引用本文： 李晶, 陳學英. 同種骨移植疾病傳播的風險與控制. 中國修復重建外科雜志, 2015, 29(5): 649-651. doi: 10.7507/1002-1892.20150139 復制
骨移植是臨床上治療骨缺損的常用方法，目前僅次于輸血而成為第二大組織移植[1]。同種骨植入材料是目前骨科最常用的骨移植材料，主要優點是能夠與宿主骨整合并塑形，可替代自體骨移植，實現骨結構和功能重建[2]。同種骨植入材料屬于第三類醫療器械，即植入人體用于支持、維持生命，對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴格控制的醫療器械。同種骨移植的最大潛在風險是通過骨移植把供體材料內的病原微生物傳播給受體。杜絕任何疾病傳播，保證產品應用的安全性是我們的核心任務，也是醫生、患者、監管部門最為關注的問題[3-5]。現將同種骨移植發生的疾病傳播以及山西省醫用組織庫所采取的預防措施綜述如下，以期使公眾對同種骨應用的安全性有更深入的了解。
1 同種骨移植傳播疾病
1.1 傳播人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）
除一般性的細菌感染外，臨床上最關注的是HIV和肝炎病毒。首例同種骨移植傳播HIV事例由美國疾病控制中心（CDC）于1988年報道。供者為男性，52歲，1984年進行了髖關節成形術，取下的股骨頭由醫院骨庫于-80℃下保存，未進行二次滅菌，24 d后用于1例女性患者脊柱融合治療，該患者1988年診斷為艾滋病，對供體追溯發現供者男子于1987年因艾滋病死于不典型性分枝桿菌病[5]。1992年Simonds等[6]報道了1例處于窗口期的感染供者進行組織與器官移植后引起HIV的傳播，從1名供者獲取多件組織，獲取時供者HIV抗體檢測陰性，其中3件骨組織冷凍后未清除骨髓，結果移植后受體HIV-1檢查為陽性；而另外1件骨組織制備過程中進行了骨髓清除，移植后受體HIV-1檢查為陰性；經過凍干及乙醇處理的骨組織38件，移植后受體HIV-1檢查也均為陰性。說明對同種骨進行適當的制備處理可以阻止HIV傳播。
1.2 傳播肝炎病毒
同種骨移植極少引起病毒性肝炎的傳播，近年臨床上未見同種骨移植相關的乙型肝炎病毒傳播的報道，主要原因是國內外各組織庫在供體篩選時均要進行血清學檢驗，從而大大減少了傳播的可能性。Conrad等[7]于1995年報道了一起組織移植引起的丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）傳播，供體篩選時血清采用舊方法檢驗HCV呈陰性，但2年后采用新方法對留存的血清檢驗時HCV抗體呈陽性；對移植受體進行檢驗，移植未經二次滅菌的骨組織引起了HCV傳播，而同一供體的骨組織經17 kGy輻照后未發生HCV傳播。
1.3 傳播其他細菌
近年來由于國內外各組織庫越來越嚴格的篩選、菌檢、滅菌與規范操作及質量管理，因同種骨植入材料引起的細菌傳播事例極少。2001年美國發生1例芽孢桿菌污染事件，1名23歲男性青年使用同種股骨髁進行膝關節修復后4 d死亡，尸檢血培養發現有污泥梭形芽孢桿菌生長；美國食品藥品監督管理局（FDA）調查后懷疑骨組織在獲取過程中被腸道細菌污染，而這些組織在移植前并未經過二次滅菌[4]。
2 同種骨移植傳播疾病的預防
發生與同種骨移植相關的疾病傳播，無一例外都是植入材料未經二次滅菌所致。骨組織的污染來自于供體或操作過程，因此嚴格的供體篩選與規范操作以及終末滅菌，是避免發生疾病傳播的關鍵。山西省醫用組織庫建立、保持了完善的質量管理體系，對供體篩選、制備操作技術、檢驗與產品發放均有詳盡規定，并在制備過程中嚴格執行，以杜絕任何可能的由同種骨移植所導致的疾病傳播，保證產品的安全使用[8]。
2.1 供體篩選
在獲取組織之前要對每個可能采納的供體的病史、體檢和化驗結果進行考察。有明顯活動性感染、惡性腫瘤，或擬獲取組織的部位存在感染、病變或曾接受過放射治療的，以及艾滋病高危風險（例如供者來自艾滋病高發地區或曾經有高危行為史如吸毒、同性戀等）者，均應排除；供體血清學檢驗（HIV、乙肝表面抗原、HCV-Ab、梅毒）必須陰性。
