引用本文： 李家勇, 王銘, 彭稱飛, 貝朝涌. P75 神經營養因子受體研究進展及骨折不愈合治療新思路. 中國修復重建外科雜志, 2017, 31(1): 105-109. doi: 10.7507/1002-1892.201609008 復制
P75 神經營養因子受體（P75 neurotrophin receptor，P75NTR）是一個相對分子質量為 75×103的糖蛋白，屬于 TNF 超家族，它能和所有 NGF 及神經營養因子前體蛋白結合，調控廣泛的細胞功能，包括細胞生長、分化、增殖、凋亡、神經和突觸重構。正因為其矛盾的生物學功能，近年來逐漸成為研究熱點。骨折不愈合是骨科治療難點，本文通過分析總結 P75NTR 的作用機制及骨折不愈合形成的病理因素，探討其二者之間的關系，旨在為骨折不愈合的治療提供新思路。
1 P75NTR 的存在形式、結構及通路
P75NTR 的存在形式有兩種：單體和三聚體。和其他 TNF 一樣，P75NTR 主要以三聚體的形式存在。單體和三聚體共存于細胞表面，三聚體不需要活化，但是單體能誘導細胞形態學的改變。P75NTR 的活性主要由其單體狀態和水平控制，其單體形態為其相互矛盾的生物學活性提供了基礎[1]，具體機制目前仍不清楚。
P75NTR 有兩個主要的結構域（細胞外的富半胱氨酸結構域和細胞內的死亡結構域）和一個跨膜區（高保留跨膜半胱氨酸殘基）。Tanaka 等[2]研究表明，NGF 和 NGF 前體（pro-NGF）誘導的 P75NTR 構象改變取決于其死亡結構域和高保留跨膜半胱氨酸殘基，不管在體內還是體外， P75NTR 誘導的神經元死亡均需要死亡結構域和高保留跨膜半胱氨酸殘基的存在。
和其他死亡受體一樣，P75NTR 的富半胱氨酸結構域結合 TNF 受體相關蛋白 6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6），TRAF6 能活化 NF-κB 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）[3]；死亡結構域與鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（Rho GDP dissociation inhibition，RhoGDI）和受體相互作用蛋白 2（receptor-interacting protein2，RIP2）激酶結合，RhoGDI 控制 RhoA 的活化，RIP2 激酶能活化 NF-κB 和 JNK[4]。Shu 等[5]研究表明，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（Caspase-3）相關的 Caspase 途徑和 Gi 蛋白-JNK-NADPH 氧化酶途徑參與了 P75NTR 調節的細胞凋亡。
2 P75NTR 與酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase receptor，Trk）
NGF 通過結合細胞表面的兩種受體（Trks和P75NTR）來調節其生物學活性。 Trks 是在結構上相關的一類跨膜受體絡氨酸激酶，能與神經營養因子以高親和力和高特異性相結合，結合方式：NGF 特異性結合 TrkA，腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和神經營養因子 4（neurotrophic factor 4，NT4）或 NT5 結合 TrkB，NT3 結合 TrkC。在一些特定環境下，NT3 亦能以較低的效率結合 TrkA 和 TrkB。神經營養因子結合 Trks 受體后能活化磷脂酰肌醇 3 激酶、磷脂酶 C 及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號通路，調節細胞的生長和存活。
