引用本文： 陳燕, 謝利紅, 章杰, 付建華. 炎性反應及免疫反應與病理性瘢痕研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2015, 29(5): 640-644. doi: 10.7507/1002-1892.20150137 復制
瘢痕是人體創面修復過程的一種自然產物，其中病理性瘢痕是皮膚損傷后創面過度修復引起的，是以膠原等大量細胞外基質產生及沉積為特征的皮膚纖維增生性疾病。它主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是皮膚創面愈合階段在炎癥、增殖及組織重塑等因素下相互作用的結果。其臨床表現為感覺異常、瘤樣增生或伴有不同程度功能障礙，會影響患者外觀及心理。盡管目前病理性瘢痕形成的確切機制尚未闡明，但炎性反應在瘢痕創傷愈合中扮演了重要角色，并且最新研究發現病理性瘢痕的形成除了與過度炎性反應有關，還涉及免疫反應[1-2]。免疫反應與炎性反應往往同時發生，一些炎性因子會促進免疫細胞活化，誘導免疫細胞釋放細胞因子，加重炎性反應；同時，炎性反應也會影響免疫反應程度。現就炎性反應及免疫反應與病理性瘢痕形成的相關進展進行綜述。
1 炎性反應與病理性瘢痕
皮膚損傷如燒傷或手術后，引發膠原等細胞外基質過度沉積，會形成病理性瘢痕。當成人皮膚組織達到一定深度損傷時，創面早期出現瀑布樣炎性反應，早期纖維蛋白凝塊釋放趨化因子，引起大量中性粒細胞遷移至創面區域；隨后被巨噬細胞代替進入晚期炎性反應階段，抗菌、清除壞死組織的同時釋放一定量細胞因子。炎性反應一方面作為抗感染的免疫屏障，另一方面刺激纖維組織形成以閉合創面。因此，適度的炎性反應有利于創面愈合。若受到嚴重創傷或反復感染時，大量炎性細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞等）浸潤增加及其產生的促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6 等）不僅加重炎性反應，還可導致細胞外基質過度沉積及組織纖維化[3]。另外，炎性細胞還可產生一些生長因子，如TGF-β、PDGF等。這些因子可促進成纖維細胞增殖分化及大量細胞外基質成分（如Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白及蛋白多糖等）合成，抑制細胞外基質降解酶的產生，最終引起細胞外基質合成與降解失衡，導致病理性瘢痕的形成[4]。但關于中性粒細胞及巨噬細胞在創傷愈合的具體作用機制仍未明確。有研究表明[5-6]，在炎性反應階段，任何一種細胞缺乏均可被補償，即使上述中性粒細胞和巨噬細胞缺乏，較小皮膚創面仍可正常愈合，且瘢痕形成少。然而也有文獻報道[7-8]，中性粒細胞可能不影響創面的正常愈合，而巨噬細胞在創面愈合的所有階段發揮核心作用，其功能表型會隨著傷后微環境的變化而改變。早期炎癥階段，巨噬細胞除了具有吞噬及抗原提呈作用，還可釋放促炎因子及生長因子，促進創面愈合，但同時這些因子也是導致瘢痕增生的主要因素；中晚期刺激成纖維細胞、角質細胞和內皮細胞增殖，誘導細胞外基質合成、表皮細胞再生及新血管形成。
