引用本文： 劉熹, 岑石強, 項舟, 鐘剛, 易敏, 方躍, 劉雷, 黃富國. 開放性脛骨骨折外支架二期更換為內固定的安全性研究. 中國修復重建外科雜志, 2017, 31(6): 665-669. doi: 10.7507/1002-1892.201611127 復制
開放性脛骨骨折是下肢常見損傷類型之一，由于脛骨前內側缺乏軟組織包被，其本身血供也較差，故發生感染及不愈合的風險較高，治療較棘手[1]。對于這類患者，特別是合并多發傷及傷口廣泛污染者，按照創傷控制理論，外支架固定是獲得骨折早期穩定的有效方法[2]。然而，外支架固定后骨折畸形愈合和不愈合率相對較高，還存在患者主觀舒適度差、釘道反應，以及即使使用環狀外支架也無法完全避免鄰近關節活動度受限等問題[3-4]。因此，出于增強骨折固定穩定性及降低遠期畸形愈合率[5]、改善鄰近關節功能水平及提高患者主觀舒適度，降低并發癥發生率[6]等考慮，臨床常選擇將外支架更換為內固定[7-8]，但有時因為患者全身或局部軟組織情況欠佳無法在短時間內實施，只有二期手術更換固定方式。目前對于二期更換內固定手術時機以及手術指征的把握仍缺乏清楚認識，二期術后感染，特別是深部感染是手術嚴重并發癥之一[9]。如何在更換內固定時盡量避免感染，以提高手術安全性，是骨科醫生一直關心的問題。目前，因深部組織潛伏細菌而仍存在感染風險等問題尚無有效解決方法。
開放性脛骨骨折患者初始骨折類型、創口污染程度和范圍以及軟組織損傷程度和范圍均不同。有研究者報道開放性脛骨骨折 Gustilo 分型是影響術后感染率的重要指標之一[10]。另外，不同內固定方式對術后感染的影響也是值得考慮的問題。為此，我們采用回顧性隊列研究，比較分析不同類型開放性脛骨骨折患者，在血清炎性指標及白細胞水平正常條件下，自外支架更換為不同方式內固定后的感染發生率，以期為臨床治療提供理論指導，報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 開放性脛骨骨折；② 年齡≥18 歲；③ 以外固定支架作為第 1 階段固定方法。排除標準：① 傷口愈合或修復前發生傷口早期感染者；② 傷后第 1 次入院期間 1 周內死亡者；③ 傷后第 1 次入院期間 1 周內患肢接受截肢手術者；④ 資料不完整者。
2010 年 1 月—2014 年 12 月，共 94 例患者（98 側患肢）符合選擇標準納入研究。其中 29 例（31 側患肢）由于患者主觀不適、釘道反應、Schanz 針松動及延遲愈合或不愈合等原因，在傷口完全愈合后至少 1 個月，無紅腫及竇道形成，紅細胞沉降率（eryth-rocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞絕對計數及中性粒細胞比例均達正常或接近正常范圍后，去除外支架并以石膏臨時固定 2 周以上，待釘道完全干燥、無明確感染征象后，行二期手術更換為內固定（試驗組）；65 例（67 側患肢）因經濟因素等主觀原因未進行更換（對照組）。本研究獲四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。
1.2 一般資料
試驗組：男 24 例，女 5 例；年齡 25～59 歲，平均 41.1 歲。左側 9 例，右側 18 例，雙側 2 例。骨折按 Gustilo 分型：Ⅰ型 5 側，Ⅱ型 13 側，ⅢA 型 7 側，ⅢB 型 4 側（包含 1 側因合并骨筋膜室綜合征行切開減張和外支架固定的閉合性脛骨骨折患者，需要植皮覆蓋創面記作 Gustilo ⅢB 型），ⅢC 型 2 側。受傷至第 1 次清創時間 3～32 h，平均 17.8 h。初始病原菌包括：銅綠假單胞菌 2 側、金黃色葡萄球菌 1 側、溶血性鏈球菌 1 側、表皮葡萄球菌 3 側、正常混合菌群 1 側，其余無細菌生長。