引用本文： 徐勇, 周敏, 劉歡, 張群虎, 胡志毅, 張寧, 任永信. 1，25-二羥基維生素D3對伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者椎間融合率的影響. 中國修復重建外科雜志, 2014, 28(8): 969-972. doi: 10.7507/1002-1892.20140213 復制
腰椎退變性疾病所致腰椎不穩是以神經根放射性疼痛、間歇性跛行和下腰痛為主要臨床表現，通常因腰椎間盤突出、小關節紊亂、關節囊和黃韌帶退變松弛而導致腰椎失穩，繼而出現相鄰椎體移位、椎管和椎間孔狹窄以及腰椎滑脫[1-2]。對于該類患者，如保守治療無效，多采用手術治療，常用手術方法有減壓同時行椎弓根螺釘固定或椎間融合術。腰椎退變性疾病患者呈老齡化趨勢，伴骨質疏松患者較多。骨質疏松不僅增加了手術難度，也會影響手術療效。1，25-二羥基維生素D3是維生素D的活性代謝產物，廣泛應用于骨質疏松癥、早期佝僂病的防治。研究發現，1，25-二羥基維生素D3在骨折愈合過程中起重要作用，尤其在骨質疏松環境下可促進骨折愈合[3-5]；但其能否提高骨質疏松腰椎退變性疾病患者椎間融合率，尚罕見報道。現回顧分析我院44例伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者臨床資料，比較經后路椎間孔行腰椎椎間融合術（transforaminal lumbar interbody fusion，TLIF）術后使用和未使用1，25-二羥基維生素D3的療效差異，以明確1，25-二羥基維生素D3對伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者行TLIF的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準及分組
納入標準：① 腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥或巨大腰椎間盤突出癥患者；② 經正規保守治療3～6個月，癥狀緩解不明顯，影響正常生活；③ 接受TLIF；④ 年齡＞ 60歲，經雙能X線骨掃描檢查符合原發性骨質疏松診斷；⑤ 術前未正規使用抗骨質疏松藥物治療，且術后未使用促進骨折愈合藥物者。排除標準：① 伴糖尿病、營養不良者；② 繼發性骨質疏松患者；③ 合并其他腰椎疾患，如椎間盤炎、腫瘤等；④ 行雙節段及以上固定融合手術患者。
2011年1月－2012年10月，共44例患者符合選擇標準納入研究。根據術后是否使用1，25-二羥基維生素D3分為試驗組（21例）和對照組（23例）。
1.2 一般資料
試驗組：男8例，女13例；年齡61～82歲，平均68.1歲。巨大腰椎間盤突出癥9例，腰椎管狹窄癥7例，腰椎滑脫癥（均為MeyerdingⅡ度及以下滑脫）5 例。 病程9～24個月，平均14個月。病變節段：L3、4 1例，L4、5 8例，L5、S1 12例。有吸煙史5例；合并高血壓7例。
對照組：男7例，女16例；年齡63～80歲，平均68.7歲。巨大腰椎間盤突出癥10例，腰椎管狹窄癥7 例，腰椎滑脫癥（均為MeyerdingⅡ度及以下滑脫）6 例。病程8～25個月，平均15個月。病變節段：L3、4 2例，L4、5 11例，L5、S1 10例。有吸煙史4例；合并高血壓9例。
兩組患者臨床表現均為單側或雙側下肢麻木、疼痛或間歇性跛行。術前患者均行腰椎X線片、CT及MRI檢查，結果均符合腰椎退變性疾病改變。兩組患者性別、年齡、病變類型、病變節段、病程比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手術方法
手術均由同一組醫生完成。患者于全麻下取俯臥位，取腰部后正中縱切口，顯露病變節段上位椎體雙側上關節突和椎板及下位椎體雙側上關節突，上、下位椎體分別植入椎弓根螺釘（L3、L4和L5螺釘長度45 mm，S1螺釘長度40 mm）。患者均經癥狀較重一側減壓，咬除上位椎體部分椎板和下關節突、下位椎體上關節突和椎板上緣，打開椎間孔通道，向內切除黃韌帶潛行減壓。沿椎間孔切開后縱韌帶和纖維環，切除病變椎間盤，用絞刀、刮匙徹底清除椎間盤和軟骨終板。安放鈦棒并適度撐開椎間隙，將局部咬除的椎板制成碎骨粒植入椎間隙，取大小合適的腎形Cage（聚醚醚酮材料；LDR公司，法國），內部填滿碎骨粒后植入椎間隙，探查神經根松弛后適當椎間隙加壓，鎖緊螺帽。徹底止血，留置引流管，逐層縫合切口。
1.4 圍手術期處理及評價指標
術前及術后48 h內常規預防感染，術后行止痛等對癥治療。術后24～48 h拔除引流管，第3天佩戴腰部保護支具下床活動。 試驗組入院后即開始口服1，25-二羥基維生素D3（0.25 mg，2次/d），連續服用3 個月。
