引用本文： 白玉明, 張海森, 劉暢, 靳勝利, 蘇柯, 劉穎, 呂志昌. 脛骨高位截骨術治療單純內側間室膝骨關節炎術后炎性細胞因子水平變化研究. 中國修復重建外科雜志, 2017, 31(4): 422-426. doi: 10.7507/1002-1892.201609123 復制
骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種復雜的關節滑膜及關節軟骨炎性疾病[1]，由于炎性細胞因子破壞了軟骨細胞的合成與分解代謝平衡，進而在 OA 發生與發展中起重要作用[2-3]。膝關節 OA 發病過程中，IL-1β[4-5]、IL-6[6-7]具有重要作用，IL-17 與 OA 之間亦存在密切聯系[8-9]。膝關節 OA 早中期常表現為單純內側間室關節炎，多伴有內翻畸形[1]。對于這類患者，可采用脛骨高位截骨術（hight tibial osteotomy，HTO）矯正患膝力學異常[10]，通過減輕內側間室壓力，增寬內側關節間隙，達到有效緩解關節疼痛、矯正內翻畸形、恢復膝關節正常力線的目的。本研究以 2011 年 1 月—2014 年 6 月因單純內側間室膝 OA 于我院行 HTO 治療的 26 例患者作為研究對象（試驗組），觀察治療前后患者血漿和關節滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 變化情況，并與 30 例膝關節正常的自愿者（對照組）進行比較，以期了解這些細胞因子在 HTO 治療膝關節 OA 術后的體內變化情況。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
試驗組：男 9 例，女 17 例；年齡 49～57 歲，平均 52.8 歲。體質量指數（body mass index，BMI）為（27.3±4.2）kg/m2。左膝 9 例，右膝 17 例。病程 28～40 個月，平均 32 個月。主要臨床癥狀為膝關節疼痛、腫脹，行走功能障礙等。術前膝關節內翻角度為 7～12°，平均 10°。對照組：男 13 例，女 17 例；年齡 47～55 歲，平均 51.9 歲。BMI 為（27.7±3.9）kg/m2。經 X 線片檢查排除膝關節病變。兩組研究對象性別、年齡、BMI 比較差異均無統計學意義（P>0.05）。所有研究對象均排除風濕免疫性疾病、血液腫瘤性疾病、內分泌疾病和嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙情況。
1.2 手術方法
試驗組患者均于持續硬膜外麻醉下取平臥位手術。作脛骨近端內側短弧形切口，自脛骨結節內側直至關節線附近，平行髕腱內緣和內側副韌帶前緣切開筋膜，顯露髕腱止點區；保護內側副韌帶纖維，有限剝離脛骨近端骨膜。C 臂 X 線機透視下調整屈膝角度至中立位。于脛骨內側皮質向外指向腓骨頭尖植入 2 枚克氏針直至脛骨外側皮質，以克氏針標記截骨平面，正位透視明確 2 枚克氏針絕對平行，緊貼 2 枚克氏針使用擺鋸斜行截骨，至上脛腓關節處采用骨刀操作，以免造成腓總神經或外側副韌帶損傷。然后在脛骨結節后方與斜行截骨平面成角再次截骨。在雙平面 V 形截骨面間插入撐開器，使截骨面逐漸張開至擬矯正角度。透視下檢查下肢力線，逐漸撐開或關閉截骨面調整矯正程度，確保力線通過髖、膝、踝關節中心，適度增加脛骨后傾角以改善患者伸膝穩定性。選擇合適的脛骨近端鋼板置于脛骨前內側并固定。放置引流后，關閉切口。
1.3 術后處理及觀測指標
試驗組患者術后第 1 天即開始進行膝關節被動活動，術后 48 h 拆除引流并開始扶雙拐部分負重。術后定期復查膝關節正側位 X 線片，直至截骨斷端愈合后可完全負重，同時復查下肢全長 X 線片，測量股脛角，評估下肢力線。采用膝關節學會評分系統（KSS）[11]評價膝關節功能，疼痛視覺模擬評分（VAS）[12]評價膝關節疼痛程度。術前及術后 6、12、18 個月抽取肘部靜脈血 10 mL 以及患側膝關節滑液 2 mL，采用 ELISA 檢測試劑盒測量血漿及關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量；對照組僅抽取肘部靜脈血進行相應檢測。
1.4 統計學方法
采用 SPSS13.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用 SNK 檢驗；檢驗水準取雙側α=0.05。
2 結果
試驗組患者術后切口均Ⅰ期愈合。術后均獲隨訪，隨訪時間 18～24 個月，平均 21 個月。X 線片復查示，截骨端均達骨性愈合，愈合時間 9～14 周，平均 11.5 周。截骨端愈合后測量股脛角為 165～170°，平均 167.5°；下肢力線矯正滿意。無鋼板松動、斷裂等并發癥發生。術后各時間點 VAS 評分均較術前顯著降低，KSS 評分較術前顯著增加，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；術后各時間點間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
試驗組手術前后 VAS 及 KSS 評分比較（
n=26，
）
Table1.