所有神經營養因子都能與 P75NTR 以低親和力結合，且 P75NTR 能增加神經營養因子與 Trks 受體的親和力。Rahbek 等[6]研究表明，在 NGF 的刺激下，P75NTR 能與 TrkA 形成三聚體來增加 TrkA 配體的特異性和親和力。
Trks 表達水平下降時，P75NTR 與神經營養因子前體蛋白結合誘導凋亡通路，導致細胞的凋亡。那么 P75NTR 介導的凋亡通路是否和 Trks 有關呢？一些學者對其進行了研究。Majdan 等[7]研究表明，p75NTR 調節的凋亡通路和 TrkA 的活化與否無關，其主要和 NGF 的蛋白表達水平有關，NGF 蛋白水平較低的情況下，P75NTR 能夠關閉 TrkA 存活通路，啟動凋亡通路；而足量的 NGF 能夠關閉 P75NTR 介導的凋亡通路，激活 TrkA 存活通路。De la Cruz-Morcillo 等[8]的細胞實驗研究表明，沉默 P75NTR 或使用 P75NTR 抗體的阻斷劑能阻斷 pro-BDNF/P75NTR 調節的凋亡通路，誘導細胞生長和增殖，這種機制同樣不依賴 TrkB 的活化。
以上研究表明，P75NTR 調節的細胞生長與 Trks 的活化有關，其調節的細胞凋亡與 Trks 的活化無關。
3 P75NTR 與分揀蛋白（Sortilin）
成熟的神經營養因子優先結合 Trk 蛋白受體促進細胞生存、生長和突觸強化，神經營養因子前體蛋白優先結合 P75NTR 誘導凋亡、減弱生長和弱化突觸信號。一般來說，神經營養因子和神經營養因子前體蛋白在功能上是相互對立的，神經營養因子前體蛋白會優先選擇與 P75NTR 結合，Schweigreiter[9]在培養的表達 TrkA 和 P75NTR 的交感神經細胞中發現，pro-NGF 通過 P75NTR 信號通路引起細胞的程序性死亡，而 NGF 通過 TrkA-P75NTR 信號通路促進細胞生存。但并非所有表達 P75NTR 的細胞都對神經營養因子前體蛋白敏感。Sortilin 又名神經降壓素受體，它能夠為 P75NTR 與神經營養因子前體蛋白結合提供基礎。神經營養因子前體蛋白結合 P75NTR 和 Sortilin 受體復合體后啟動凋亡通路[10]，而敲除 Sortilin 可以抑制這一凋亡通路。Nykjaer 等[11]發現在 Sortilin 基因敲除的小鼠中神經細胞的死亡明顯減少；Schweigreiter[9]在培養的細胞系中用神經降壓素阻斷 Sortilin，均能阻止 pro-NGF 和 pro-BDNF 誘導的細胞凋亡。以上研究表明，P75NTR/Sortilin 相互作用是細胞死亡的基礎。
P75NTR 能與 TrkA、TrkB、TrkC 及非神經營養因子受體 Sortilin 結合，這些結合為 P75NTR 提供了廣泛的細胞功能：神經營養因子通過與 P75NTR/Trk 復合物結合，促進細胞的生長；神經營養因子前體蛋白與 P75NTR/Sortilin 結合促進細胞的凋亡。
4 P75NTR 對細胞的影響
一些學者對 P75NTR 在損傷后的表達情況進行了研究。在正常骨折進程中，P75NTR 表達在骨折后迅速升高，然后隨著骨折愈合逐漸下降，至骨折完全愈合時其表達接近零，且 P75NTR 在正常組織中不表達[12-13]。臨床腦出血后 6 h 內，血腫周圍腦組織 P75NTR 及 mRNA 蛋白表達水平即上升，6～24 h 繼續升高，24～72 h 達高峰，72 h 后仍維持在較高水平[14]。損傷后為何 P75NTR 的表達會升高，仍是一個未知的待研究領域，有以下幾種可能：P75NTR 通過增加 Trk 的活化效率提高損傷神經的存活；為了限制炎癥， P75NTR 靶向啟動凋亡通路清除受損細胞；為細胞的再生長提供支持環境。