與成人瘢痕創傷愈合相比，妊娠早中期胎兒皮膚受損后，愈合迅速且無瘢痕形成。研究表明[9]，胎兒無瘢痕愈合具有以下特征：① 創傷后急性炎性反應弱；② 細胞外基質中Ⅲ型膠原及高分子透明質酸含量高；③ 愈合過程中受到機械應力小。其中透明質酸可通過抑制前列腺素E2水平、炎性細胞趨化及氧自由基的產生等抑制炎性反應，還可促進細胞遷移、分化及創傷愈合。Caskey等[10]的小鼠體內實驗也表明，慢病毒介導的透明質酸1超表達可通過增加體內高分子透明質酸的合成，減輕細胞內炎性反應，促進皮膚創面再生修復，幾乎達到無瘢痕愈合，進一步提示高分子透明質酸的抗炎屬性是創面愈合過程的核心。另外，Lim等[11]對12例瘢痕患者進行隨機對照試驗，通過使用機械調制裝置結合瘢痕修復手術治療，結果發現術后瘢痕外觀有顯著改善，這也提示了減小機械應力可控制瘢痕形成。此外，近來研究也證實，機械應力不僅可調節細胞基質間相互作用，還可通過激活免疫系統中T細胞依賴的信號通路誘導急性炎癥狀態，延長炎性反應期，促進瘢痕形成及纖維化[12-13]。其次，與皮膚創面愈合相比，口腔黏膜創面愈合過程中，炎性細胞的浸潤及促炎因子的產生較少，愈合后不易形成瘢痕，這也提示了炎性反應的促瘢痕效應。故減輕炎性反應，可有效控制瘢痕過度形成。
2 免疫反應與病理性瘢痕
臨床實踐發現，病理性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩被切除后極易復發，并有繼續增大趨勢，這與機體的免疫反應十分相似，即機體暴露在某種抗原下致敏產生免疫記憶，當再次與原抗原接觸后就會激活體液免疫與細胞免疫，發生遲發型超敏反應。另外，探討病理性瘢痕的形成需在對皮膚創傷愈合的全面認識基礎上進行。創傷早期即炎癥滲出階段，局部固有免疫系統激活；隨后免疫細胞如粒細胞、單核細胞、淋巴細胞聚集在創面區域，鄰近皮膚自身細胞及再生干細胞增殖、遷移、分化及肉芽組織形成以閉合創面[14]。肉芽組織內出現大量成纖維細胞及毛細血管，而成纖維細胞又是一種重要免疫反應調控細胞，此時免疫反應一方面直接刺激成纖維細胞增殖及分化、膠原合成及肌成纖維細胞數量增加；另一方面可損傷毛細血管內皮細胞，引起組織局部缺氧，刺激成纖維細胞合成過量膠原等基質，進而導致細胞外基質過度沉積。這提示早期免疫反應參與了瘢痕形成，并且在決定瘢痕最終修復程度方面扮演重要角色。不僅如此，有文獻報道[15]，當皮膚損傷暴露在皮脂腺的體循環中，可激活T細胞介導的免疫反應，進而釋放多種IL及TGF-β等，持續釋放的多種細胞因子可刺激肥大細胞趨化及大量膠原基質的合成，促進病理性瘢痕形成。這也證明了瘢痕疙瘩易發生在皮脂腺分泌旺盛區域，如胸壁、肩部、耳垂等，而較少發生在皮脂腺相對缺乏區域，如手掌、腳底。其次，胎兒無瘢痕愈合機制研究中發現，在創面愈合早期，幾乎沒有免疫細胞的參與和典型細胞因子的釋放。同樣，與正常皮膚相比，正常口腔黏膜的免疫細胞數量較少，且在瘢痕形成過程中，免疫細胞數量未因此增加，提示少量免疫細胞僅引起微弱免疫反應，不易導致病理性瘢痕的形成[16]。
創面愈合過程中長期持續的炎性反應可導致病理性瘢痕的形成，但其中涉及的免疫細胞，如郎格罕細胞、T淋巴細胞（尤其是Th細胞）、肥大細胞等，發揮的作用不容忽視。郎格罕細胞是表皮重要的免疫細胞，其激活后一方面可產生IL-1α，刺激膠原酶釋放，促進膠原降解；另一方面又可與角化細胞及T淋巴細胞相互作用，刺激成纖維細胞增殖合成膠原，影響膠原代謝。并且，它還可作為抗原提呈細胞，處理抗原物質，并將相關抗原信息呈遞給CD4+ T淋巴細胞，接著激活Th2 CD4+，釋放促纖維化因子，刺激成纖維細胞增殖分化及遷移，促進細胞外基質合成與沉積，導致病理性瘢痕的形成[17]。