引用本文： 王玉, 戴慕巍, 田發明, 張柳. 雷奈酸鍶對骨關節炎作用的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2014, 28(12): 1479-1483. doi: 10.7507/1002-1892.20140320 復制
骨關節炎（osteoarthritis，OA）已成為全世界最常見的致殘性關節疾病，并且隨著社會老齡化、人均壽命延長和生活方式變化，OA發病率呈逐漸上升趨勢[1]。OA特點是逐漸加重的關節損傷和退化（主要影響手、膝、髖、脊柱和足），最終導致關節功能障礙；主要依據臨床特征和影像學改變進行診斷。既往大多認為關節軟骨退化是OA發病的主要原因，但近年研究表明，其他組織如韌帶、關節周圍肌肉、滑膜、軟骨下骨等改變均會影響OA的發生[2]。研究也發現了一些潛在的治療靶點，其中已達成共識的是軟骨下骨在OA發病機制中起關鍵作用[3-5]。
多數OA患者的治療均經歷了自我調控、藥物治療、手術治療的過程。自我調控通常包括適當鍛煉、減輕體重、關節保護、局部理療及關節保暖等措施，自我調控雖可對OA產生積極效果，但影響較為局限。常用的OA治療藥物包括非甾體類抗炎藥、止痛藥、局部應用皮質類固醇和玻璃酸鈉黏彈性補充劑，但這些藥物僅能緩解OA癥狀，不能改變疾病的進展和關節軟骨結構的變化。當OA發展至晚期或關節功能嚴重障礙時，手術仍是唯一治療辦法[6]。目前，尚無安全有效的OA疾病調修藥物批準應用于臨床，因此研發OA疾病調修藥物成為OA治療領域主要研究方向和巨大挑戰[7]。
雷奈酸鍶（strontium ranelate，SR）是一種治療絕經后女性骨質疏松癥（osteoporosis，OP）的藥物[8]。目前常用的OP治療方法包括雌激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽、降鈣素，以上方法均是通過抑制骨吸收來發揮作用。與上述治療方法相比，SR可能具有雙重作用模式，在增加骨形成的同時減少骨吸收[9]。研究表明，SR可降低絕經后女性OP患者脊椎和非脊椎（包括髖）骨折的相對風險[10-11]，其安全性已在長達10年的臨床應用中得到驗證[12]；并且SR治療男性OP的效果與治療絕經后女性OP相似[8]。雖然SR對OA的確切作用還未明確，但其對骨組織的這些積極影響提示可能對OA具有潛在改善作用。現將目前SR對OA干預效果及作用機制的臨床和基礎研究進展進行總結，旨在為臨床應用藥物預防和治療OA提供一種新思路和新方法。
1 臨床研究
Reginster等[10]將5 091例絕經后女性OP患者隨機分為SR 2 g/d治療組及安慰劑組，經長達3年的治療觀察，結果顯示SR可以降低絕經后OP女性脊椎骨折的相對風險。Alexandersen等[13]選擇了伴有OA癥狀的2 617例患者，根據SR或安慰劑分組，進一步進行析因分析；以肌酐調整尿液中的Ⅱ型膠原C端肽（C-terminal telopeptide of collagen typeⅡ，CTX-Ⅱ）評價軟骨退化，血清CTX-Ⅰ評估骨吸收情況；結果顯示無論患者有無OA癥狀，在接受SR治療后CTX- Ⅰ、CTX-Ⅱ均顯著下降。表明SR對OA軟骨退化具有緩解作用，特別是在疾病早期階段效果更明顯。值得注意的是，不伴OA的OP患者雖然無軟骨退變，但CTX-Ⅱ表達水平也降低。然而有研究表明，利塞膦酸鈉也可降低CTX-Ⅱ表達水平，但未緩解OA癥狀，也未延緩OA的影像學進展[14]。因此尿液中CTX-Ⅱ水平與OA病情的相關性，以及尿液中CTX-Ⅱ表達水平下降是否可作為保護軟骨的可靠指標值得商榷。