6 側患肢曾接受植皮或皮瓣移位修復，其中植皮 4 側、皮瓣移位 2 側。外支架類型：Orthofix 支架 14 側，Stryker 支架 17 側。外支架固定 9～302 d 后更換為內固定，平均 41.3 d。內固定物類型：髓內釘（AO Synthesis 公司，美國）11 側，鋼板（AO Synthesis 公司，美國）20 側。更換為內固定前 ESR 為 2～24 mm/1 h，平均 16.4 mm/1 h；CRP 為 1.5～8.9 mg/L，平均 5.72 mg/L；白細胞絕對計數為（3.72～9.53）×109/L，平均 5.95×109/L；中性粒細胞比例為 50.7%～82.5%，平均 62.9%。
對照組：男 56 例，女 9 例；年齡 18～72 歲，平均 41.1 歲。左側 20 例，右側 43 例，雙側 2 例。骨折按 Gustilo 分型：Ⅱ型 9 側，ⅢA 型 32 側，ⅢB 型 14 側，ⅢC 型 12 側。受傷至第 1 次清創時間 4～42 h，平均 22.7 h。初始病原菌包括：陰溝腸桿菌 3 側、鮑曼溶血不動桿菌 1 側、鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體 1 側、銅綠假單胞菌 1 側、枯草桿菌 1 側、3 種菌 1 側、體表正常菌 1 側、普通/彭氏變形桿菌 1 側、表皮葡萄球菌 1 側、溫和氣單胞菌 2 側，其余無細菌生長。15 側患肢曾接受植皮或皮瓣修復，其中植皮修復 11 側、皮瓣修復 4 側。外支架類型：Orthofix 支架 37 側，Stryker 支架 30 側。
兩組患者性別、年齡、側別、受傷至第 1 次清創時間、初始病原菌類型、接受植皮或皮瓣修復肢體數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；對照組 Gustilo Ⅲ型骨折患者比例明顯高于試驗組，兩組骨折分型比較差異有統計學意義（P=0.000）。
1.3 研究方法
收集患者病歷資料，記錄提示感染的癥狀體征，包括與損傷程度不相符的疼痛、局部紅腫、發熱、滲出、異味、竇道形成，以及相應的影像學檢查結果，按 1992 年疾病預防控制中心（CDC）制定的醫院感染標準[11]，評定是否發生感染；計算兩組感染發生率。比較兩組不同骨折類型患者以及曾接受植皮或皮瓣修復手術患者的感染發生率。記錄感染患者病原菌信息，并與初始病原菌進行比較。記錄試驗組患者使用不同內固定物后發生感染情況。采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法比較兩組間以及試驗組不同內固定后感染發生率。
2 結果
試驗組和對照組總體感染發生率分別為 9.7%（3/31）和 9.0%（6/67），比較差異無統計學意義（χ2=0.013，P=0.909）。GustiloⅠ、Ⅱ型患者均未發生感染；試驗組和對照組ⅢA 型患者感染發生率分別為 14.3%（1/7）和 6.3%（2/32），ⅢB 型分別為 50.0%（2/4）和 14.3%（2/14），ⅢC 型分別為 0 和 16.7%（2/12），比較差異均無統計學意義（χ2=0.509，P=0.476；χ2=2.168，P=0.141；χ2=0.361，P=0.548）。發生感染的 9 側患肢中，病原菌分別為金黃色葡萄球菌 2 側，大腸桿菌 2 側，銅綠假單胞菌 1 側，鮑曼溶血不動桿菌（非光譜耐藥菌株）1 側，陰溝腸桿菌 1 側，嗜水汽假單胞菌 1 側，溶血葡萄球菌 1 側；其中僅試驗組 1 側金黃色葡萄球菌與術前原始致病菌一致。試驗組和對照組中接受植皮或皮瓣修復患者感染發生率分別為 33.3%（2/6）和 13.3%（2/15），比較差異無統計學意義（χ2=1.059，P=0.303）。試驗組更換為內固定后，采用髓內釘者無感染發生，而采用鋼板者中 4 側發生感染，感染發生率為 20%。