在病理性瘢痕形成過程中，血管周圍有大量T淋巴細胞滲出，其通過釋放干擾素及促炎介質影響成纖維細胞增殖活性和膠原的沉積，使創面愈合的結局發生變化。其次，Th CD41細胞主要調節創面愈合中的免疫反應，其中Th2 CD41細胞介導的免疫應答可通過產生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，進而促進纖維化反應。而Th1 CD41細胞引起的主要免疫反應可通過產生IFN-γ和IL-12來抑制瘢痕纖維化形成[2]。而肥大細胞廣泛散布在病理性瘢痕的真皮膠原中，損傷后激活肥大細胞，可釋放促纖維化因子（如TGF-β、PDGF等）及組胺、類胰蛋白酶等胞漿顆粒，通過免疫遞質作用刺激成纖維增殖、肌成纖維細胞的合成及刺激膠原合成、收縮。然而，最近也有研究表明[18-19]，肥大細胞與成纖維細胞之間可形成細胞縫隙連接，通過此連接作用也可影響成纖維細胞增殖活性及刺激膠原纖維收縮，參與瘢痕的形成。
3 病理性瘢痕治療策略
由于病理性瘢痕發病機制復雜，是多種因素共同作用的結果，因而關于病理性瘢痕的治療方法也較多。近年，關于通過調節炎性反應及免疫反應減少瘢痕形成的臨床研究也取得一定成效，如抗炎因子（藥物）及干細胞治療等。
Kieran等[20]對IL-10基因敲除小鼠及野生型小鼠皮膚軟組織缺損創面進行了研究，提示IL-10可通過抑制炎性反應促進創面愈合，減少瘢痕形成。最新研究表明[21]，IL-10除了可抑制IL-6、IL-8及TGF-β合成，減少瘢痕形成外，還可調節細胞外基質（尤其是促進透明質酸合成）、內皮祖細胞，增強成纖維細胞活性，有望促進皮膚再生。TNF-α刺激基因6（TNF-α stimulated gene-6，TSG-6）是一種保護性的炎性反應基因，Tan等[22]對正常皮膚、正常瘢痕及瘢痕疙瘩標本進行透明質酸、TSG-6免疫熒光染色分析，結果表明TSG-6具有抗炎、調節透明質酸參與細胞外基質重塑、抑制瘢痕形成等作用。相關研究發現，在兔耳皮膚缺損創面模型中，外源性重組TSG-6可顯著抑制炎性反應及Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，促進成纖維細胞凋亡，進而抑制增生性瘢痕形成[23]。咪喹莫特是一種局部免疫調節劑，目前已廣泛用于尖銳濕疣、日光性角化病與基底細胞癌的治療。最新研究表明，5%咪喹莫特可使人增生性瘢痕與瘢痕疙瘩萎縮，顯著改善患者瘢痕外觀[24]。色甘酸二鈉是一種肥大細胞抑制劑，Chen等[25]對鼠皮膚軟組織缺損創面模型進行研究發現，色甘酸二鈉可在早期創面修復階段減輕免疫反應，重組膠原蛋白結構，減少瘢痕形成，提示肥大細胞可能是治療病理性瘢痕的潛在靶點。
前列腺素E2是一種調節炎性反應及成纖維細胞活性因子，可抑制成纖維細胞增殖及膠原合成，增強基質金屬蛋白酶活性，促進細胞外基質降解，減少瘢痕形成。Sandulache等[26]的研究表明，外源性前列腺素E2能抑制人瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖分化，抑制TGF-β誘導的膠原合成，改善瘢痕纖維化。Li等[27]的研究表明，前列腺素E2可促進干細胞或祖細胞增殖及組織再生，積極作用于凋亡信號通路的下游信號，防止過度瘢痕形成。以上研究為臨床應用前列腺素E2治療病理性瘢痕提供了理論依據，但目前尚未在臨床應用，其效果還需進一步研究。