Bruyere等[15]通過長達3年的Ⅲ期臨床試驗，評價了SR對脊柱OA癥狀的改善作用。試驗共選取1 105例OP伴脊柱OA的絕經后女性患者，隨機分為SR（2 g/d）治療組和安慰劑組，于治療前和治療3年后分別行腰椎X線片檢查，對椎體骨贅、椎間隙和椎間骨化程度進行綜合評分，評價治療3年后患者背部疼痛和生活健康質量情況。結果表明，與安慰劑組相比，SR治療組綜合評分降低了42% （P < 0.01），椎間隙評分減少了33%（P=0.03），背部疼痛緩解例數增加了34%（P=0.03）；但兩組患者生活健康質量無顯著差異。相比CTX-Ⅱ表達水平的變化，該試驗結果顯示的SR對軟骨保護作用更有說服力。但該研究中對X線片的評價未建立在標準化OA特征影像學評估基礎上[16]，而且因為鍶原子量高于鈣，會表現出更高的X射線衰減率，從而顯示出更高的骨密度[17]，所以應謹慎應用X線片表現評估SR的作用效果。
近年Reginster等[18]研究了SR對膝關節OA的影像學和臨床應用效果，患者選擇標準：門診年齡在50歲以上的白人男性和女性膝關節OA患者；可行走并在門診前1個月內至少有一半時間存在膝關節疼痛，疼痛視覺模擬評分（VAS）> 4分[19]；影像學檢查測定內側髁的關節間隙寬度（joint space width，JSW）。患者隨機分為SR 1、2 g/d治療組和安慰劑組，評價并比較兩組SR治療3年后JSW、美國西部Ontario與McMaster大學骨關節炎指數評分（WOMAC）及膝關節疼痛程度。結果表明，SR 1、2 g/d治療均降低了JSW的發展；治療3年時SR 2 g/d組患者的WOMAC評分和膝關節疼痛程度（VAS評分）較安慰劑組均顯著下降，但SR 1 g/d治療組這些指標無明顯改變；SR 1、2 g/d治療組與安慰劑組相比，尿液中CTX-Ⅱ表達水平隨SR劑量增加顯著降低。值得關注的是，在JSW進展的分析中，SR 1、2 g/d治療組間無顯著差異，但SR 1 g/d治療組能更顯著地延緩關節間隙變窄。該結果提示，SR以1 g/d劑量治療對OA軟骨結構有更顯著的改善作用，這可能得益于其對疼痛有限的緩解作用，因為患者因疼痛緩解可能會更頻繁地使用受損關節，導致已損傷軟骨進一步磨損，影像學則表現為關節間隙逐漸狹窄。但另一種觀點認為，疼痛的緩解既能促進患者增加關節活動，又能夠增強韌帶和肌肉強度，使關節更加穩定，可能在一定程度上又防止了軟骨磨損。
目前對于緩解關節疼痛是否加速軟骨退變這一問題尚存在爭議，而解決疼痛和軟骨退變之間的復雜關系也成為開發OA疾病調修藥物新的挑戰；例如，是否可通過一種藥物同時改善OA軟骨結構并緩解疼痛，或考慮采用多種藥物聯合治療OA。進一步的臨床和臨床前研究需要探索SR應用于OA的最佳劑量以及與其他藥物聯合應用的效果。也有研究表明，鍶作為鈣的同族元素，可替代人工合成的羥基磷灰石中的鈣原子成為鍶磷灰石固溶體，鍶的摻入可減弱羥基磷灰石的結晶性，降低結構穩定性，表現更好的生物降解率和適當的生物降解速率[20]。
2 基礎研究
2.1 體內實驗
利用動物模型進行體內研究可以從實用且與臨床相關的角度來研究某種疾病的發展過程和治療效果，選擇具有代表性的動物模型對于研究和了解藥物的臨床應用效果非常重要。然而，至今尚無一種動物模型成為研究OA的金標準，每種動物模型都有自身的優缺點[21]，現對近年SR應用于OA動物模型的研究進行總結。
Yu等[22]采用成年（12周）雄性SD大鼠進行內側半月板切除術建立膝關節OA模型并分組，術后第1 天開始分別給予SR 625、1 800 mg/（kg·d）或安慰劑灌胃，于給藥3、6周后取材。結果表明，SR高劑量組治療6周后顯著降低了軟骨基質損失，減少了軟骨細胞凋亡，同時可有效維持軟骨下骨的性質、形態、骨組織微結構評分、礦物質密度等，并顯著提高SOX9的表達（SOX9表達下調是OA軟骨變性的一個特征變化[23]）。在3、6周SR低劑量組的檢測指標無顯著改變，提示僅高劑量的SR能夠在一定程度上改善OA病情。但該研究給藥時間相對較短，高劑量SR對OA的改善作用可能只是其對骨代謝影響的短期效果。