P75NTR 對細胞的作用是促進細胞生長、增殖，還是促進細胞凋亡，目前仍存在爭議。Meeker 等[15]通過總結分析文獻認為 P75NTR 在保護和恢復神經系統中起重要作用；Tomita 等[16]通過將 P75NTR 缺陷的雪旺細胞移植入外周神經損傷后的裸鼠模型發現，損傷后 7 ~ 10 周，P75NTR 敲除組裸鼠的運動功能恢復顯著低于正常組，說明 P75NTR 在雪旺細胞中的表達對髓鞘的再生有重要意義，敲除 P75NTR 后運動神經元的恢復明顯降低。Zanin 等[17]研究表明，在缺少 P75NTR 的情況下，小腦顆粒細胞祖細胞持續增殖超過正常周期，增殖持續至成年期，導致小腦異常增大并伴隨運動缺陷。此外，還有學者[18]研究表明，P75NTR 參與調節 BMP-7 誘導的交感神經枝狀生長。
另外一些學者則認為 P75NTR 影響細胞的生長、分化，抑制 P75NTR 后能減少細胞的死亡。Tazi 等[19]應用 P75NGFR 的拮抗劑阻斷 NGF 與 P75NGFR 的結合，發現可誘導 TrkA 自身磷酸化和細胞分化，從而促進細胞生長。Matusica 等[20]發現，在肌萎縮性脊髓側索硬化癥小鼠模型中應用 P75NTR 的抑制劑 c29，不僅能增加脊髓運動神經元的存活，而且可延緩疾病發生。Sebastiani 等[21]發現 P75NTR 的神經營養因子結合位點發生突變能強烈抑制創傷后細胞的死亡。Delbary-Gossart 等[22]發現一種哌嗪類復合物 EVT901，其通過與富半胱氨酸結構域直接作用來干擾 P75NTR 寡聚化，從而減少 pro-NGF 與 P75NTR 的結合，阻斷 pro-NGF 在 P75NTR 陽性細胞中誘導的細胞凋亡。
在損傷初期，P75NTR 的表達升高能增強 Trk 活性，促進細胞生長，清除受損細胞，限制炎癥發展，此時總體趨勢有利于機體恢復。如果此時對 P75NTR 予以阻斷，則中斷了其上述效果，對機體恢復不利。此外，在機體未受損前就沉默或阻斷甚至敲除 P75NTR，機體損傷后 P75NTR 不能及時升高，亦不能起到促進細胞生長、清除受損細胞和控制炎癥等作用；而當創傷恢復后，P75NTR 若仍持續表達，此時對 P75NTR 予以阻斷，則應能抑制 P75NTR 介導的凋亡通路，起到對機體有利的作用。
5 P75NTR 對血管的影響
P75NTR 在對血管的調節中亦發揮非常重要的作用，具體機制目前仍不十分明確，可能與 P75NTR 損害內皮細胞的功能和促進其凋亡有關。Caporali 等[23]報道，P75NTR 的表達損害培養的內皮細胞和內皮祖細胞活性，通過 VEGF-A/Akt/內皮型一氧化氮合酶/NO 信號通路抑制血管生成。Shanab 等[24]報道 pro-NGF 的過表達通過活化 JNK、p38 MAPK 和細胞凋亡的標志蛋白 PARP 降解產物（cleaved-PARP）誘導內皮細胞凋亡，用小干擾 RNA 沉默 P75NTR 能恢復 NGF 和 TrkA 的活化，阻止內皮細胞凋亡。Twiss 等[13]研究表明，NGF 和 BDNF 及其特異性受體 TrkA 和 TrkB 在大動脈內膜增生中起作用，但當 P75NTR 活化后，可誘導血管平滑肌細胞的凋亡。
P75NTR 在健康組織中是缺失的，在病理條件下如糖尿病和動脈粥樣硬化中其水平是升高的；糖尿病促進 P75NTR 在缺血肢體微血管內皮細胞的表達，P75NTR 促進內皮細胞的凋亡和降低其功能[25]。Graiani 等[26]研究表明，在糖尿病傷口肉芽組織中，超過 90%的凋亡內皮細胞內 P75NTR 表達陽性，影響糖尿病血管的修復，局部應用 NGF 通過提高內皮細胞再生的潛能可加速傷口愈合。在 P75NTR 基因敲除小鼠中，術后缺血血管的生成亦能得到明顯改善[16]。此外，P75NTR 還參與抑制脈絡膜血管[27]、肺血管[28]的再生。
6 P75NTR 對纖維蛋白的影響