MSCs是一種具有高度自我更新能力和多向分化潛能的多能干細胞，廣泛存在于人體多種組織中，在免疫調節、減輕炎性反應、損傷修復方面具有巨大潛力，并已在相關領域取得一定進展。已有研究發現，MSCs可通過減輕過度炎性反應治療多種炎癥性疾病，如心肌梗死[28]、角膜損傷[29]、中風[30]等。Liang等[31]的研究表明，脂肪來源MSCs可防止聲帶瘢痕形成。Jackson等[32]研究發現，MSCs通過減輕創面局部炎性反應、調節局部免疫反應及抑制成纖維細胞活性，促進創面愈合、組織再生及抑制瘢痕形成。然而，關于MSCs作用于炎性免疫反應的具體機制還不清楚，Le Blanc等[33]的研究表明，它可能是通過旁分泌及細胞間接觸影響炎性反應或免疫反應的調節。Liu等[34]將BMSCs局部注射至兔耳增生性瘢痕，發現BMSCs主要通過分泌TSG-6來減輕炎性反應，抑制瘢痕形成；注入的BMSCs可通過活化Caspase-3促進TSG-6的分泌，導致細胞廣泛凋亡；BMSCs凋亡又可激活其調節炎癥的能力，影響其治療效果。不僅如此，Qi等[35]在小鼠皮膚軟組織缺損創面模型的研究中發現，MSCs分泌的TSG-6可促進皮膚創面愈合，抑制巨噬細胞活性，減少皮膚纖維化反應。提示MSCs在預防及治療病理性瘢痕方面具有廣闊的應用前景。
4 展望
皮膚損傷后至病理性瘢痕的形成是一個十分復雜的過程，是各種細胞、細胞因子及細胞外基質等相互作用、相互影響的結果。炎性免疫反應只是其中一方面，它涉及的炎性免疫細胞、相關炎性免疫介質及炎性反應與免疫反應的相關性仍需深入研究；進一步闡明通過調節炎性反應及免疫反應抑制瘢痕形成的機制，將為臨床防治病理性瘢痕提供更可靠的依據。雖然已有大量研究表明，通過調節炎性反應及免疫反應可抑制瘢痕形成，但大部分尚處于動物實驗或預實驗階段，臨床治療還缺乏相應證據。而關于色甘酸二鈉通過抑制肥大細胞減少瘢痕形成及MSCs通過分泌抗炎蛋白TSG-6減輕炎性反應、抑制瘢痕形成，在國內尚無相關研究，為病理性瘢痕的防治提供了一個新的視角。
瘢痕是人體創面修復過程的一種自然產物，其中病理性瘢痕是皮膚損傷后創面過度修復引起的，是以膠原等大量細胞外基質產生及沉積為特征的皮膚纖維增生性疾病。它主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是皮膚創面愈合階段在炎癥、增殖及組織重塑等因素下相互作用的結果。其臨床表現為感覺異常、瘤樣增生或伴有不同程度功能障礙，會影響患者外觀及心理。盡管目前病理性瘢痕形成的確切機制尚未闡明，但炎性反應在瘢痕創傷愈合中扮演了重要角色，并且最新研究發現病理性瘢痕的形成除了與過度炎性反應有關，還涉及免疫反應[1-2]。免疫反應與炎性反應往往同時發生，一些炎性因子會促進免疫細胞活化，誘導免疫細胞釋放細胞因子，加重炎性反應；同時，炎性反應也會影響免疫反應程度。現就炎性反應及免疫反應與病理性瘢痕形成的相關進展進行綜述。
1 炎性反應與病理性瘢痕
皮膚損傷如燒傷或手術后，引發膠原等細胞外基質過度沉積，會形成病理性瘢痕。當成人皮膚組織達到一定深度損傷時，創面早期出現瀑布樣炎性反應，早期纖維蛋白凝塊釋放趨化因子，引起大量中性粒細胞遷移至創面區域；隨后被巨噬細胞代替進入晚期炎性反應階段，抗菌、清除壞死組織的同時釋放一定量細胞因子。炎性反應一方面作為抗感染的免疫屏障，另一方面刺激纖維組織形成以閉合創面。因此，適度的炎性反應有利于創面愈合。