Pelletier等[24]采用成年（1～3歲）雌性雜交犬進行前交叉韌帶切斷術建立膝關節OA模型，術后4 周開始分別給予SR 25、50、75 mg/（kg·d）或安慰劑灌胃，于給藥12周后取材。結果表明，所有劑量的SR治療組均可改善OA進程中的軟骨降解和軟骨下骨變化，并且在50、75 mg/（kg·d）組動物軟骨組織中膠原蛋白網結構更完整；與安慰劑組相比，SR治療組軟骨下骨板厚度減小，在50 mg/（kg·d）組差異更顯著；75 mg/（kg·d）組關節軟骨中的基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）、MMP-13和組織蛋白酶K表達水平顯著降低，50、75 mg/（kg·d）組滑膜中IL-1β表達水平明顯降低，且所有SR治療組在滑膜中的MMP-3表達水平均顯著降低，50、75 mg/（kg·d）組血清中CTX-Ⅱ表達水平顯著降低。這項研究表明在犬OA模型體內，SR可以延緩OA軟骨下骨結構變化的進展，并通過抑制IL-1β及相關關鍵酶的表達改善OA病情。實驗結果提示SR對滑膜中關鍵酶表達的抑制作用較其對軟骨中關鍵酶的更顯著，這可能是由于SR對滑膜炎癥的控制從而間接改善了骨組織結構，而不是通過對軟骨的直接影響。
以上實驗動物對治療過程中所接受的不同劑量藥物均表現出了良好耐受性，無明顯毒副作用，治療期間用藥劑量與體重變化無明顯相關。目前研究SR對OA作用的動物實驗較少，需進一步研究明確SR對OA的作用機制。
2.2 體外實驗
臨床前研究表明，SR可以提高前成骨細胞復制并促進成骨細胞分化，抑制破骨細胞活性[25]；還可活化細胞外鈣離子感應器受體，誘導、活化與該受體相關的絲裂原活化蛋白激酶的p38蛋白激酶，從而調節骨代謝[26]。已有研究報道[27]，骨保護素（osteoprotegerin，OPG）、NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）和NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）系統在成骨細胞和破骨細胞相互調節中起著重要作用，正常骨代謝和骨量穩定依賴于OPG和RANKL的平衡，當下調OPG/RANKL比例時破骨細胞數量和活性增加，上調OPG/RANKL比例時破骨細胞數量和活性降低。Tat等[28]研究了SR對影響成骨細胞吸收關鍵因素的調控作用，他們采用人OA軟骨下骨成骨細胞在含SR 0.1、1.0和2.0 mmol/L的培養基中培養，通過測定MMP-2、MMP-9、OPG和RANKL的表達水平，對破骨細胞分化和骨吸收的相關指標進行觀察。結果表明，人OA軟骨下骨成骨細胞MMP-2的表達水平在SR 1.0和2.0 mmol/L時顯著減少，在所有濃度SR中MMP-9的表達水平均降低。此外，在SR 2.0 mmol/L時OPG表達水平顯著增高，細胞膜RANKL的表達降低，OPG/RANKL比例較高，從而降低破骨細胞活性，表現出SR對骨組織的雙重作用。
Henrotin等[29]研究表明，SR可不通過IL-1β介導而直接作用于體外正常和OA關節軟骨細胞。他們觀察到SR能顯著刺激蛋白聚糖的生成，并誘導IGF-Ⅰ的表達。研究指出，SR通過刺激軟骨細胞合成代謝增加軟骨基質形成，而不影響軟骨吸收，可能在一定程度上恢復了軟骨形成和軟骨降解之間的相對平衡。
3 人體吸收及不良反應