Comparison of VAS pain score and KSS score between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，
)
對照組血漿 IL-1β、IL-6、IL-17 含量分別為（2.0±1.4）、（1.3±0.8）、（2.4±1.7）pg/mL。與對照組比較，試驗組術前血漿及關節滑液以上檢測指標均增高，差異均有統計學意義（P<0.05）；術后各時間點均較術前顯著降低（P<0.05），但均高于對照組（P<0.05）。術后各時間點血漿及關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量均逐漸下降，但各時間點間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2、3。
表2
試驗組手術前后血漿 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table2.
Comparison of plasma IL-1β, IL-6, and IL-17 level between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，pg/mL，
)
表3
試驗組手術前后關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table3.
Comparison of synovial fluid IL-1β, IL-6, and IL-17 levels between at pre- and post-operation in experimental (
n=26，pg/mL，
)
3 討論
研究表明，OA 患者 IL-1β、IL-6、IL-17 水平顯著高于健康人群[13-17]。IL-6 是限制軟骨蛋白分解損傷負反饋調節中的重要細胞因子，通過對滑膜組織炎性細胞的增加及軟骨細胞的增殖，達到減少蛋白多糖合成的目的[16]。IL-1β 是膝關節 OA 一個重要促炎性因子。高水平 IL-1β 與軟骨細胞膜上受體結合將導致復合物增加，進而抑制軟骨細胞合成蛋白多糖、Ⅱ型膠原及細胞增殖，加快軟骨細胞變性而分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原[15]。在 OA 發生過程中，IL-17 可針對軟骨細胞和滑膜成纖維細胞膜表面抗原發生直接細胞免疫應答效應，上調軟骨細胞及滑膜成纖維細胞基質金屬蛋白酶的表達，而后者是軟骨降解的潛在物質[8,18]。IL-17 還可增強關節軟骨細胞一氧化氮合酶表達，誘導關節軟骨的破壞[7]。
以往對于 HTO 的相關基礎研究較少，相關報道多集中于其臨床療效的評估[10,19-22]，有關 HTO 術后患者機體內相關炎性細胞因子的水平變化罕見相關報道。本研究中，我們對接受 HTO 治療的膝關節 OA 患者血漿和關節滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 含量進行了檢測。結果顯示，術后 6 個月患者血漿及關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量較術前顯著降低，但仍高于對照組水平。臨床隨訪提示，患者術后 6 個月 VAS 評分及 KSS 評分較術前顯著改善，直至術后 18 個月未見疼痛加重及功能丟失情況；而術后 18 個月內各細胞因子含量亦呈下降趨勢，但與術后 6 個月時比較差異無統計學意義。表明 HTO 可顯著改善內側間室膝 OA 患者疼痛癥狀和關節功能，并在一定程度上降低患者體內 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平，具有改善 OA 患者機體生物學環境的效果；但這些細胞因子尚未恢復至正常水平，不能完全逆轉 OA 的病理過程。因此，下一步需要將 HTO 聯合其他生物學方法，以期更有效地治療 OA。