若受到嚴重創傷或反復感染時，大量炎性細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞等）浸潤增加及其產生的促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6 等）不僅加重炎性反應，還可導致細胞外基質過度沉積及組織纖維化[3]。另外，炎性細胞還可產生一些生長因子，如TGF-β、PDGF等。這些因子可促進成纖維細胞增殖分化及大量細胞外基質成分（如Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白及蛋白多糖等）合成，抑制細胞外基質降解酶的產生，最終引起細胞外基質合成與降解失衡，導致病理性瘢痕的形成[4]。但關于中性粒細胞及巨噬細胞在創傷愈合的具體作用機制仍未明確。有研究表明[5-6]，在炎性反應階段，任何一種細胞缺乏均可被補償，即使上述中性粒細胞和巨噬細胞缺乏，較小皮膚創面仍可正常愈合，且瘢痕形成少。然而也有文獻報道[7-8]，中性粒細胞可能不影響創面的正常愈合，而巨噬細胞在創面愈合的所有階段發揮核心作用，其功能表型會隨著傷后微環境的變化而改變。早期炎癥階段，巨噬細胞除了具有吞噬及抗原提呈作用，還可釋放促炎因子及生長因子，促進創面愈合，但同時這些因子也是導致瘢痕增生的主要因素；中晚期刺激成纖維細胞、角質細胞和內皮細胞增殖，誘導細胞外基質合成、表皮細胞再生及新血管形成。
與成人瘢痕創傷愈合相比，妊娠早中期胎兒皮膚受損后，愈合迅速且無瘢痕形成。研究表明[9]，胎兒無瘢痕愈合具有以下特征：① 創傷后急性炎性反應弱；② 細胞外基質中Ⅲ型膠原及高分子透明質酸含量高；③ 愈合過程中受到機械應力小。其中透明質酸可通過抑制前列腺素E2水平、炎性細胞趨化及氧自由基的產生等抑制炎性反應，還可促進細胞遷移、分化及創傷愈合。Caskey等[10]的小鼠體內實驗也表明，慢病毒介導的透明質酸1超表達可通過增加體內高分子透明質酸的合成，減輕細胞內炎性反應，促進皮膚創面再生修復，幾乎達到無瘢痕愈合，進一步提示高分子透明質酸的抗炎屬性是創面愈合過程的核心。另外，Lim等[11]對12例瘢痕患者進行隨機對照試驗，通過使用機械調制裝置結合瘢痕修復手術治療，結果發現術后瘢痕外觀有顯著改善，這也提示了減小機械應力可控制瘢痕形成。此外，近來研究也證實，機械應力不僅可調節細胞基質間相互作用，還可通過激活免疫系統中T細胞依賴的信號通路誘導急性炎癥狀態，延長炎性反應期，促進瘢痕形成及纖維化[12-13]。其次，與皮膚創面愈合相比，口腔黏膜創面愈合過程中，炎性細胞的浸潤及促炎因子的產生較少，愈合后不易形成瘢痕，這也提示了炎性反應的促瘢痕效應。故減輕炎性反應，可有效控制瘢痕過度形成。
2 免疫反應與病理性瘢痕
臨床實踐發現，病理性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩被切除后極易復發，并有繼續增大趨勢，這與機體的免疫反應十分相似，即機體暴露在某種抗原下致敏產生免疫記憶，當再次與原抗原接觸后就會激活體液免疫與細胞免疫，發生遲發型超敏反應。另外，探討病理性瘢痕的形成需在對皮膚創傷愈合的全面認識基礎上進行。創傷早期即炎癥滲出階段，局部固有免疫系統激活；隨后免疫細胞如粒細胞、單核細胞、淋巴細胞聚集在創面區域，鄰近皮膚自身細胞及再生干細胞增殖、遷移、分化及肉芽組織形成以閉合創面[14]。肉芽組織內出現大量成纖維細胞及毛細血管，而成纖維細胞又是一種重要免疫反應調控細胞，此時免疫反應一方面直接刺激成纖維細胞增殖及分化、膠原合成及肌成纖維細胞數量增加；另一方面可損傷毛細血管內皮細胞，引起組織局部缺氧，刺激成纖維細胞合成過量膠原等基質，進而導致細胞外基質過度沉積。