3 討論
由于存在二次打擊[12]及感染風險[13]，對于初期使用外支架固定又未能在 2 周內完成內固定更換的開放性脛骨骨折患者，二期是否更換內固定及更換時機選擇，是臨床骨科難題之一。目前，臨床多采取相對穩妥的態度，待傷口完全愈合足夠長時間，通常為 1 個月以上，無發熱、紅腫、竇道或膿腫形成，且血液 ESR、CRP 等炎性指標及白細胞水平降至正常或接近正常范圍后，才考慮將外支架更換為內固定。
ESR、CRP、白細胞絕對計數及中性粒細胞比例一直作為評價圍手術期潛在感染風險的指標，特別是需要植入內固定物的骨科手術，包括人工全髖、膝關節置換術及脊柱手術[14-18]。本研究中，試驗組患者在更換內固定術前其 ESR、CRP 水平和白細胞絕對計數及中性粒細胞比例均在正常或接近正常范圍內。試驗組和對照組術后總體感染發生率差異無統計學意義，針對不同骨折類型進一步分析顯示，Ⅰ、Ⅱ型患者均未發生感染；試驗組和對照組ⅢA 型患者術后感染發生率差異無統計學意義；試驗組ⅢB 型患者術后感染率（50.0%）明顯高于對照組（14.3%），提示ⅢB 型開放性脛骨骨折患者更換為內固定后感染風險增加，雖然兩組差異無統計學意義，分析可能與樣本量不足有關；但試驗組ⅢC 型患者更換為內固定術后無感染發生，分析可能也與樣本量少有關。另外，試驗組中既往接受植皮或皮瓣轉移修復患者術后感染發生率約為對照組的 3 倍，可能因樣本量較少，此差異無統計學意義，但提示在受傷初期軟組織損傷及缺損更嚴重的患者，即使經過創面修復傷口完全愈合且無明顯感染征象的條件下二期更換內固定，還是存在更高的感染風險。此外，試驗組患者發生感染風險隨使用內固定器械種類不同也存在顯著差異，使用鋼板的感染發生率顯著高于使用髓內釘者。
上述結果提示在大多數情況下，開放性脛骨骨折患者從外支架更換為內固定是安全的，這與既往報道[19]一致。其安全性不僅取決于傷口愈合情況及炎性指標水平，還取決于既往開放損傷的嚴重程度及所使用內固定物類型[8]。對于伴有廣泛嚴重皮膚軟組織損傷的開放性脛骨骨折患者，如 Gustilo ⅢB 型或更嚴重類型骨折，即使傷口已愈合，損傷區軟組織床可能已被廣泛的瘢痕組織代替，特別是貼骨瘢痕，這類組織對感染的抵抗力差。而鋼板植入時骨膜剝離范圍往往大于髓內釘，在瘢痕區進行剝離操作會增加傷口愈合不良及感染風險。這可能是本研究中二期采用鋼板內固定者感染發生率顯著高于髓內釘內固定者的原因，Avilucea 等[20]的研究也有相關報道。但是，也有學者得出了相反結論。Monni 等[7]的研究表明，外支架延遲更換為髓內釘內固定的患者，其感染發生率比更換為鋼板內固定者高。但該研究納入對象除開放性脛骨骨折患者外，也包括其他部位創傷性骨不連及畸形，甚至感染性骨不連患者。結合 Monni 等[7]的研究結果，我們認為本研究結論僅適用于開放性脛骨骨折。
在人工全髖、全膝關節置換及脊柱手術等Ⅰ類切口（指清潔手術切口）手術中，切口周圍皮膚及軟組織均為健康狀態，無擠壓、撕扯、污染等因素影響。而開放性骨折在更換內固定時，尤其是 GustiloⅢ型骨折者，即使傷口已經愈合，這些區域的組織在修復后大多已瘢痕化，甚至存在潛在靜止感染灶，這可能是二期外支架更換內固定手術與上述手術最大區別。因此，針對伴有嚴重而廣泛的軟組織損傷的開放性脛骨骨折患者，特別是 GustiloⅢ型且通過皮瓣轉移或植皮修復創面獲得愈合的患者，二期將外支架更換為內固定時需要慎重。術前需要仔細評估患者軟組織條件，謹慎選擇內固定物類型，術中對軟組織進行精細保護。