SR是由兩個穩定的二價鍶離子與雷奈酸組成的鹽，雷奈酸無藥理活性，但極性強，可與鍶離子穩定結合。人體主要通過進食、飲水來攝取鍶，正常成人身體中約有鍶320 mg，其中約有30%能被消化系統吸收進入血液循環；而吸收的鍶中約有99%貯存于骨骼，在正常生理條件下細胞外液中的鍶與骨組織中的鍶持續進行交換并處于相對平衡，鍶最終經腎臟排泄[30-31]。鈣和鍶為同族元素，在體內發揮的生理功能相似，能參與內分泌調節、血液凝固、肌肉興奮收縮耦聯、影響神經肌肉興奮性和骨生長發育，但其作用效果與鈣相比較弱[31]。
臨床研究結果顯示[10-11]，SR的不良反應與安慰劑組相當，表現為輕微的消化道反應（如惡心、腹瀉），隨著用藥時間延長癥狀逐漸緩解。最近有研究通過統計英國臨床實踐研究數據鏈中的數據，探討應用SR治療OP對心臟的安全性，結果未發現絕經后OP患者應用SR會增加心臟疾病風險的證據[32]。既往有報道[33]，SR可導致罕見的伴嗜酸性粒細胞增多癥和系統癥狀（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），但其發病率低于1/10 000，早期發現及時停藥該癥狀即可逐漸改善。Cooper等[34]的臨床研究表明，SR有良好的耐受性，測試期間患者均未出現DRESS，且靜脈血栓栓塞的發生率低于1%，心臟相關疾病發生率與SR的治療無明顯相關性。因此，SR具有良好的耐受性和安全性。
4 小結與展望
目前臨床前研究表明，SR可提高前成骨細胞增殖，并促進成骨細胞分化，同時抑制破骨細胞活性；可活化細胞外鈣離子感應器受體對骨代謝進行調節；可上調OPG/RANKL比例，降低MMP-2、MMP-9表達，從而降低破骨細胞活性；可降低CTX-Ⅱ的表達水平。臨床研究表明，SR可緩解OA疼痛癥狀，并延緩OA影像學發展；并且SR具有良好的耐受性和安全性。SR有望成為一種OA疾病調修藥物，但其治療OA患者的最適用量、長期不良反應以及SR在OA發生、發展中的作用機制均有待研究明確。
骨關節炎（osteoarthritis，OA）已成為全世界最常見的致殘性關節疾病，并且隨著社會老齡化、人均壽命延長和生活方式變化，OA發病率呈逐漸上升趨勢[1]。OA特點是逐漸加重的關節損傷和退化（主要影響手、膝、髖、脊柱和足），最終導致關節功能障礙；主要依據臨床特征和影像學改變進行診斷。既往大多認為關節軟骨退化是OA發病的主要原因，但近年研究表明，其他組織如韌帶、關節周圍肌肉、滑膜、軟骨下骨等改變均會影響OA的發生[2]。研究也發現了一些潛在的治療靶點，其中已達成共識的是軟骨下骨在OA發病機制中起關鍵作用[3-5]。
多數OA患者的治療均經歷了自我調控、藥物治療、手術治療的過程。自我調控通常包括適當鍛煉、減輕體重、關節保護、局部理療及關節保暖等措施，自我調控雖可對OA產生積極效果，但影響較為局限。常用的OA治療藥物包括非甾體類抗炎藥、止痛藥、局部應用皮質類固醇和玻璃酸鈉黏彈性補充劑，但這些藥物僅能緩解OA癥狀，不能改變疾病的進展和關節軟骨結構的變化。當OA發展至晚期或關節功能嚴重障礙時，手術仍是唯一治療辦法[6]。目前，尚無安全有效的OA疾病調修藥物批準應用于臨床，因此研發OA疾病調修藥物成為OA治療領域主要研究方向和巨大挑戰[7]。