P75NTR 能抑制纖維蛋白的降解，其通過下調絲氨酸蛋白酶、組織型纖溶酶原激活物和上調纖溶酶原激活物抑制劑 1 來限制纖維蛋白降解[29]。P75NTR 在非神經元細胞（內皮細胞、血管平滑肌細胞、肝星狀細胞）中的表達上調能引起動脈粥樣硬化[30]、黑色素瘤形成[31]、肺部炎癥[32]和肝臟疾病[33]，而這些疾病都與纖維素的降解缺陷有關。
7 P75NTR 與骨折不愈合
骨折不愈合的形成原因目前仍不十分清楚。一些學者[34-35]對骨折不愈合患者的組織切片進行分析，發現骨折不愈合斷端主要是纖維樣組織，無骨組織，纖維樣組織離體培養后可見其中含成纖維細胞樣細胞。雖然以上研究證明了在骨折不愈合組織中存在大量纖維蛋白，但纖維蛋白在骨折不愈合的發病中起什么作用尚在研究中。Cole 等[36]在小鼠模型中發現，骨折局部的纖維蛋白持續沉積能直接刺激破骨細胞生成，導致嚴重的骨質疏松，影響骨折愈合。Yuasa 等[37]通過在纖維蛋白原和纖維蛋白酶原基因沉默的小鼠股骨骨折模型中發現，持續的纖維蛋白沉積能抑制軟骨內血管生成和成骨作用，影響骨折愈合。
既然 P75NTR 能導致纖維蛋白降解缺陷，那么其在骨折不愈合中是否表達，其與骨折不愈合的關系如何，學者們進行了進一步研究。Ko 等[38]在糖尿病引起的骨折不愈合中發現了 P75NTR 的高表達；Karnes 等[39]發現 P75NTR 表達持續升高影響骨折愈合，甚至造成骨折不愈合。此外，亦有學者對血管生成對骨折愈合的影響進行了研究。Maes 等[40]研究表明，在骨折愈合過程中，血管生成對成骨細胞基質礦化的調節是必不可少的；軟骨內血管的形成能促進成骨細胞分化，同時成骨細胞可通過血管到達骨折部位，阻斷骨折局部的血管則能抑制骨化中心的形成，影響骨折愈合。
P75NTR 既可在骨折不愈合組織中表達，又能導致纖維蛋白降解缺陷、抑制血管生成，而后兩者在骨折不愈合的發病中起重要作用。因此，是否可通過阻斷 P75NTR 的這一作用達到治療骨折不愈合的目的，尚有待進一步研究證實。本綜述為骨折不愈合的治療提供了新思路。
P75 神經營養因子受體（P75 neurotrophin receptor，P75NTR）是一個相對分子質量為 75×103的糖蛋白，屬于 TNF 超家族，它能和所有 NGF 及神經營養因子前體蛋白結合，調控廣泛的細胞功能，包括細胞生長、分化、增殖、凋亡、神經和突觸重構。正因為其矛盾的生物學功能，近年來逐漸成為研究熱點。骨折不愈合是骨科治療難點，本文通過分析總結 P75NTR 的作用機制及骨折不愈合形成的病理因素，探討其二者之間的關系，旨在為骨折不愈合的治療提供新思路。
1 P75NTR 的存在形式、結構及通路
P75NTR 的存在形式有兩種：單體和三聚體。和其他 TNF 一樣，P75NTR 主要以三聚體的形式存在。單體和三聚體共存于細胞表面，三聚體不需要活化，但是單體能誘導細胞形態學的改變。P75NTR 的活性主要由其單體狀態和水平控制，其單體形態為其相互矛盾的生物學活性提供了基礎[1]，具體機制目前仍不清楚。
P75NTR 有兩個主要的結構域（細胞外的富半胱氨酸結構域和細胞內的死亡結構域）和一個跨膜區（高保留跨膜半胱氨酸殘基）。Tanaka 等[2]研究表明，NGF 和 NGF 前體（pro-NGF）誘導的 P75NTR 構象改變取決于其死亡結構域和高保留跨膜半胱氨酸殘基，不管在體內還是體外， P75NTR 誘導的神經元死亡均需要死亡結構域和高保留跨膜半胱氨酸殘基的存在。