另外本研究也存在一些不足，如采用回顧性隊列分析，存在選擇偏倚等影響；雖然納入了本院 2010 年—2014 年所有符合選擇標準的患者，但樣本量仍偏小，使檢驗效能偏低，部分組間差異可能未被發現。因此，在以后研究中需要聯合更多研究中心共同參與。
開放性脛骨骨折是下肢常見損傷類型之一，由于脛骨前內側缺乏軟組織包被，其本身血供也較差，故發生感染及不愈合的風險較高，治療較棘手[1]。對于這類患者，特別是合并多發傷及傷口廣泛污染者，按照創傷控制理論，外支架固定是獲得骨折早期穩定的有效方法[2]。然而，外支架固定后骨折畸形愈合和不愈合率相對較高，還存在患者主觀舒適度差、釘道反應，以及即使使用環狀外支架也無法完全避免鄰近關節活動度受限等問題[3-4]。因此，出于增強骨折固定穩定性及降低遠期畸形愈合率[5]、改善鄰近關節功能水平及提高患者主觀舒適度，降低并發癥發生率[6]等考慮，臨床常選擇將外支架更換為內固定[7-8]，但有時因為患者全身或局部軟組織情況欠佳無法在短時間內實施，只有二期手術更換固定方式。目前對于二期更換內固定手術時機以及手術指征的把握仍缺乏清楚認識，二期術后感染，特別是深部感染是手術嚴重并發癥之一[9]。如何在更換內固定時盡量避免感染，以提高手術安全性，是骨科醫生一直關心的問題。目前，因深部組織潛伏細菌而仍存在感染風險等問題尚無有效解決方法。
開放性脛骨骨折患者初始骨折類型、創口污染程度和范圍以及軟組織損傷程度和范圍均不同。有研究者報道開放性脛骨骨折 Gustilo 分型是影響術后感染率的重要指標之一[10]。另外，不同內固定方式對術后感染的影響也是值得考慮的問題。為此，我們采用回顧性隊列研究，比較分析不同類型開放性脛骨骨折患者，在血清炎性指標及白細胞水平正常條件下，自外支架更換為不同方式內固定后的感染發生率，以期為臨床治療提供理論指導，報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 開放性脛骨骨折；② 年齡≥18 歲；③ 以外固定支架作為第 1 階段固定方法。排除標準：① 傷口愈合或修復前發生傷口早期感染者；② 傷后第 1 次入院期間 1 周內死亡者；③ 傷后第 1 次入院期間 1 周內患肢接受截肢手術者；④ 資料不完整者。
2010 年 1 月—2014 年 12 月，共 94 例患者（98 側患肢）符合選擇標準納入研究。其中 29 例（31 側患肢）由于患者主觀不適、釘道反應、Schanz 針松動及延遲愈合或不愈合等原因，在傷口完全愈合后至少 1 個月，無紅腫及竇道形成，紅細胞沉降率（eryth-rocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞絕對計數及中性粒細胞比例均達正常或接近正常范圍后，去除外支架并以石膏臨時固定 2 周以上，待釘道完全干燥、無明確感染征象后，行二期手術更換為內固定（試驗組）；65 例（67 側患肢）因經濟因素等主觀原因未進行更換（對照組）。本研究獲四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。
1.2 一般資料
試驗組：男 24 例，女 5 例；年齡 25～59 歲，平均 41.1 歲。左側 9 例，右側 18 例，雙側 2 例。骨折按 Gustilo 分型：Ⅰ型 5 側，Ⅱ型 13 側，ⅢA 型 7 側，ⅢB 型 4 側（包含 1 側因合并骨筋膜室綜合征行切開減張和外支架固定的閉合性脛骨骨折患者，需要植皮覆蓋創面記作 Gustilo ⅢB 型），ⅢC 型 2 側。受傷至第 1 次清創時間 3～32 h，平均 17.8 h。初始病原菌包括：銅綠假單胞菌 2 側、金黃色葡萄球菌 1 側、溶血性鏈球菌 1 側、表皮葡萄球菌 3 側、正常混合菌群 1 側，其余無細菌生長。6 側患肢曾接受植皮或皮瓣移位修復，其中植皮 4 側、皮瓣移位 2 側。