這提示早期免疫反應參與了瘢痕形成，并且在決定瘢痕最終修復程度方面扮演重要角色。不僅如此，有文獻報道[15]，當皮膚損傷暴露在皮脂腺的體循環中，可激活T細胞介導的免疫反應，進而釋放多種IL及TGF-β等，持續釋放的多種細胞因子可刺激肥大細胞趨化及大量膠原基質的合成，促進病理性瘢痕形成。這也證明了瘢痕疙瘩易發生在皮脂腺分泌旺盛區域，如胸壁、肩部、耳垂等，而較少發生在皮脂腺相對缺乏區域，如手掌、腳底。其次，胎兒無瘢痕愈合機制研究中發現，在創面愈合早期，幾乎沒有免疫細胞的參與和典型細胞因子的釋放。同樣，與正常皮膚相比，正常口腔黏膜的免疫細胞數量較少，且在瘢痕形成過程中，免疫細胞數量未因此增加，提示少量免疫細胞僅引起微弱免疫反應，不易導致病理性瘢痕的形成[16]。
創面愈合過程中長期持續的炎性反應可導致病理性瘢痕的形成，但其中涉及的免疫細胞，如郎格罕細胞、T淋巴細胞（尤其是Th細胞）、肥大細胞等，發揮的作用不容忽視。郎格罕細胞是表皮重要的免疫細胞，其激活后一方面可產生IL-1α，刺激膠原酶釋放，促進膠原降解；另一方面又可與角化細胞及T淋巴細胞相互作用，刺激成纖維細胞增殖合成膠原，影響膠原代謝。并且，它還可作為抗原提呈細胞，處理抗原物質，并將相關抗原信息呈遞給CD4+ T淋巴細胞，接著激活Th2 CD4+，釋放促纖維化因子，刺激成纖維細胞增殖分化及遷移，促進細胞外基質合成與沉積，導致病理性瘢痕的形成[17]。在病理性瘢痕形成過程中，血管周圍有大量T淋巴細胞滲出，其通過釋放干擾素及促炎介質影響成纖維細胞增殖活性和膠原的沉積，使創面愈合的結局發生變化。其次，Th CD41細胞主要調節創面愈合中的免疫反應，其中Th2 CD41細胞介導的免疫應答可通過產生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，進而促進纖維化反應。而Th1 CD41細胞引起的主要免疫反應可通過產生IFN-γ和IL-12來抑制瘢痕纖維化形成[2]。而肥大細胞廣泛散布在病理性瘢痕的真皮膠原中，損傷后激活肥大細胞，可釋放促纖維化因子（如TGF-β、PDGF等）及組胺、類胰蛋白酶等胞漿顆粒，通過免疫遞質作用刺激成纖維增殖、肌成纖維細胞的合成及刺激膠原合成、收縮。然而，最近也有研究表明[18-19]，肥大細胞與成纖維細胞之間可形成細胞縫隙連接，通過此連接作用也可影響成纖維細胞增殖活性及刺激膠原纖維收縮，參與瘢痕的形成。
3 病理性瘢痕治療策略
由于病理性瘢痕發病機制復雜，是多種因素共同作用的結果，因而關于病理性瘢痕的治療方法也較多。近年，關于通過調節炎性反應及免疫反應減少瘢痕形成的臨床研究也取得一定成效，如抗炎因子（藥物）及干細胞治療等。
Kieran等[20]對IL-10基因敲除小鼠及野生型小鼠皮膚軟組織缺損創面進行了研究，提示IL-10可通過抑制炎性反應促進創面愈合，減少瘢痕形成。最新研究表明[21]，IL-10除了可抑制IL-6、IL-8及TGF-β合成，減少瘢痕形成外，還可調節細胞外基質（尤其是促進透明質酸合成）、內皮祖細胞，增強成纖維細胞活性，有望促進皮膚再生。TNF-α刺激基因6（TNF-α stimulated gene-6，TSG-6）是一種保護性的炎性反應基因，Tan等[22]對正常皮膚、正常瘢痕及瘢痕疙瘩標本進行透明質酸、TSG-6免疫熒光染色分析，結果表明TSG-6具有抗炎、調節透明質酸參與細胞外基質重塑、抑制瘢痕形成等作用。