和其他死亡受體一樣，P75NTR 的富半胱氨酸結構域結合 TNF 受體相關蛋白 6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6），TRAF6 能活化 NF-κB 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）[3]；死亡結構域與鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（Rho GDP dissociation inhibition，RhoGDI）和受體相互作用蛋白 2（receptor-interacting protein2，RIP2）激酶結合，RhoGDI 控制 RhoA 的活化，RIP2 激酶能活化 NF-κB 和 JNK[4]。Shu 等[5]研究表明，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（Caspase-3）相關的 Caspase 途徑和 Gi 蛋白-JNK-NADPH 氧化酶途徑參與了 P75NTR 調節的細胞凋亡。
2 P75NTR 與酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase receptor，Trk）
NGF 通過結合細胞表面的兩種受體（Trks和P75NTR）來調節其生物學活性。 Trks 是在結構上相關的一類跨膜受體絡氨酸激酶，能與神經營養因子以高親和力和高特異性相結合，結合方式：NGF 特異性結合 TrkA，腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和神經營養因子 4（neurotrophic factor 4，NT4）或 NT5 結合 TrkB，NT3 結合 TrkC。在一些特定環境下，NT3 亦能以較低的效率結合 TrkA 和 TrkB。神經營養因子結合 Trks 受體后能活化磷脂酰肌醇 3 激酶、磷脂酶 C 及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號通路，調節細胞的生長和存活。
所有神經營養因子都能與 P75NTR 以低親和力結合，且 P75NTR 能增加神經營養因子與 Trks 受體的親和力。Rahbek 等[6]研究表明，在 NGF 的刺激下，P75NTR 能與 TrkA 形成三聚體來增加 TrkA 配體的特異性和親和力。
Trks 表達水平下降時，P75NTR 與神經營養因子前體蛋白結合誘導凋亡通路，導致細胞的凋亡。那么 P75NTR 介導的凋亡通路是否和 Trks 有關呢？一些學者對其進行了研究。Majdan 等[7]研究表明，p75NTR 調節的凋亡通路和 TrkA 的活化與否無關，其主要和 NGF 的蛋白表達水平有關，NGF 蛋白水平較低的情況下，P75NTR 能夠關閉 TrkA 存活通路，啟動凋亡通路；而足量的 NGF 能夠關閉 P75NTR 介導的凋亡通路，激活 TrkA 存活通路。De la Cruz-Morcillo 等[8]的細胞實驗研究表明，沉默 P75NTR 或使用 P75NTR 抗體的阻斷劑能阻斷 pro-BDNF/P75NTR 調節的凋亡通路，誘導細胞生長和增殖，這種機制同樣不依賴 TrkB 的活化。
以上研究表明，P75NTR 調節的細胞生長與 Trks 的活化有關，其調節的細胞凋亡與 Trks 的活化無關。
3 P75NTR 與分揀蛋白（Sortilin）
成熟的神經營養因子優先結合 Trk 蛋白受體促進細胞生存、生長和突觸強化，神經營養因子前體蛋白優先結合 P75NTR 誘導凋亡、減弱生長和弱化突觸信號。一般來說，神經營養因子和神經營養因子前體蛋白在功能上是相互對立的，神經營養因子前體蛋白會優先選擇與 P75NTR 結合，Schweigreiter[9]在培養的表達 TrkA 和 P75NTR 的交感神經細胞中發現，pro-NGF 通過 P75NTR 信號通路引起細胞的程序性死亡，而 NGF 通過 TrkA-P75NTR 信號通路促進細胞生存。但并非所有表達 P75NTR 的細胞都對神經營養因子前體蛋白敏感。