外支架類型：Orthofix 支架 14 側，Stryker 支架 17 側。外支架固定 9～302 d 后更換為內固定，平均 41.3 d。內固定物類型：髓內釘（AO Synthesis 公司，美國）11 側，鋼板（AO Synthesis 公司，美國）20 側。更換為內固定前 ESR 為 2～24 mm/1 h，平均 16.4 mm/1 h；CRP 為 1.5～8.9 mg/L，平均 5.72 mg/L；白細胞絕對計數為（3.72～9.53）×109/L，平均 5.95×109/L；中性粒細胞比例為 50.7%～82.5%，平均 62.9%。
對照組：男 56 例，女 9 例；年齡 18～72 歲，平均 41.1 歲。左側 20 例，右側 43 例，雙側 2 例。骨折按 Gustilo 分型：Ⅱ型 9 側，ⅢA 型 32 側，ⅢB 型 14 側，ⅢC 型 12 側。受傷至第 1 次清創時間 4～42 h，平均 22.7 h。初始病原菌包括：陰溝腸桿菌 3 側、鮑曼溶血不動桿菌 1 側、鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體 1 側、銅綠假單胞菌 1 側、枯草桿菌 1 側、3 種菌 1 側、體表正常菌 1 側、普通/彭氏變形桿菌 1 側、表皮葡萄球菌 1 側、溫和氣單胞菌 2 側，其余無細菌生長。15 側患肢曾接受植皮或皮瓣修復，其中植皮修復 11 側、皮瓣修復 4 側。外支架類型：Orthofix 支架 37 側，Stryker 支架 30 側。
兩組患者性別、年齡、側別、受傷至第 1 次清創時間、初始病原菌類型、接受植皮或皮瓣修復肢體數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；對照組 Gustilo Ⅲ型骨折患者比例明顯高于試驗組，兩組骨折分型比較差異有統計學意義（P=0.000）。
1.3 研究方法
收集患者病歷資料，記錄提示感染的癥狀體征，包括與損傷程度不相符的疼痛、局部紅腫、發熱、滲出、異味、竇道形成，以及相應的影像學檢查結果，按 1992 年疾病預防控制中心（CDC）制定的醫院感染標準[11]，評定是否發生感染；計算兩組感染發生率。比較兩組不同骨折類型患者以及曾接受植皮或皮瓣修復手術患者的感染發生率。記錄感染患者病原菌信息，并與初始病原菌進行比較。記錄試驗組患者使用不同內固定物后發生感染情況。采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法比較兩組間以及試驗組不同內固定后感染發生率。
2 結果
試驗組和對照組總體感染發生率分別為 9.7%（3/31）和 9.0%（6/67），比較差異無統計學意義（χ2=0.013，P=0.909）。GustiloⅠ、Ⅱ型患者均未發生感染；試驗組和對照組ⅢA 型患者感染發生率分別為 14.3%（1/7）和 6.3%（2/32），ⅢB 型分別為 50.0%（2/4）和 14.3%（2/14），ⅢC 型分別為 0 和 16.7%（2/12），比較差異均無統計學意義（χ2=0.509，P=0.476；χ2=2.168，P=0.141；χ2=0.361，P=0.548）。發生感染的 9 側患肢中，病原菌分別為金黃色葡萄球菌 2 側，大腸桿菌 2 側，銅綠假單胞菌 1 側，鮑曼溶血不動桿菌（非光譜耐藥菌株）1 側，陰溝腸桿菌 1 側，嗜水汽假單胞菌 1 側，溶血葡萄球菌 1 側；其中僅試驗組 1 側金黃色葡萄球菌與術前原始致病菌一致。試驗組和對照組中接受植皮或皮瓣修復患者感染發生率分別為 33.3%（2/6）和 13.3%（2/15），比較差異無統計學意義（χ2=1.059，P=0.303）。試驗組更換為內固定后，采用髓內釘者無感染發生，而采用鋼板者中 4 側發生感染，感染發生率為 20%。