術后6個月和末次隨訪時采用Oswestry功能障礙指數（ODI）評價功能改善情況。術后行腰椎正側位X線片及薄層二維重建CT檢查，根據改良Brantigan評分標準[6]評價椎間融合情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組內手術前后比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
試驗組1例術中硬膜破裂，給予明膠海綿覆蓋；1 例老年肥胖女性患者術后2 d切口出現脂肪液化，經積極換藥后切口愈合；其余患者切口均Ⅰ期愈合。對照組1例術后出現對側肢體疼痛，給予非甾體抗炎藥物和脫水藥物治療，術后4周癥狀緩解。兩組患者均獲隨訪，隨訪時間12～27個月，平均14.5個月；其中試驗組隨訪時間（14.12 ± 0.43）個月，對照組（13.95 ± 0.38）個月，差異無統計學意義（t=1.73，P=0.09）。隨訪期間兩組患者均無斷釘、斷棒、Cage移位及其他并發癥發生。術后6個月及末次隨訪時兩組ODI評分均較術前顯著改善，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；術后6 個月和末次隨訪比較差異亦有統計學意義（P＜ 0.05）。術前兩組ODI評分比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）；術后6個月和末次隨訪時試驗組ODI評分均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表 1。根據改良Brantigan評分標準，術后6個月試驗組椎間融合率為76.19%（16/21），對照組為43.48%（10/23），兩組融合率比較差異有統計學意義（χ2=3.60，P=0.03）；末次隨訪時，試驗組椎間融合率為95.24%（20/21），對照組為65.22%（15/23），兩組比較差異亦有統計學意義（χ2=4.38，P=0.02）。
表1
兩組患者手術前后ODI評分比較（%，3 討論
椎間融合是一個復雜、連續的骨愈合過程，涉及多種細胞和活性因子。影響椎間融合的因素包括局部力學穩定性、骨質量、營養狀況和全身性疾病（如糖尿病和惡病質）等[7-8]。骨質疏松可導致椎體對螺釘的把持力下降，從而出現內固定物松動和移位，局部力學穩定性降低。另外，骨質疏松患者融合骨質量也降低[9]。1，25-二羥基維生素D3是維生素D的活性代謝產物，廣泛應用于骨質疏松癥的防治。Omero?lu等[10]用健康兔股骨骨折模型來觀察1，25-二羥基維生素D3對骨折愈合的影響，結果表明高劑量1，25-二羥基維生素D3可通過增加骨折部位血供、加快骨祖細胞增殖和分化、促進膠原形成以及基質礦化等促進骨折愈合。隨后，他們制作了老年雌性大鼠股骨骨折模型[11]，給予1，25-二羥基維生素D3或安慰劑灌胃，結果發現應用1，25-二羥基維生素D3組的大鼠股骨最大剪切力明顯提高。Fu等[4]和覃芙等[5]通過切除大鼠卵巢制作骨質疏松股骨骨折模型，結果顯示給予1，25-二羥基維生素D3組骨折處的組織形態學和生物力學參數均明顯改善，并且編織骨向板層骨轉變進程加快。在一項雙盲隨機對照試驗中[12]，研究者將30例肱骨近端骨折老年女性患者（未采用任何有利于骨形成的藥物，伴骨質疏松或骨量減少）隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予1，25-二羥基維生素D3（800 U/d），對照組給予安慰劑，6周后行雙能X線骨掃描，結果發現試驗組骨折部位骨密度顯著升高。本研究結果顯示，采用TLIF治療伴骨質疏松腰椎退變性疾病后，試驗組椎間融合率明顯高于對照組，表明1，25-二羥基維生素D3可能具有促進椎間融合的作用。
維生素D3缺乏在中老年人中非常普遍，可能與年齡增加致紫外線介導皮膚合成維生素D3能力下降，以及中老年人胃腸消化吸收功能減弱有關。另外，隨著年齡增加，骨骼肌細胞表達的維生素D受體減少也可能是導致維生素D3功能不足的另一重要原因[13]。肌力、肌張力和神經肌張力協調性減弱是人體衰老的重要特征，已有研究表明中老年人體內低維生素D3水平可能導致肌力減弱、身體平衡能力降低，甚至易跌倒[14-18]。Menant等[19]研究發現，口服3～6個月維生素D3后，老年人骨骼肌纖維的相對數目和快肌纖維的相對橫截面積均明顯增加。Zhu等[20]和Schacht等[21]對老年患者補充維生素D3后，患者身體機能和等長伸膝力量均明顯改善。本研究中，試驗組術后6個月及末次隨訪ODI評分明顯優于對照組，是否與肌力、肌張力改善有關，尚需進一步研究。