Sortilin 又名神經降壓素受體，它能夠為 P75NTR 與神經營養因子前體蛋白結合提供基礎。神經營養因子前體蛋白結合 P75NTR 和 Sortilin 受體復合體后啟動凋亡通路[10]，而敲除 Sortilin 可以抑制這一凋亡通路。Nykjaer 等[11]發現在 Sortilin 基因敲除的小鼠中神經細胞的死亡明顯減少；Schweigreiter[9]在培養的細胞系中用神經降壓素阻斷 Sortilin，均能阻止 pro-NGF 和 pro-BDNF 誘導的細胞凋亡。以上研究表明，P75NTR/Sortilin 相互作用是細胞死亡的基礎。
P75NTR 能與 TrkA、TrkB、TrkC 及非神經營養因子受體 Sortilin 結合，這些結合為 P75NTR 提供了廣泛的細胞功能：神經營養因子通過與 P75NTR/Trk 復合物結合，促進細胞的生長；神經營養因子前體蛋白與 P75NTR/Sortilin 結合促進細胞的凋亡。
4 P75NTR 對細胞的影響
一些學者對 P75NTR 在損傷后的表達情況進行了研究。在正常骨折進程中，P75NTR 表達在骨折后迅速升高，然后隨著骨折愈合逐漸下降，至骨折完全愈合時其表達接近零，且 P75NTR 在正常組織中不表達[12-13]。臨床腦出血后 6 h 內，血腫周圍腦組織 P75NTR 及 mRNA 蛋白表達水平即上升，6～24 h 繼續升高，24～72 h 達高峰，72 h 后仍維持在較高水平[14]。損傷后為何 P75NTR 的表達會升高，仍是一個未知的待研究領域，有以下幾種可能：P75NTR 通過增加 Trk 的活化效率提高損傷神經的存活；為了限制炎癥， P75NTR 靶向啟動凋亡通路清除受損細胞；為細胞的再生長提供支持環境。
P75NTR 對細胞的作用是促進細胞生長、增殖，還是促進細胞凋亡，目前仍存在爭議。Meeker 等[15]通過總結分析文獻認為 P75NTR 在保護和恢復神經系統中起重要作用；Tomita 等[16]通過將 P75NTR 缺陷的雪旺細胞移植入外周神經損傷后的裸鼠模型發現，損傷后 7 ~ 10 周，P75NTR 敲除組裸鼠的運動功能恢復顯著低于正常組，說明 P75NTR 在雪旺細胞中的表達對髓鞘的再生有重要意義，敲除 P75NTR 后運動神經元的恢復明顯降低。Zanin 等[17]研究表明，在缺少 P75NTR 的情況下，小腦顆粒細胞祖細胞持續增殖超過正常周期，增殖持續至成年期，導致小腦異常增大并伴隨運動缺陷。此外，還有學者[18]研究表明，P75NTR 參與調節 BMP-7 誘導的交感神經枝狀生長。
另外一些學者則認為 P75NTR 影響細胞的生長、分化，抑制 P75NTR 后能減少細胞的死亡。Tazi 等[19]應用 P75NGFR 的拮抗劑阻斷 NGF 與 P75NGFR 的結合，發現可誘導 TrkA 自身磷酸化和細胞分化，從而促進細胞生長。Matusica 等[20]發現，在肌萎縮性脊髓側索硬化癥小鼠模型中應用 P75NTR 的抑制劑 c29，不僅能增加脊髓運動神經元的存活，而且可延緩疾病發生。Sebastiani 等[21]發現 P75NTR 的神經營養因子結合位點發生突變能強烈抑制創傷后細胞的死亡。Delbary-Gossart 等[22]發現一種哌嗪類復合物 EVT901，其通過與富半胱氨酸結構域直接作用來干擾 P75NTR 寡聚化，從而減少 pro-NGF 與 P75NTR 的結合，阻斷 pro-NGF 在 P75NTR 陽性細胞中誘導的細胞凋亡。
在損傷初期，P75NTR 的表達升高能增強 Trk 活性，促進細胞生長，清除受損細胞，限制炎癥發展，此時總體趨勢有利于機體恢復。如果此時對 P75NTR 予以阻斷，則中斷了其上述效果，對機體恢復不利。此外，在機體未受損前就沉默或阻斷甚至敲除 P75NTR，機體損傷后 P75NTR 不能及時升高，亦不能起到促進細胞生長、清除受損細胞和控制炎癥等作用；而當創傷恢復后，P75NTR 若仍持續表達，此時對 P75NTR 予以阻斷，則應能抑制 P75NTR 介導的凋亡通路，起到對機體有利的作用。