2.2 獲取
活存供體的組織由外科醫生于手術室內獲取，裝在滅菌包裝袋內，在規定溫度下保存。獲取死亡供體骨組織，要求距離死亡時間為室溫下不超過12 h，2～10℃條件下不超過24 h；另外，應遵守外科無菌操作原則，無菌獲取或清潔獲取。
2.3 制備過程中的無菌操作
遵循“醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械實施細則”，對生產環境、設施和布局進行合理配置。生產加工、末道清洗、初包裝的潔凈區須達到十萬級，并通過藥品生產質量管理規范（GMP）驗證。房間、設備、工具可消毒，操作前必須進行消毒并記錄。操作人員須經培訓合格后方可上崗，按操作規程制備并進行相關記錄。
2.4 病毒滅活
病毒滅活方法有很多種，目前多采用巴氏消毒法或與化學方法（如70%乙醇處理）聯用進行病毒滅活。國家食品藥品監督管理局（CFDA）發布的《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》里規定，病毒滴度降低量≥4 logs，表示該方法滅活病毒有效。如病毒降低量＜4 logs時，應盲傳3代，如仍無病毒檢出，可認為是有效的病毒滅活方法。山西省醫用組織庫同種骨植入材料的病毒滅活工藝，在國家生物醫學分析中心生物活性物質病毒安全檢測實驗室進行了驗證，結論為去除/滅活病毒有效，通過驗證。
2.5 終末滅菌
鑒于迄今為止所發生的疾病傳播事例，均是骨組織未經二次滅菌所致，因此國內目前應用的同種骨植入材料均經過二次滅菌，可以杜絕可能的疾病傳播。滅菌可采用的方法包括輻照和環氧乙烷滅菌，要求達到的滅菌保證水平為10-6。山西省醫用組織庫采用輻照滅菌方法，按國家標準“醫療保健產品滅菌-輻射GB18280-2007 ”的規定進行[9]。達到滅菌保證水平所需要的射線劑量取決于滅菌前每件產品上活微生物的總數，即初始污染菌數或生物負載，同種骨采用的滅菌劑量為15～25 kGy。
2.6 菌檢
滅菌后的同種骨產品按《中華人民共和國藥典》第二部（2010版）規定的“無菌檢查法”進行無菌檢驗，結果為陰性及其他指標達到要求后方可發放產品。
3 臨床應用
臨床應用過程中的首要任務是保證同種骨植入材料被正確使用。山西省醫用組織庫按照國家《醫療器械說明書管理規定》編寫說明書，對同種骨產品的主要結構、性能、規格、產品用途、適用范圍、禁忌證、注意事項、警示及使用方法進行說明。說明書中規定了松質骨用于骨缺損填充，而大段骨關節適用于骨缺損充填、修補、輔助加固或脊柱融合。明確規定了同種骨應用的禁忌證，包括局部感染未得到控制、局部腫瘤病灶未根除及其他不適于同種骨移植的病例。說明書中的使用說明則詳細闡述了正確使用方法。
目前山西省醫用組織庫的同種骨植入材料僅在大中城市三甲及以上級別的醫院使用，因其醫務人員水平較高及醫療設施條件相對較好，有利于保證同種骨植入材料被正確使用，可避免使用不當甚至人為失誤引起醫療事故或疾病傳播。對醫生進行同種骨移植的培訓、對典型的應用方法與手術進行收集整理成冊供學習等，也均可起到很好的作用。
山西省醫用組織庫也注意與用戶保持密切聯系，收集臨床信息的反饋，同時建立健全不良事件報告制度，對使用后出現的不良反應或投訴進行分析研究。如有疾病傳播發生，并且經有資質的機構確認是由同種骨植入材料引起或與之相關的，須及時向主管部門報告。
4 質量體系的建立與認證
山西省醫用組織庫按照“醫療器械質量體系用于法律法規的要求YY/T0287-2003”建立質量管理體系，形成文件，加以實施和保持。其后又隨著CFDA的一些變化進行了改版與必要的改進，以符合國家要求且能行之有效。質量體系涵蓋了從供體篩選到臨床使用的全過程，是同種骨植入材料安全性的必要保證。
國內同種骨植入材料的應用已有幾十萬件，未發生過任何疾病傳播事件，說明同種骨植入材料嚴格的控制措施有效避免了此類問題的發生。盡管如此，同種骨植入材料的安全性仍應受到最大重視，山西省醫用組織庫仍將繼續加強對同種骨植入材料的風險控制，杜絕任何可能發生的疾病傳播。