綜上述，本研究結果提示1，25-二羥基維生素D3可能提高伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者TLIF術后椎間融合率以及改善術后患者生活質量；但其量效關系和相關機制仍有待進一步研究。
腰椎退變性疾病所致腰椎不穩是以神經根放射性疼痛、間歇性跛行和下腰痛為主要臨床表現，通常因腰椎間盤突出、小關節紊亂、關節囊和黃韌帶退變松弛而導致腰椎失穩，繼而出現相鄰椎體移位、椎管和椎間孔狹窄以及腰椎滑脫[1-2]。對于該類患者，如保守治療無效，多采用手術治療，常用手術方法有減壓同時行椎弓根螺釘固定或椎間融合術。腰椎退變性疾病患者呈老齡化趨勢，伴骨質疏松患者較多。骨質疏松不僅增加了手術難度，也會影響手術療效。1，25-二羥基維生素D3是維生素D的活性代謝產物，廣泛應用于骨質疏松癥、早期佝僂病的防治。研究發現，1，25-二羥基維生素D3在骨折愈合過程中起重要作用，尤其在骨質疏松環境下可促進骨折愈合[3-5]；但其能否提高骨質疏松腰椎退變性疾病患者椎間融合率，尚罕見報道。現回顧分析我院44例伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者臨床資料，比較經后路椎間孔行腰椎椎間融合術（transforaminal lumbar interbody fusion，TLIF）術后使用和未使用1，25-二羥基維生素D3的療效差異，以明確1，25-二羥基維生素D3對伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者行TLIF的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準及分組
納入標準：① 腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥或巨大腰椎間盤突出癥患者；② 經正規保守治療3～6個月，癥狀緩解不明顯，影響正常生活；③ 接受TLIF；④ 年齡＞ 60歲，經雙能X線骨掃描檢查符合原發性骨質疏松診斷；⑤ 術前未正規使用抗骨質疏松藥物治療，且術后未使用促進骨折愈合藥物者。排除標準：① 伴糖尿病、營養不良者；② 繼發性骨質疏松患者；③ 合并其他腰椎疾患，如椎間盤炎、腫瘤等；④ 行雙節段及以上固定融合手術患者。
2011年1月－2012年10月，共44例患者符合選擇標準納入研究。根據術后是否使用1，25-二羥基維生素D3分為試驗組（21例）和對照組（23例）。
1.2 一般資料
試驗組：男8例，女13例；年齡61～82歲，平均68.1歲。巨大腰椎間盤突出癥9例，腰椎管狹窄癥7例，腰椎滑脫癥（均為MeyerdingⅡ度及以下滑脫）5 例。 病程9～24個月，平均14個月。病變節段：L3、4 1例，L4、5 8例，L5、S1 12例。有吸煙史5例；合并高血壓7例。
對照組：男7例，女16例；年齡63～80歲，平均68.7歲。巨大腰椎間盤突出癥10例，腰椎管狹窄癥7 例，腰椎滑脫癥（均為MeyerdingⅡ度及以下滑脫）6 例。病程8～25個月，平均15個月。病變節段：L3、4 2例，L4、5 11例，L5、S1 10例。有吸煙史4例；合并高血壓9例。
兩組患者臨床表現均為單側或雙側下肢麻木、疼痛或間歇性跛行。術前患者均行腰椎X線片、CT及MRI檢查，結果均符合腰椎退變性疾病改變。兩組患者性別、年齡、病變類型、病變節段、病程比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手術方法
手術均由同一組醫生完成。患者于全麻下取俯臥位，取腰部后正中縱切口，顯露病變節段上位椎體雙側上關節突和椎板及下位椎體雙側上關節突，上、下位椎體分別植入椎弓根螺釘（L3、L4和L5螺釘長度45 mm，S1螺釘長度40 mm）。患者均經癥狀較重一側減壓，咬除上位椎體部分椎板和下關節突、下位椎體上關節突和椎板上緣，打開椎間孔通道，向內切除黃韌帶潛行減壓。沿椎間孔切開后縱韌帶和纖維環，切除病變椎間盤，用絞刀、刮匙徹底清除椎間盤和軟骨終板。安放鈦棒并適度撐開椎間隙，將局部咬除的椎板制成碎骨粒植入椎間隙，取大小合適的腎形Cage（聚醚醚酮材料；LDR公司，法國），內部填滿碎骨粒后植入椎間隙，探查神經根松弛后適當椎間隙加壓，鎖緊螺帽。徹底止血，留置引流管，逐層縫合切口。
1.4 圍手術期處理及評價指標
術前及術后48 h內常規預防感染，術后行止痛等對癥治療。術后24～48 h拔除引流管，第3天佩戴腰部保護支具下床活動。 試驗組入院后即開始口服1，25-二羥基維生素D3（0.25 mg，2次/d），連續服用3 個月。