相關研究發現，在兔耳皮膚缺損創面模型中，外源性重組TSG-6可顯著抑制炎性反應及Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，促進成纖維細胞凋亡，進而抑制增生性瘢痕形成[23]。咪喹莫特是一種局部免疫調節劑，目前已廣泛用于尖銳濕疣、日光性角化病與基底細胞癌的治療。最新研究表明，5%咪喹莫特可使人增生性瘢痕與瘢痕疙瘩萎縮，顯著改善患者瘢痕外觀[24]。色甘酸二鈉是一種肥大細胞抑制劑，Chen等[25]對鼠皮膚軟組織缺損創面模型進行研究發現，色甘酸二鈉可在早期創面修復階段減輕免疫反應，重組膠原蛋白結構，減少瘢痕形成，提示肥大細胞可能是治療病理性瘢痕的潛在靶點。
前列腺素E2是一種調節炎性反應及成纖維細胞活性因子，可抑制成纖維細胞增殖及膠原合成，增強基質金屬蛋白酶活性，促進細胞外基質降解，減少瘢痕形成。Sandulache等[26]的研究表明，外源性前列腺素E2能抑制人瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖分化，抑制TGF-β誘導的膠原合成，改善瘢痕纖維化。Li等[27]的研究表明，前列腺素E2可促進干細胞或祖細胞增殖及組織再生，積極作用于凋亡信號通路的下游信號，防止過度瘢痕形成。以上研究為臨床應用前列腺素E2治療病理性瘢痕提供了理論依據，但目前尚未在臨床應用，其效果還需進一步研究。
MSCs是一種具有高度自我更新能力和多向分化潛能的多能干細胞，廣泛存在于人體多種組織中，在免疫調節、減輕炎性反應、損傷修復方面具有巨大潛力，并已在相關領域取得一定進展。已有研究發現，MSCs可通過減輕過度炎性反應治療多種炎癥性疾病，如心肌梗死[28]、角膜損傷[29]、中風[30]等。Liang等[31]的研究表明，脂肪來源MSCs可防止聲帶瘢痕形成。Jackson等[32]研究發現，MSCs通過減輕創面局部炎性反應、調節局部免疫反應及抑制成纖維細胞活性，促進創面愈合、組織再生及抑制瘢痕形成。然而，關于MSCs作用于炎性免疫反應的具體機制還不清楚，Le Blanc等[33]的研究表明，它可能是通過旁分泌及細胞間接觸影響炎性反應或免疫反應的調節。Liu等[34]將BMSCs局部注射至兔耳增生性瘢痕，發現BMSCs主要通過分泌TSG-6來減輕炎性反應，抑制瘢痕形成；注入的BMSCs可通過活化Caspase-3促進TSG-6的分泌，導致細胞廣泛凋亡；BMSCs凋亡又可激活其調節炎癥的能力，影響其治療效果。不僅如此，Qi等[35]在小鼠皮膚軟組織缺損創面模型的研究中發現，MSCs分泌的TSG-6可促進皮膚創面愈合，抑制巨噬細胞活性，減少皮膚纖維化反應。提示MSCs在預防及治療病理性瘢痕方面具有廣闊的應用前景。
4 展望
皮膚損傷后至病理性瘢痕的形成是一個十分復雜的過程，是各種細胞、細胞因子及細胞外基質等相互作用、相互影響的結果。炎性免疫反應只是其中一方面，它涉及的炎性免疫細胞、相關炎性免疫介質及炎性反應與免疫反應的相關性仍需深入研究；進一步闡明通過調節炎性反應及免疫反應抑制瘢痕形成的機制，將為臨床防治病理性瘢痕提供更可靠的依據。雖然已有大量研究表明，通過調節炎性反應及免疫反應可抑制瘢痕形成，但大部分尚處于動物實驗或預實驗階段，臨床治療還缺乏相應證據。而關于色甘酸二鈉通過抑制肥大細胞減少瘢痕形成及MSCs通過分泌抗炎蛋白TSG-6減輕炎性反應、抑制瘢痕形成，在國內尚無相關研究，為病理性瘢痕的防治提供了一個新的視角。