物活性，提高了 Ni-Ti SMA 的生物相容性。袁凌偉等[32]研究了 Ni-Ti SMA 和低溫去合金化 Ni-Ti SMA 對新鮮兔血液相容性，結果表明低溫去合金化處理后的 Ni-Ti SMA 溶血率低、血小板黏附減少、動態凝血時間延長、接觸角變小。提示低溫去合金化提高了 Ni-Ti SMA 的生物相容性。
Ni-Ti SMA 表面處理技術種類繁多，其目的均為在金屬表面形成堅固穩定的 TiO2 膜或其他生物相容性優良的膜，膜下層形成一定的無鎳層。常用的技術有離子噴涂、機械拋光、電拋光、陰離子沉積、離子體浸沒離子注入、電泳沉積、MAO、低溫去合金化等方法，常用材料有鈦、鈦鈮、HAP、類金剛石碳、Al2O3、鉻等。有學者研究表明，TiO2 膜的均勻性比厚度更加重要，均勻的 TiO2 膜可以有效阻止鎳鈦合金表面的點狀腐蝕。但是人體復雜的電生理環境和 Ni-Ti SMA 的超彈性，使得生成的保護膜穩定性受到了考驗。大量體外實驗已經證實生成的保護膜能有效阻止鎳離子釋放，提高了 Ni-Ti SMA 的生物相容性；但是在體內和反復形變的條件下，膜穩定性的研究依然較少，有待進一步研究。
3 總結與展望
Ni-Ti SMA 因具有優良的材料特性受到了醫學界的廣泛關注，但是由于其所含的鎳離子具有致過敏、致突變甚至致癌作用，其在臨床的應用受到了限制。研究表明表面改性后的 Ni-Ti SMA 具有優良的生物相容性。Ni-Ti SMA 不僅可以作為內固定材料，通過空間支架技術與金屬注射成型工藝的結合，使制備具有幾何形狀的網狀結構及多孔 Ni-Ti SMA 成為可能，同時還可以調節孔徑、孔形狀和總孔隙率[33-34]，進一步擴大了 Ni-Ti SMA 的應用范圍。隨著 Ni-Ti SMA 生產工藝的提高，新型表面改性技術的改良和開發，Ni-Ti SMA 將更加契合機體內環境，具有更廣闊的應用前景。