3 討論
由于存在二次打擊[12]及感染風險[13]，對于初期使用外支架固定又未能在 2 周內完成內固定更換的開放性脛骨骨折患者，二期是否更換內固定及更換時機選擇，是臨床骨科難題之一。目前，臨床多采取相對穩妥的態度，待傷口完全愈合足夠長時間，通常為 1 個月以上，無發熱、紅腫、竇道或膿腫形成，且血液 ESR、CRP 等炎性指標及白細胞水平降至正常或接近正常范圍后，才考慮將外支架更換為內固定。
ESR、CRP、白細胞絕對計數及中性粒細胞比例一直作為評價圍手術期潛在感染風險的指標，特別是需要植入內固定物的骨科手術，包括人工全髖、膝關節置換術及脊柱手術[14-18]。本研究中，試驗組患者在更換內固定術前其 ESR、CRP 水平和白細胞絕對計數及中性粒細胞比例均在正常或接近正常范圍內。試驗組和對照組術后總體感染發生率差異無統計學意義，針對不同骨折類型進一步分析顯示，Ⅰ、Ⅱ型患者均未發生感染；試驗組和對照組ⅢA 型患者術后感染發生率差異無統計學意義；試驗組ⅢB 型患者術后感染率（50.0%）明顯高于對照組（14.3%），提示ⅢB 型開放性脛骨骨折患者更換為內固定后感染風險增加，雖然兩組差異無統計學意義，分析可能與樣本量不足有關；但試驗組ⅢC 型患者更換為內固定術后無感染發生，分析可能也與樣本量少有關。另外，試驗組中既往接受植皮或皮瓣轉移修復患者術后感染發生率約為對照組的 3 倍，可能因樣本量較少，此差異無統計學意義，但提示在受傷初期軟組織損傷及缺損更嚴重的患者，即使經過創面修復傷口完全愈合且無明顯感染征象的條件下二期更換內固定，還是存在更高的感染風險。此外，試驗組患者發生感染風險隨使用內固定器械種類不同也存在顯著差異，使用鋼板的感染發生率顯著高于使用髓內釘者。
上述結果提示在大多數情況下，開放性脛骨骨折患者從外支架更換為內固定是安全的，這與既往報道[19]一致。其安全性不僅取決于傷口愈合情況及炎性指標水平，還取決于既往開放損傷的嚴重程度及所使用內固定物類型[8]。對于伴有廣泛嚴重皮膚軟組織損傷的開放性脛骨骨折患者，如 Gustilo ⅢB 型或更嚴重類型骨折，即使傷口已愈合，損傷區軟組織床可能已被廣泛的瘢痕組織代替，特別是貼骨瘢痕，這類組織對感染的抵抗力差。而鋼板植入時骨膜剝離范圍往往大于髓內釘，在瘢痕區進行剝離操作會增加傷口愈合不良及感染風險。這可能是本研究中二期采用鋼板內固定者感染發生率顯著高于髓內釘內固定者的原因，Avilucea 等[20]的研究也有相關報道。但是，也有學者得出了相反結論。Monni 等[7]的研究表明，外支架延遲更換為髓內釘內固定的患者，其感染發生率比更換為鋼板內固定者高。但該研究納入對象除開放性脛骨骨折患者外，也包括其他部位創傷性骨不連及畸形，甚至感染性骨不連患者。結合 Monni 等[7]的研究結果，我們認為本研究結論僅適用于開放性脛骨骨折。
在人工全髖、全膝關節置換及脊柱手術等Ⅰ類切口（指清潔手術切口）手術中，切口周圍皮膚及軟組織均為健康狀態，無擠壓、撕扯、污染等因素影響。而開放性骨折在更換內固定時，尤其是 GustiloⅢ型骨折者，即使傷口已經愈合，這些區域的組織在修復后大多已瘢痕化，甚至存在潛在靜止感染灶，這可能是二期外支架更換內固定手術與上述手術最大區別。因此，針對伴有嚴重而廣泛的軟組織損傷的開放性脛骨骨折患者，特別是 GustiloⅢ型且通過皮瓣轉移或植皮修復創面獲得愈合的患者，二期將外支架更換為內固定時需要慎重。術前需要仔細評估患者軟組織條件，謹慎選擇內固定物類型，術中對軟組織進行精細保護。
另外本研究也存在一些不足，如采用回顧性隊列分析，存在選擇偏倚等影響；雖然納入了本院 2010 年—2014 年所有符合選擇標準的患者，但樣本量仍偏小，使檢驗效能偏低，部分組間差異可能未被發現。因此，在以后研究中需要聯合更多研究中心共同參與。