骨移植是臨床上治療骨缺損的常用方法，目前僅次于輸血而成為第二大組織移植[1]。同種骨植入材料是目前骨科最常用的骨移植材料，主要優點是能夠與宿主骨整合并塑形，可替代自體骨移植，實現骨結構和功能重建[2]。同種骨植入材料屬于第三類醫療器械，即植入人體用于支持、維持生命，對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴格控制的醫療器械。同種骨移植的最大潛在風險是通過骨移植把供體材料內的病原微生物傳播給受體。杜絕任何疾病傳播，保證產品應用的安全性是我們的核心任務，也是醫生、患者、監管部門最為關注的問題[3-5]。現將同種骨移植發生的疾病傳播以及山西省醫用組織庫所采取的預防措施綜述如下，以期使公眾對同種骨應用的安全性有更深入的了解。
1 同種骨移植傳播疾病
1.1 傳播人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）
除一般性的細菌感染外，臨床上最關注的是HIV和肝炎病毒。首例同種骨移植傳播HIV事例由美國疾病控制中心（CDC）于1988年報道。供者為男性，52歲，1984年進行了髖關節成形術，取下的股骨頭由醫院骨庫于-80℃下保存，未進行二次滅菌，24 d后用于1例女性患者脊柱融合治療，該患者1988年診斷為艾滋病，對供體追溯發現供者男子于1987年因艾滋病死于不典型性分枝桿菌病[5]。1992年Simonds等[6]報道了1例處于窗口期的感染供者進行組織與器官移植后引起HIV的傳播，從1名供者獲取多件組織，獲取時供者HIV抗體檢測陰性，其中3件骨組織冷凍后未清除骨髓，結果移植后受體HIV-1檢查為陽性；而另外1件骨組織制備過程中進行了骨髓清除，移植后受體HIV-1檢查為陰性；經過凍干及乙醇處理的骨組織38件，移植后受體HIV-1檢查也均為陰性。說明對同種骨進行適當的制備處理可以阻止HIV傳播。
1.2 傳播肝炎病毒
同種骨移植極少引起病毒性肝炎的傳播，近年臨床上未見同種骨移植相關的乙型肝炎病毒傳播的報道，主要原因是國內外各組織庫在供體篩選時均要進行血清學檢驗，從而大大減少了傳播的可能性。Conrad等[7]于1995年報道了一起組織移植引起的丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）傳播，供體篩選時血清采用舊方法檢驗HCV呈陰性，但2年后采用新方法對留存的血清檢驗時HCV抗體呈陽性；對移植受體進行檢驗，移植未經二次滅菌的骨組織引起了HCV傳播，而同一供體的骨組織經17 kGy輻照后未發生HCV傳播。
1.3 傳播其他細菌
近年來由于國內外各組織庫越來越嚴格的篩選、菌檢、滅菌與規范操作及質量管理，因同種骨植入材料引起的細菌傳播事例極少。2001年美國發生1例芽孢桿菌污染事件，1名23歲男性青年使用同種股骨髁進行膝關節修復后4 d死亡，尸檢血培養發現有污泥梭形芽孢桿菌生長；美國食品藥品監督管理局（FDA）調查后懷疑骨組織在獲取過程中被腸道細菌污染，而這些組織在移植前并未經過二次滅菌[4]。
2 同種骨移植傳播疾病的預防
發生與同種骨移植相關的疾病傳播，無一例外都是植入材料未經二次滅菌所致。骨組織的污染來自于供體或操作過程，因此嚴格的供體篩選與規范操作以及終末滅菌，是避免發生疾病傳播的關鍵。山西省醫用組織庫建立、保持了完善的質量管理體系，對供體篩選、制備操作技術、檢驗與產品發放均有詳盡規定，并在制備過程中嚴格執行，以杜絕任何可能的由同種骨移植所導致的疾病傳播，保證產品的安全使用[8]。
2.1 供體篩選
在獲取組織之前要對每個可能采納的供體的病史、體檢和化驗結果進行考察。有明顯活動性感染、惡性腫瘤，或擬獲取組織的部位存在感染、病變或曾接受過放射治療的，以及艾滋病高危風險（例如供者來自艾滋病高發地區或曾經有高危行為史如吸毒、同性戀等）者，均應排除；供體血清學檢驗（HIV、乙肝表面抗原、HCV-Ab、梅毒）必須陰性。