此外，本研究也存在一定局限性。首先，本研究為一項單中心研究，樣本較少，因此需進一步實施大樣本、多中心前瞻性隨機對照研究，以證實該研究結果的可靠性。其次，與 OA 相關的炎性因子很多，本研究僅檢測了血漿和關節腔滑液中的 IL-1β、IL-6、IL-17 水平，不能完全代表其他因子水平。最后，體內 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平改變還與手術刺激、麻醉、術后鎮痛、術后藥物治療、炎癥和疼痛等因素有關，因此我們將檢測時間設定在術后 6 個月及之后，此時患者脛骨高位截骨區已愈合，行走能力已基本恢復正常，患者無需 OA 相關藥物治療，以期排除手術本身造成的機體內環境改變對檢測結果的影響。但是，對于患者職業因素、環境因素、運動活動水平不能完全控制，這些因素是否影響實驗結果也需要設計嚴謹的實驗研究證實。
· 信 息 · 第十屆中國骨科醫師年會通知 由中國醫師協會、中國醫師協會骨科醫師分會主辦，中國醫師協會骨科醫師分會、廣東省醫師協會承辦，廣東省人民醫院、中山大學附屬第三醫院、暨南大學第一附屬醫院協辦的“第十屆骨科醫師大會”將于 2017 年 5 月 11 日—14 日（周四、五、六、日）在廣州長隆國際會展中心舉行。 現將會議事項通知如下： 1 大會時間：2017 年 5 月 11 日—14 日，大會地點：中國廣州長隆國際會展中心。 2 學分：國家級Ⅰ類 8 分，領取時間：2017 年 5 月 13 日 10∶00—20∶00、2017 年 5 月 14 日 9∶00—11∶00。 3 注冊程序：請登錄中國醫師協會骨科醫師分會網 www.caos-china.org，點擊進入年會頁面，填寫注冊信息、繳費，打印參會確認函。 大會秘書處聯系方式：電話：010-59007165，郵箱：conference@caos-china.org，網址：www.caos-china.org。 掃描二維碼進入 CAOS2017 微官網查看更多精彩內容！
骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種復雜的關節滑膜及關節軟骨炎性疾病[1]，由于炎性細胞因子破壞了軟骨細胞的合成與分解代謝平衡，進而在 OA 發生與發展中起重要作用[2-3]。膝關節 OA 發病過程中，IL-1β[4-5]、IL-6[6-7]具有重要作用，IL-17 與 OA 之間亦存在密切聯系[8-9]。膝關節 OA 早中期常表現為單純內側間室關節炎，多伴有內翻畸形[1]。對于這類患者，可采用脛骨高位截骨術（hight tibial osteotomy，HTO）矯正患膝力學異常[10]，通過減輕內側間室壓力，增寬內側關節間隙，達到有效緩解關節疼痛、矯正內翻畸形、恢復膝關節正常力線的目的。本研究以 2011 年 1 月—2014 年 6 月因單純內側間室膝 OA 于我院行 HTO 治療的 26 例患者作為研究對象（試驗組），觀察治療前后患者血漿和關節滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 變化情況，并與 30 例膝關節正常的自愿者（對照組）進行比較，以期了解這些細胞因子在 HTO 治療膝關節 OA 術后的體內變化情況。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
試驗組：男 9 例，女 17 例；年齡 49～57 歲，平均 52.8 歲。體質量指數（body mass index，BMI）為（27.3±4.2）kg/m2。左膝 9 例，右膝 17 例。病程 28～40 個月，平均 32 個月。主要臨床癥狀為膝關節疼痛、腫脹，行走功能障礙等。術前膝關節內翻角度為 7～12°，平均 10°。對照組：男 13 例，女 17 例；年齡 47～55 歲，平均 51.9 歲。BMI 為（27.7±3.9）kg/m2。經 X 線片檢查排除膝關節病變。兩組研究對象性別、年齡、BMI 比較差異均無統計學意義（P>0.05）。所有研究對象均排除風濕免疫性疾病、血液腫瘤性疾病、內分泌疾病和嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙情況。
1.2 手術方法
