引用本文： 李文波, 張文明, 白國昌, 黃子達, 林建華. 關節腔內置管注射二性霉素B聯合氟康唑治療兩例人工關節假體真菌感染. 中國修復重建外科雜志, 2014, 28(12): 1571-1572. doi: 10.7507/1002-1892.20140341 復制
隨著人工關節置換在臨床的廣泛應用，術后人工關節感染例數也逐漸增加，并出現了假體真菌感染，目前對此類感染尚缺乏規范的有效治療手段[1]。2011年2月及2013年12月，我院收治2例人工全膝關節置換術后假體霉菌感染，經關節腔內置中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）注射二性霉素B并配合全身抗霉菌治療，取得較好療效。報告如下。
1 病例介紹
例1 患者，女，79歲。體重指數25。2010年10月因雙膝關節骨關節炎于外院行雙側人工全膝關節置換，術后1個月右膝關節出現腫脹、疼痛，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）為36 mm/1 h，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）為15 mg/L，穿刺抽取關節液培養提示無細菌生長；給予關節清理術并更換墊片，2周后腫脹復發。術后12周再次手術，植入含萬古霉素骨水泥間隔器，2周后關節積液復發，于2011年2月轉入我院。
入院檢查：右膝關節腫脹，浮髕試驗陽性；ESR 45 mm/1 h，CRP12 mg/L，IL-6 6.3 mg/L；X線片示骨水泥間隔器松動，部分骨溶解（圖 1a）。停用抗生素2 周后行關節穿刺，關節液常規檢查示白細胞計數6.2 × 109/L，中性粒細胞95%，需氧、厭氧瓶培養出霉菌。手術取出骨水泥間隔器，清創，留取組織微生物鑒定示羅倫特隱球菌，術中冰凍病理檢查提示感染。關節腔內置2根修剪后的PICC，并皮下潛行約7 cm；放置引流管。術后48 h拔除引流管。每天靜脈注射氟康唑200 mg；通過PICC注射含二性霉素B 50 mg的生理鹽水20 mL，隔天1次；注射前先抽盡關節腔積液，注射2 mL觀察1 h無反應后，再緩慢注入，注意保持PICC通暢。每4周從PICC抽取關節液行微生物鑒定，術后8周呈陰性，拔除PICC。術后12周關節腫脹消退，ESR、CRP及IL-6均恢復正常，復查X線片示骨質吸收未加重（圖 1b）。術后10周氟康唑改口服至6個月，停藥4周后復查關節無腫脹，炎癥指標正常。隨訪1年，X線片示骨質吸收改善（圖 1c）。患者拒絕再手術。
圖1
例1 X線片 ?術前 ?術后12周 ?術后1年
例2 患者，女，56歲。體重指數22。2013年6月因雙膝關節骨關節炎于外院行雙側人工全膝關節置換，術后5周右膝關節出現腫脹、疼痛，ESR 36 mm/1 h，CRP 5 mg/ L，經口服抗生素4周治療無效。行關節清理術，并更換聚乙烯墊片，術中組織培養未見細菌。術后給予靜脈滴注頭孢唑啉2周后，改為萬古霉素，但8周后關節積液復發，穿刺關節液培養示無細菌生長，白細胞計數5.5 × 109/L，改為利福平、莫西沙星口服治療，2周癥狀無好轉，2013年12月轉入我院。
入院檢查：右膝關節腫脹，浮髕試驗陽性；ESR 52 mm/1 h，CRP10.2 mg/L；X線片示脛骨平臺內側骨質吸收。停用抗生素3周后行關節腔穿刺，關節液常規檢查提示白細胞計數1.1 × 109/L，中性粒細胞90.1%；關節液培養未見細菌生長，提示西弗射盾子囊霉霉菌，懷疑污染。考慮關節感染進行翻修，植入含萬古霉素、二性霉素B藥物的骨水泥間隔器，術中取假膜進行組織培養，見西弗射盾子囊霉生長良好。術后靜脈注射萬古霉素、氟康唑，5 d后關節腫脹開始消退。每日口服氟康唑400 mg，持續8周。術后14周，ESR 45 mm/1 h、CRP 5 mg/L、IL-6 6.3 mg/L，浮髕試驗陽性。再次手術取出骨水泥間隔器，徹底清創。關節腔內放置2根修剪后的PICC，并在皮下潛行5.4 cm；術后每天靜脈滴注氟康唑200 mg；通過PICC同上法給予二性霉素。4周后關節液微生物鑒定呈陰性，拔除PICC，改口服氟康唑400 mg。術后3個月復查關節腫脹消退，炎癥指標均恢復正常。口服氟康唑至6個月時，患者肝功能異常，減少劑量至200 mg，并于2周后停藥。1 年后復查，患者拒絕再行人工關節翻修或關節融合術。