2.2 獲取
活存供體的組織由外科醫生于手術室內獲取，裝在滅菌包裝袋內，在規定溫度下保存。獲取死亡供體骨組織，要求距離死亡時間為室溫下不超過12 h，2～10℃條件下不超過24 h；另外，應遵守外科無菌操作原則，無菌獲取或清潔獲取。
2.3 制備過程中的無菌操作
遵循“醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械實施細則”，對生產環境、設施和布局進行合理配置。生產加工、末道清洗、初包裝的潔凈區須達到十萬級，并通過藥品生產質量管理規范（GMP）驗證。房間、設備、工具可消毒，操作前必須進行消毒并記錄。操作人員須經培訓合格后方可上崗，按操作規程制備并進行相關記錄。
2.4 病毒滅活
病毒滅活方法有很多種，目前多采用巴氏消毒法或與化學方法（如70%乙醇處理）聯用進行病毒滅活。國家食品藥品監督管理局（CFDA）發布的《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》里規定，病毒滴度降低量≥4 logs，表示該方法滅活病毒有效。如病毒降低量＜4 logs時，應盲傳3代，如仍無病毒檢出，可認為是有效的病毒滅活方法。山西省醫用組織庫同種骨植入材料的病毒滅活工藝，在國家生物醫學分析中心生物活性物質病毒安全檢測實驗室進行了驗證，結論為去除/滅活病毒有效，通過驗證。
2.5 終末滅菌
鑒于迄今為止所發生的疾病傳播事例，均是骨組織未經二次滅菌所致，因此國內目前應用的同種骨植入材料均經過二次滅菌，可以杜絕可能的疾病傳播。滅菌可采用的方法包括輻照和環氧乙烷滅菌，要求達到的滅菌保證水平為10-6。山西省醫用組織庫采用輻照滅菌方法，按國家標準“醫療保健產品滅菌-輻射GB18280-2007 ”的規定進行[9]。達到滅菌保證水平所需要的射線劑量取決于滅菌前每件產品上活微生物的總數，即初始污染菌數或生物負載，同種骨采用的滅菌劑量為15～25 kGy。
2.6 菌檢
滅菌后的同種骨產品按《中華人民共和國藥典》第二部（2010版）規定的“無菌檢查法”進行無菌檢驗，結果為陰性及其他指標達到要求后方可發放產品。
3 臨床應用
臨床應用過程中的首要任務是保證同種骨植入材料被正確使用。山西省醫用組織庫按照國家《醫療器械說明書管理規定》編寫說明書，對同種骨產品的主要結構、性能、規格、產品用途、適用范圍、禁忌證、注意事項、警示及使用方法進行說明。說明書中規定了松質骨用于骨缺損填充，而大段骨關節適用于骨缺損充填、修補、輔助加固或脊柱融合。明確規定了同種骨應用的禁忌證，包括局部感染未得到控制、局部腫瘤病灶未根除及其他不適于同種骨移植的病例。說明書中的使用說明則詳細闡述了正確使用方法。
目前山西省醫用組織庫的同種骨植入材料僅在大中城市三甲及以上級別的醫院使用，因其醫務人員水平較高及醫療設施條件相對較好，有利于保證同種骨植入材料被正確使用，可避免使用不當甚至人為失誤引起醫療事故或疾病傳播。對醫生進行同種骨移植的培訓、對典型的應用方法與手術進行收集整理成冊供學習等，也均可起到很好的作用。
山西省醫用組織庫也注意與用戶保持密切聯系，收集臨床信息的反饋，同時建立健全不良事件報告制度，對使用后出現的不良反應或投訴進行分析研究。如有疾病傳播發生，并且經有資質的機構確認是由同種骨植入材料引起或與之相關的，須及時向主管部門報告。
4 質量體系的建立與認證
山西省醫用組織庫按照“醫療器械質量體系用于法律法規的要求YY/T0287-2003”建立質量管理體系，形成文件，加以實施和保持。其后又隨著CFDA的一些變化進行了改版與必要的改進，以符合國家要求且能行之有效。質量體系涵蓋了從供體篩選到臨床使用的全過程，是同種骨植入材料安全性的必要保證。
國內同種骨植入材料的應用已有幾十萬件，未發生過任何疾病傳播事件，說明同種骨植入材料嚴格的控制措施有效避免了此類問題的發生。盡管如此，同種骨植入材料的安全性仍應受到最大重視，山西省醫用組織庫仍將繼續加強對同種骨植入材料的風險控制，杜絕任何可能發生的疾病傳播。