雷奈酸鍶（strontium ranelate，SR）是一種治療絕經后女性骨質疏松癥（osteoporosis，OP）的藥物[8]。目前常用的OP治療方法包括雌激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽、降鈣素，以上方法均是通過抑制骨吸收來發揮作用。與上述治療方法相比，SR可能具有雙重作用模式，在增加骨形成的同時減少骨吸收[9]。研究表明，SR可降低絕經后女性OP患者脊椎和非脊椎（包括髖）骨折的相對風險[10-11]，其安全性已在長達10年的臨床應用中得到驗證[12]；并且SR治療男性OP的效果與治療絕經后女性OP相似[8]。雖然SR對OA的確切作用還未明確，但其對骨組織的這些積極影響提示可能對OA具有潛在改善作用。現將目前SR對OA干預效果及作用機制的臨床和基礎研究進展進行總結，旨在為臨床應用藥物預防和治療OA提供一種新思路和新方法。
1 臨床研究
Reginster等[10]將5 091例絕經后女性OP患者隨機分為SR 2 g/d治療組及安慰劑組，經長達3年的治療觀察，結果顯示SR可以降低絕經后OP女性脊椎骨折的相對風險。Alexandersen等[13]選擇了伴有OA癥狀的2 617例患者，根據SR或安慰劑分組，進一步進行析因分析；以肌酐調整尿液中的Ⅱ型膠原C端肽（C-terminal telopeptide of collagen typeⅡ，CTX-Ⅱ）評價軟骨退化，血清CTX-Ⅰ評估骨吸收情況；結果顯示無論患者有無OA癥狀，在接受SR治療后CTX- Ⅰ、CTX-Ⅱ均顯著下降。表明SR對OA軟骨退化具有緩解作用，特別是在疾病早期階段效果更明顯。值得注意的是，不伴OA的OP患者雖然無軟骨退變，但CTX-Ⅱ表達水平也降低。然而有研究表明，利塞膦酸鈉也可降低CTX-Ⅱ表達水平，但未緩解OA癥狀，也未延緩OA的影像學進展[14]。因此尿液中CTX-Ⅱ水平與OA病情的相關性，以及尿液中CTX-Ⅱ表達水平下降是否可作為保護軟骨的可靠指標值得商榷。
Bruyere等[15]通過長達3年的Ⅲ期臨床試驗，評價了SR對脊柱OA癥狀的改善作用。試驗共選取1 105例OP伴脊柱OA的絕經后女性患者，隨機分為SR（2 g/d）治療組和安慰劑組，于治療前和治療3年后分別行腰椎X線片檢查，對椎體骨贅、椎間隙和椎間骨化程度進行綜合評分，評價治療3年后患者背部疼痛和生活健康質量情況。結果表明，與安慰劑組相比，SR治療組綜合評分降低了42% （P < 0.01），椎間隙評分減少了33%（P=0.03），背部疼痛緩解例數增加了34%（P=0.03）；但兩組患者生活健康質量無顯著差異。相比CTX-Ⅱ表達水平的變化，該試驗結果顯示的SR對軟骨保護作用更有說服力。但該研究中對X線片的評價未建立在標準化OA特征影像學評估基礎上[16]，而且因為鍶原子量高于鈣，會表現出更高的X射線衰減率，從而顯示出更高的骨密度[17]，所以應謹慎應用X線片表現評估SR的作用效果。
近年Reginster等[18]研究了SR對膝關節OA的影像學和臨床應用效果，患者選擇標準：門診年齡在50歲以上的白人男性和女性膝關節OA患者；可行走并在門診前1個月內至少有一半時間存在膝關節疼痛，疼痛視覺模擬評分（VAS）> 4分[19]；影像學檢查測定內側髁的關節間隙寬度（joint space width，JSW）。患者隨機分為SR 1、2 g/d治療組和安慰劑組，評價并比較兩組SR治療3年后JSW、美國西部Ontario與McMaster大學骨關節炎指數評分（WOMAC）及膝關節疼痛程度。結果表明，SR 1、2 g/d治療均降低了JSW的發展；治療3年時SR 2 g/d組患者的WOMAC評分和膝關節疼痛程度（VAS評分）較安慰劑組均顯著下降，但SR 1 g/d治療組這些指標無明顯改變；SR 1、2 g/d治療組與安慰劑組相比，尿液中CTX-Ⅱ表達水平隨SR劑量增加顯著降低。值得關注的是，在JSW進展的分析中，SR 1、2 g/d治療組間無顯著差異，但SR 1 g/d治療組能更顯著地延緩關節間隙變窄。該結果提示，SR以1 g/d劑量治療對OA軟骨結構有更顯著的改善作用，這可能得益于其對疼痛有限的緩解作用，因為患者因疼痛緩解可能會更頻繁地使用受損關節，導致已損傷軟骨進一步磨損，影像學則表現為關節間隙逐漸狹窄。但另一種觀點認為，疼痛的緩解既能促進患者增加關節活動，又能夠增強韌帶和肌肉強度，使關節更加穩定，可能在一定程度上又防止了軟骨磨損。