試驗組患者均于持續硬膜外麻醉下取平臥位手術。作脛骨近端內側短弧形切口，自脛骨結節內側直至關節線附近，平行髕腱內緣和內側副韌帶前緣切開筋膜，顯露髕腱止點區；保護內側副韌帶纖維，有限剝離脛骨近端骨膜。C 臂 X 線機透視下調整屈膝角度至中立位。于脛骨內側皮質向外指向腓骨頭尖植入 2 枚克氏針直至脛骨外側皮質，以克氏針標記截骨平面，正位透視明確 2 枚克氏針絕對平行，緊貼 2 枚克氏針使用擺鋸斜行截骨，至上脛腓關節處采用骨刀操作，以免造成腓總神經或外側副韌帶損傷。然后在脛骨結節后方與斜行截骨平面成角再次截骨。在雙平面 V 形截骨面間插入撐開器，使截骨面逐漸張開至擬矯正角度。透視下檢查下肢力線，逐漸撐開或關閉截骨面調整矯正程度，確保力線通過髖、膝、踝關節中心，適度增加脛骨后傾角以改善患者伸膝穩定性。選擇合適的脛骨近端鋼板置于脛骨前內側并固定。放置引流后，關閉切口。
1.3 術后處理及觀測指標
試驗組患者術后第 1 天即開始進行膝關節被動活動，術后 48 h 拆除引流并開始扶雙拐部分負重。術后定期復查膝關節正側位 X 線片，直至截骨斷端愈合后可完全負重，同時復查下肢全長 X 線片，測量股脛角，評估下肢力線。采用膝關節學會評分系統（KSS）[11]評價膝關節功能，疼痛視覺模擬評分（VAS）[12]評價膝關節疼痛程度。術前及術后 6、12、18 個月抽取肘部靜脈血 10 mL 以及患側膝關節滑液 2 mL，采用 ELISA 檢測試劑盒測量血漿及關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量；對照組僅抽取肘部靜脈血進行相應檢測。
1.4 統計學方法
采用 SPSS13.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用 SNK 檢驗；檢驗水準取雙側α=0.05。
2 結果
試驗組患者術后切口均Ⅰ期愈合。術后均獲隨訪，隨訪時間 18～24 個月，平均 21 個月。X 線片復查示，截骨端均達骨性愈合，愈合時間 9～14 周，平均 11.5 周。截骨端愈合后測量股脛角為 165～170°，平均 167.5°；下肢力線矯正滿意。無鋼板松動、斷裂等并發癥發生。術后各時間點 VAS 評分均較術前顯著降低，KSS 評分較術前顯著增加，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；術后各時間點間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
試驗組手術前后 VAS 及 KSS 評分比較（
n=26，
）
Table1.
Comparison of VAS pain score and KSS score between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，
)
對照組血漿 IL-1β、IL-6、IL-17 含量分別為（2.0±1.4）、（1.3±0.8）、（2.4±1.7）pg/mL。與對照組比較，試驗組術前血漿及關節滑液以上檢測指標均增高，差異均有統計學意義（P<0.05）；術后各時間點均較術前顯著降低（P<0.05），但均高于對照組（P<0.05）。術后各時間點血漿及關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量均逐漸下降，但各時間點間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2、3。
表2
試驗組手術前后血漿 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table2.
Comparison of plasma IL-1β, IL-6, and IL-17 level between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，pg/mL，
)
表3
試驗組手術前后關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table3.