2 討論
假體真菌感染的方式主要有以下3種：①血行傳播，病菌由其他部位入血后，傳播到假體周圍引發感染；②種植感染，在植入假體或關節穿刺時種植真菌而感染；③周圍感染播散。其中最常見的是在手術或關節穿刺中直接種植傳播真菌感染[2]。本組2例均為初次雙膝關節置換后出現一側感染，考慮與同時行雙側手術創傷大，導致患者機體抵抗力下降等因素有關。
真菌生長緩慢，較細菌形成更大、更復雜的生物膜，生物膜可阻擋抗真菌藥物滲入，同時因為可能存在孢子，一旦確診人工假體霉菌感染，取出假體再治療是最佳選擇[3]。目前，主要采用含藥物骨水泥間隔器治療人工關節假體感染。治療霉菌的藥物中只有二性霉素B具有熱穩定性，但洗脫效果差，植入假體2周內局部組織周圍只能檢測出少許藥物，因此采用含二性霉素B的骨水泥間隔器后局部達不到有效藥物濃度[4]。關節腔內置注射管注射藥物的途徑可增加局部藥物濃度，減少全身毒性反應。配合全身抗真菌治療，可以進一步提高療效。本組2例均常規埋設雙管，皮下潛行較長距離，并且避開切口和可能受污染組織，行走于健康肌肉和皮下組織，有利于長期留存。
定期局部注射給藥，能保證關節腔內有效的抗真菌藥物濃度，我們使用20 mL生理鹽水溶解二性霉素B 50 mg，隔日注射，小于藥典規定靜脈用量，注射前抽盡關節腔原有積液，按照抽出積液量注射等量藥物溶液，但此濃度和藥物劑量是否合適尚在摸索中；且因條件有限，無法進行血液中二性霉素B藥物濃度監測，對身體是否有潛在影響，只能根據臨床癥狀和臟器功能檢查來觀察。
對于人工關節假體真菌感染，最困難的是難以檢測到體內真菌是否完全清除，特別是處于休眠期的孢子，只能根據臨床癥狀是否復發來確定臨床是否治愈。而假體真菌感染的患者治療期間均已接受多次手術，對于治療成功后是否再行假體植入術，患者及醫者均持保守態度，因此本組2例患者均未接受再次手術。
隨著人工關節置換在臨床的廣泛應用，術后人工關節感染例數也逐漸增加，并出現了假體真菌感染，目前對此類感染尚缺乏規范的有效治療手段[1]。2011年2月及2013年12月，我院收治2例人工全膝關節置換術后假體霉菌感染，經關節腔內置中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）注射二性霉素B并配合全身抗霉菌治療，取得較好療效。報告如下。
1 病例介紹
例1 患者，女，79歲。體重指數25。2010年10月因雙膝關節骨關節炎于外院行雙側人工全膝關節置換，術后1個月右膝關節出現腫脹、疼痛，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）為36 mm/1 h，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）為15 mg/L，穿刺抽取關節液培養提示無細菌生長；給予關節清理術并更換墊片，2周后腫脹復發。術后12周再次手術，植入含萬古霉素骨水泥間隔器，2周后關節積液復發，于2011年2月轉入我院。
入院檢查：右膝關節腫脹，浮髕試驗陽性；ESR 45 mm/1 h，CRP12 mg/L，IL-6 6.3 mg/L；X線片示骨水泥間隔器松動，部分骨溶解（圖 1a）。停用抗生素2 周后行關節穿刺，關節液常規檢查示白細胞計數6.2 × 109/L，中性粒細胞95%，需氧、厭氧瓶培養出霉菌。手術取出骨水泥間隔器，清創，留取組織微生物鑒定示羅倫特隱球菌，術中冰凍病理檢查提示感染。關節腔內置2根修剪后的PICC，并皮下潛行約7 cm；放置引流管。術后48 h拔除引流管。每天靜脈注射氟康唑200 mg；通過PICC注射含二性霉素B 50 mg的生理鹽水20 mL，隔天1次；注射前先抽盡關節腔積液，注射2 mL觀察1 h無反應后，再緩慢注入，注意保持PICC通暢。每4周從PICC抽取關節液行微生物鑒定，術后8周呈陰性，拔除PICC。術后12周關節腫脹消退，ESR、CRP及IL-6均恢復正常，復查X線片示骨質吸收未加重（圖 1b）。術后10周氟康唑改口服至6個月，停藥4周后復查關節無腫脹，炎癥指標正常。隨訪1年，X線片示骨質吸收改善（圖 1c）。患者拒絕再手術。