目前對于緩解關節疼痛是否加速軟骨退變這一問題尚存在爭議，而解決疼痛和軟骨退變之間的復雜關系也成為開發OA疾病調修藥物新的挑戰；例如，是否可通過一種藥物同時改善OA軟骨結構并緩解疼痛，或考慮采用多種藥物聯合治療OA。進一步的臨床和臨床前研究需要探索SR應用于OA的最佳劑量以及與其他藥物聯合應用的效果。也有研究表明，鍶作為鈣的同族元素，可替代人工合成的羥基磷灰石中的鈣原子成為鍶磷灰石固溶體，鍶的摻入可減弱羥基磷灰石的結晶性，降低結構穩定性，表現更好的生物降解率和適當的生物降解速率[20]。
2 基礎研究
2.1 體內實驗
利用動物模型進行體內研究可以從實用且與臨床相關的角度來研究某種疾病的發展過程和治療效果，選擇具有代表性的動物模型對于研究和了解藥物的臨床應用效果非常重要。然而，至今尚無一種動物模型成為研究OA的金標準，每種動物模型都有自身的優缺點[21]，現對近年SR應用于OA動物模型的研究進行總結。
Yu等[22]采用成年（12周）雄性SD大鼠進行內側半月板切除術建立膝關節OA模型并分組，術后第1 天開始分別給予SR 625、1 800 mg/（kg·d）或安慰劑灌胃，于給藥3、6周后取材。結果表明，SR高劑量組治療6周后顯著降低了軟骨基質損失，減少了軟骨細胞凋亡，同時可有效維持軟骨下骨的性質、形態、骨組織微結構評分、礦物質密度等，并顯著提高SOX9的表達（SOX9表達下調是OA軟骨變性的一個特征變化[23]）。在3、6周SR低劑量組的檢測指標無顯著改變，提示僅高劑量的SR能夠在一定程度上改善OA病情。但該研究給藥時間相對較短，高劑量SR對OA的改善作用可能只是其對骨代謝影響的短期效果。
Pelletier等[24]采用成年（1～3歲）雌性雜交犬進行前交叉韌帶切斷術建立膝關節OA模型，術后4 周開始分別給予SR 25、50、75 mg/（kg·d）或安慰劑灌胃，于給藥12周后取材。結果表明，所有劑量的SR治療組均可改善OA進程中的軟骨降解和軟骨下骨變化，并且在50、75 mg/（kg·d）組動物軟骨組織中膠原蛋白網結構更完整；與安慰劑組相比，SR治療組軟骨下骨板厚度減小，在50 mg/（kg·d）組差異更顯著；75 mg/（kg·d）組關節軟骨中的基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）、MMP-13和組織蛋白酶K表達水平顯著降低，50、75 mg/（kg·d）組滑膜中IL-1β表達水平明顯降低，且所有SR治療組在滑膜中的MMP-3表達水平均顯著降低，50、75 mg/（kg·d）組血清中CTX-Ⅱ表達水平顯著降低。這項研究表明在犬OA模型體內，SR可以延緩OA軟骨下骨結構變化的進展，并通過抑制IL-1β及相關關鍵酶的表達改善OA病情。實驗結果提示SR對滑膜中關鍵酶表達的抑制作用較其對軟骨中關鍵酶的更顯著，這可能是由于SR對滑膜炎癥的控制從而間接改善了骨組織結構，而不是通過對軟骨的直接影響。
以上實驗動物對治療過程中所接受的不同劑量藥物均表現出了良好耐受性，無明顯毒副作用，治療期間用藥劑量與體重變化無明顯相關。目前研究SR對OA作用的動物實驗較少，需進一步研究明確SR對OA的作用機制。
2.2 體外實驗