Comparison of synovial fluid IL-1β, IL-6, and IL-17 levels between at pre- and post-operation in experimental (
n=26，pg/mL，
)
3 討論
研究表明，OA 患者 IL-1β、IL-6、IL-17 水平顯著高于健康人群[13-17]。IL-6 是限制軟骨蛋白分解損傷負反饋調節中的重要細胞因子，通過對滑膜組織炎性細胞的增加及軟骨細胞的增殖，達到減少蛋白多糖合成的目的[16]。IL-1β 是膝關節 OA 一個重要促炎性因子。高水平 IL-1β 與軟骨細胞膜上受體結合將導致復合物增加，進而抑制軟骨細胞合成蛋白多糖、Ⅱ型膠原及細胞增殖，加快軟骨細胞變性而分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原[15]。在 OA 發生過程中，IL-17 可針對軟骨細胞和滑膜成纖維細胞膜表面抗原發生直接細胞免疫應答效應，上調軟骨細胞及滑膜成纖維細胞基質金屬蛋白酶的表達，而后者是軟骨降解的潛在物質[8,18]。IL-17 還可增強關節軟骨細胞一氧化氮合酶表達，誘導關節軟骨的破壞[7]。
以往對于 HTO 的相關基礎研究較少，相關報道多集中于其臨床療效的評估[10,19-22]，有關 HTO 術后患者機體內相關炎性細胞因子的水平變化罕見相關報道。本研究中，我們對接受 HTO 治療的膝關節 OA 患者血漿和關節滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 含量進行了檢測。結果顯示，術后 6 個月患者血漿及關節滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量較術前顯著降低，但仍高于對照組水平。臨床隨訪提示，患者術后 6 個月 VAS 評分及 KSS 評分較術前顯著改善，直至術后 18 個月未見疼痛加重及功能丟失情況；而術后 18 個月內各細胞因子含量亦呈下降趨勢，但與術后 6 個月時比較差異無統計學意義。表明 HTO 可顯著改善內側間室膝 OA 患者疼痛癥狀和關節功能，并在一定程度上降低患者體內 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平，具有改善 OA 患者機體生物學環境的效果；但這些細胞因子尚未恢復至正常水平，不能完全逆轉 OA 的病理過程。因此，下一步需要將 HTO 聯合其他生物學方法，以期更有效地治療 OA。
此外，本研究也存在一定局限性。首先，本研究為一項單中心研究，樣本較少，因此需進一步實施大樣本、多中心前瞻性隨機對照研究，以證實該研究結果的可靠性。其次，與 OA 相關的炎性因子很多，本研究僅檢測了血漿和關節腔滑液中的 IL-1β、IL-6、IL-17 水平，不能完全代表其他因子水平。最后，體內 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平改變還與手術刺激、麻醉、術后鎮痛、術后藥物治療、炎癥和疼痛等因素有關，因此我們將檢測時間設定在術后 6 個月及之后，此時患者脛骨高位截骨區已愈合，行走能力已基本恢復正常，患者無需 OA 相關藥物治療，以期排除手術本身造成的機體內環境改變對檢測結果的影響。但是，對于患者職業因素、環境因素、運動活動水平不能完全控制，這些因素是否影響實驗結果也需要設計嚴謹的實驗研究證實。
· 信 息 · 第十屆中國骨科醫師年會通知 由中國醫師協會、中國醫師協會骨科醫師分會主辦，中國醫師協會骨科醫師分會、廣東省醫師協會承辦，廣東省人民醫院、中山大學附屬第三醫院、暨南大學第一附屬醫院協辦的“第十屆骨科醫師大會”將于 2017 年 5 月 11 日—14 日（周四、五、六、日）在廣州長隆國際會展中心舉行。 現將會議事項通知如下： 1 大會時間：2017 年 5 月 11 日—14 日，大會地點：中國廣州長隆國際會展中心。 2 學分：國家級Ⅰ類 8 分，領取時間：2017 年 5 月 13 日 10∶00—20∶00、2017 年 5 月 14 日 9∶00—11∶00。 3 注冊程序：請登錄中國醫師協會骨科醫師分會網 www.caos-china.org，點擊進入年會頁面，填寫注冊信息、繳費，打印參會確認函。 大會秘書處聯系方式：電話：010-59007165，郵箱：conference@caos-china.org，網址：www.caos-china.org。 掃描二維碼進入 CAOS2017 微官網查看更多精彩內容！