圖1
例1 X線片 ?術前 ?術后12周 ?術后1年
例2 患者，女，56歲。體重指數22。2013年6月因雙膝關節骨關節炎于外院行雙側人工全膝關節置換，術后5周右膝關節出現腫脹、疼痛，ESR 36 mm/1 h，CRP 5 mg/ L，經口服抗生素4周治療無效。行關節清理術，并更換聚乙烯墊片，術中組織培養未見細菌。術后給予靜脈滴注頭孢唑啉2周后，改為萬古霉素，但8周后關節積液復發，穿刺關節液培養示無細菌生長，白細胞計數5.5 × 109/L，改為利福平、莫西沙星口服治療，2周癥狀無好轉，2013年12月轉入我院。
入院檢查：右膝關節腫脹，浮髕試驗陽性；ESR 52 mm/1 h，CRP10.2 mg/L；X線片示脛骨平臺內側骨質吸收。停用抗生素3周后行關節腔穿刺，關節液常規檢查提示白細胞計數1.1 × 109/L，中性粒細胞90.1%；關節液培養未見細菌生長，提示西弗射盾子囊霉霉菌，懷疑污染。考慮關節感染進行翻修，植入含萬古霉素、二性霉素B藥物的骨水泥間隔器，術中取假膜進行組織培養，見西弗射盾子囊霉生長良好。術后靜脈注射萬古霉素、氟康唑，5 d后關節腫脹開始消退。每日口服氟康唑400 mg，持續8周。術后14周，ESR 45 mm/1 h、CRP 5 mg/L、IL-6 6.3 mg/L，浮髕試驗陽性。再次手術取出骨水泥間隔器，徹底清創。關節腔內放置2根修剪后的PICC，并在皮下潛行5.4 cm；術后每天靜脈滴注氟康唑200 mg；通過PICC同上法給予二性霉素。4周后關節液微生物鑒定呈陰性，拔除PICC，改口服氟康唑400 mg。術后3個月復查關節腫脹消退，炎癥指標均恢復正常。口服氟康唑至6個月時，患者肝功能異常，減少劑量至200 mg，并于2周后停藥。1 年后復查，患者拒絕再行人工關節翻修或關節融合術。
2 討論
假體真菌感染的方式主要有以下3種：①血行傳播，病菌由其他部位入血后，傳播到假體周圍引發感染；②種植感染，在植入假體或關節穿刺時種植真菌而感染；③周圍感染播散。其中最常見的是在手術或關節穿刺中直接種植傳播真菌感染[2]。本組2例均為初次雙膝關節置換后出現一側感染，考慮與同時行雙側手術創傷大，導致患者機體抵抗力下降等因素有關。
真菌生長緩慢，較細菌形成更大、更復雜的生物膜，生物膜可阻擋抗真菌藥物滲入，同時因為可能存在孢子，一旦確診人工假體霉菌感染，取出假體再治療是最佳選擇[3]。目前，主要采用含藥物骨水泥間隔器治療人工關節假體感染。治療霉菌的藥物中只有二性霉素B具有熱穩定性，但洗脫效果差，植入假體2周內局部組織周圍只能檢測出少許藥物，因此采用含二性霉素B的骨水泥間隔器后局部達不到有效藥物濃度[4]。關節腔內置注射管注射藥物的途徑可增加局部藥物濃度，減少全身毒性反應。配合全身抗真菌治療，可以進一步提高療效。本組2例均常規埋設雙管，皮下潛行較長距離，并且避開切口和可能受污染組織，行走于健康肌肉和皮下組織，有利于長期留存。
定期局部注射給藥，能保證關節腔內有效的抗真菌藥物濃度，我們使用20 mL生理鹽水溶解二性霉素B 50 mg，隔日注射，小于藥典規定靜脈用量，注射前抽盡關節腔原有積液，按照抽出積液量注射等量藥物溶液，但此濃度和藥物劑量是否合適尚在摸索中；且因條件有限，無法進行血液中二性霉素B藥物濃度監測，對身體是否有潛在影響，只能根據臨床癥狀和臟器功能檢查來觀察。
對于人工關節假體真菌感染，最困難的是難以檢測到體內真菌是否完全清除，特別是處于休眠期的孢子，只能根據臨床癥狀是否復發來確定臨床是否治愈。而假體真菌感染的患者治療期間均已接受多次手術，對于治療成功后是否再行假體植入術，患者及醫者均持保守態度，因此本組2例患者均未接受再次手術。