臨床前研究表明，SR可以提高前成骨細胞復制并促進成骨細胞分化，抑制破骨細胞活性[25]；還可活化細胞外鈣離子感應器受體，誘導、活化與該受體相關的絲裂原活化蛋白激酶的p38蛋白激酶，從而調節骨代謝[26]。已有研究報道[27]，骨保護素（osteoprotegerin，OPG）、NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）和NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）系統在成骨細胞和破骨細胞相互調節中起著重要作用，正常骨代謝和骨量穩定依賴于OPG和RANKL的平衡，當下調OPG/RANKL比例時破骨細胞數量和活性增加，上調OPG/RANKL比例時破骨細胞數量和活性降低。Tat等[28]研究了SR對影響成骨細胞吸收關鍵因素的調控作用，他們采用人OA軟骨下骨成骨細胞在含SR 0.1、1.0和2.0 mmol/L的培養基中培養，通過測定MMP-2、MMP-9、OPG和RANKL的表達水平，對破骨細胞分化和骨吸收的相關指標進行觀察。結果表明，人OA軟骨下骨成骨細胞MMP-2的表達水平在SR 1.0和2.0 mmol/L時顯著減少，在所有濃度SR中MMP-9的表達水平均降低。此外，在SR 2.0 mmol/L時OPG表達水平顯著增高，細胞膜RANKL的表達降低，OPG/RANKL比例較高，從而降低破骨細胞活性，表現出SR對骨組織的雙重作用。
Henrotin等[29]研究表明，SR可不通過IL-1β介導而直接作用于體外正常和OA關節軟骨細胞。他們觀察到SR能顯著刺激蛋白聚糖的生成，并誘導IGF-Ⅰ的表達。研究指出，SR通過刺激軟骨細胞合成代謝增加軟骨基質形成，而不影響軟骨吸收，可能在一定程度上恢復了軟骨形成和軟骨降解之間的相對平衡。
3 人體吸收及不良反應
SR是由兩個穩定的二價鍶離子與雷奈酸組成的鹽，雷奈酸無藥理活性，但極性強，可與鍶離子穩定結合。人體主要通過進食、飲水來攝取鍶，正常成人身體中約有鍶320 mg，其中約有30%能被消化系統吸收進入血液循環；而吸收的鍶中約有99%貯存于骨骼，在正常生理條件下細胞外液中的鍶與骨組織中的鍶持續進行交換并處于相對平衡，鍶最終經腎臟排泄[30-31]。鈣和鍶為同族元素，在體內發揮的生理功能相似，能參與內分泌調節、血液凝固、肌肉興奮收縮耦聯、影響神經肌肉興奮性和骨生長發育，但其作用效果與鈣相比較弱[31]。
臨床研究結果顯示[10-11]，SR的不良反應與安慰劑組相當，表現為輕微的消化道反應（如惡心、腹瀉），隨著用藥時間延長癥狀逐漸緩解。最近有研究通過統計英國臨床實踐研究數據鏈中的數據，探討應用SR治療OP對心臟的安全性，結果未發現絕經后OP患者應用SR會增加心臟疾病風險的證據[32]。既往有報道[33]，SR可導致罕見的伴嗜酸性粒細胞增多癥和系統癥狀（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），但其發病率低于1/10 000，早期發現及時停藥該癥狀即可逐漸改善。Cooper等[34]的臨床研究表明，SR有良好的耐受性，測試期間患者均未出現DRESS，且靜脈血栓栓塞的發生率低于1%，心臟相關疾病發生率與SR的治療無明顯相關性。因此，SR具有良好的耐受性和安全性。
4 小結與展望
目前臨床前研究表明，SR可提高前成骨細胞增殖，并促進成骨細胞分化，同時抑制破骨細胞活性；可活化細胞外鈣離子感應器受體對骨代謝進行調節；可上調OPG/RANKL比例，降低MMP-2、MMP-9表達，從而降低破骨細胞活性；可降低CTX-Ⅱ的表達水平。臨床研究表明，SR可緩解OA疼痛癥狀，并延緩OA影像學發展；并且SR具有良好的耐受性和安全性。SR有望成為一種OA疾病調修藥物，但其治療OA患者的最適用量、長期不良反應以及SR在OA發生、發展中的作用機制均有待研究明確。