5 P75NTR 對血管的影響
P75NTR 在對血管的調節中亦發揮非常重要的作用，具體機制目前仍不十分明確，可能與 P75NTR 損害內皮細胞的功能和促進其凋亡有關。Caporali 等[23]報道，P75NTR 的表達損害培養的內皮細胞和內皮祖細胞活性，通過 VEGF-A/Akt/內皮型一氧化氮合酶/NO 信號通路抑制血管生成。Shanab 等[24]報道 pro-NGF 的過表達通過活化 JNK、p38 MAPK 和細胞凋亡的標志蛋白 PARP 降解產物（cleaved-PARP）誘導內皮細胞凋亡，用小干擾 RNA 沉默 P75NTR 能恢復 NGF 和 TrkA 的活化，阻止內皮細胞凋亡。Twiss 等[13]研究表明，NGF 和 BDNF 及其特異性受體 TrkA 和 TrkB 在大動脈內膜增生中起作用，但當 P75NTR 活化后，可誘導血管平滑肌細胞的凋亡。
P75NTR 在健康組織中是缺失的，在病理條件下如糖尿病和動脈粥樣硬化中其水平是升高的；糖尿病促進 P75NTR 在缺血肢體微血管內皮細胞的表達，P75NTR 促進內皮細胞的凋亡和降低其功能[25]。Graiani 等[26]研究表明，在糖尿病傷口肉芽組織中，超過 90%的凋亡內皮細胞內 P75NTR 表達陽性，影響糖尿病血管的修復，局部應用 NGF 通過提高內皮細胞再生的潛能可加速傷口愈合。在 P75NTR 基因敲除小鼠中，術后缺血血管的生成亦能得到明顯改善[16]。此外，P75NTR 還參與抑制脈絡膜血管[27]、肺血管[28]的再生。
6 P75NTR 對纖維蛋白的影響
P75NTR 能抑制纖維蛋白的降解，其通過下調絲氨酸蛋白酶、組織型纖溶酶原激活物和上調纖溶酶原激活物抑制劑 1 來限制纖維蛋白降解[29]。P75NTR 在非神經元細胞（內皮細胞、血管平滑肌細胞、肝星狀細胞）中的表達上調能引起動脈粥樣硬化[30]、黑色素瘤形成[31]、肺部炎癥[32]和肝臟疾病[33]，而這些疾病都與纖維素的降解缺陷有關。
7 P75NTR 與骨折不愈合
骨折不愈合的形成原因目前仍不十分清楚。一些學者[34-35]對骨折不愈合患者的組織切片進行分析，發現骨折不愈合斷端主要是纖維樣組織，無骨組織，纖維樣組織離體培養后可見其中含成纖維細胞樣細胞。雖然以上研究證明了在骨折不愈合組織中存在大量纖維蛋白，但纖維蛋白在骨折不愈合的發病中起什么作用尚在研究中。Cole 等[36]在小鼠模型中發現，骨折局部的纖維蛋白持續沉積能直接刺激破骨細胞生成，導致嚴重的骨質疏松，影響骨折愈合。Yuasa 等[37]通過在纖維蛋白原和纖維蛋白酶原基因沉默的小鼠股骨骨折模型中發現，持續的纖維蛋白沉積能抑制軟骨內血管生成和成骨作用，影響骨折愈合。
既然 P75NTR 能導致纖維蛋白降解缺陷，那么其在骨折不愈合中是否表達，其與骨折不愈合的關系如何，學者們進行了進一步研究。Ko 等[38]在糖尿病引起的骨折不愈合中發現了 P75NTR 的高表達；Karnes 等[39]發現 P75NTR 表達持續升高影響骨折愈合，甚至造成骨折不愈合。此外，亦有學者對血管生成對骨折愈合的影響進行了研究。Maes 等[40]研究表明，在骨折愈合過程中，血管生成對成骨細胞基質礦化的調節是必不可少的；軟骨內血管的形成能促進成骨細胞分化，同時成骨細胞可通過血管到達骨折部位，阻斷骨折局部的血管則能抑制骨化中心的形成，影響骨折愈合。
P75NTR 既可在骨折不愈合組織中表達，又能導致纖維蛋白降解缺陷、抑制血管生成，而后兩者在骨折不愈合的發病中起重要作用。因此，是否可通過阻斷 P75NTR 的這一作用達到治療骨折不愈合的目的，尚有待進一步研究證實。本綜述為骨折不愈合的治療提供了新思路。