術后6個月和末次隨訪時采用Oswestry功能障礙指數（ODI）評價功能改善情況。術后行腰椎正側位X線片及薄層二維重建CT檢查，根據改良Brantigan評分標準[6]評價椎間融合情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組內手術前后比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
試驗組1例術中硬膜破裂，給予明膠海綿覆蓋；1 例老年肥胖女性患者術后2 d切口出現脂肪液化，經積極換藥后切口愈合；其余患者切口均Ⅰ期愈合。對照組1例術后出現對側肢體疼痛，給予非甾體抗炎藥物和脫水藥物治療，術后4周癥狀緩解。兩組患者均獲隨訪，隨訪時間12～27個月，平均14.5個月；其中試驗組隨訪時間（14.12 ± 0.43）個月，對照組（13.95 ± 0.38）個月，差異無統計學意義（t=1.73，P=0.09）。隨訪期間兩組患者均無斷釘、斷棒、Cage移位及其他并發癥發生。術后6個月及末次隨訪時兩組ODI評分均較術前顯著改善，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；術后6 個月和末次隨訪比較差異亦有統計學意義（P＜ 0.05）。術前兩組ODI評分比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）；術后6個月和末次隨訪時試驗組ODI評分均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表 1。根據改良Brantigan評分標準，術后6個月試驗組椎間融合率為76.19%（16/21），對照組為43.48%（10/23），兩組融合率比較差異有統計學意義（χ2=3.60，P=0.03）；末次隨訪時，試驗組椎間融合率為95.24%（20/21），對照組為65.22%（15/23），兩組比較差異亦有統計學意義（χ2=4.38，P=0.02）。
表1
兩組患者手術前后ODI評分比較（%，3 討論
椎間融合是一個復雜、連續的骨愈合過程，涉及多種細胞和活性因子。影響椎間融合的因素包括局部力學穩定性、骨質量、營養狀況和全身性疾病（如糖尿病和惡病質）等[7-8]。骨質疏松可導致椎體對螺釘的把持力下降，從而出現內固定物松動和移位，局部力學穩定性降低。另外，骨質疏松患者融合骨質量也降低[9]。1，25-二羥基維生素D3是維生素D的活性代謝產物，廣泛應用于骨質疏松癥的防治。Omero?lu等[10]用健康兔股骨骨折模型來觀察1，25-二羥基維生素D3對骨折愈合的影響，結果表明高劑量1，25-二羥基維生素D3可通過增加骨折部位血供、加快骨祖細胞增殖和分化、促進膠原形成以及基質礦化等促進骨折愈合。隨后，他們制作了老年雌性大鼠股骨骨折模型[11]，給予1，25-二羥基維生素D3或安慰劑灌胃，結果發現應用1，25-二羥基維生素D3組的大鼠股骨最大剪切力明顯提高。Fu等[4]和覃芙等[5]通過切除大鼠卵巢制作骨質疏松股骨骨折模型，結果顯示給予1，25-二羥基維生素D3組骨折處的組織形態學和生物力學參數均明顯改善，并且編織骨向板層骨轉變進程加快。在一項雙盲隨機對照試驗中[12]，研究者將30例肱骨近端骨折老年女性患者（未采用任何有利于骨形成的藥物，伴骨質疏松或骨量減少）隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予1，25-二羥基維生素D3（800 U/d），對照組給予安慰劑，6周后行雙能X線骨掃描，結果發現試驗組骨折部位骨密度顯著升高。本研究結果顯示，采用TLIF治療伴骨質疏松腰椎退變性疾病后，試驗組椎間融合率明顯高于對照組，表明1，25-二羥基維生素D3可能具有促進椎間融合的作用。
維生素D3缺乏在中老年人中非常普遍，可能與年齡增加致紫外線介導皮膚合成維生素D3能力下降，以及中老年人胃腸消化吸收功能減弱有關。另外，隨著年齡增加，骨骼肌細胞表達的維生素D受體減少也可能是導致維生素D3功能不足的另一重要原因[13]。肌力、肌張力和神經肌張力協調性減弱是人體衰老的重要特征，已有研究表明中老年人體內低維生素D3水平可能導致肌力減弱、身體平衡能力降低，甚至易跌倒[14-18]。Menant等[19]研究發現，口服3～6個月維生素D3后，老年人骨骼肌纖維的相對數目和快肌纖維的相對橫截面積均明顯增加。Zhu等[20]和Schacht等[21]對老年患者補充維生素D3后，患者身體機能和等長伸膝力量均明顯改善。本研究中，試驗組術后6個月及末次隨訪ODI評分明顯優于對照組，是否與肌力、肌張力改善有關，尚需進一步研究。
綜上述，本研究結果提示1，25-二羥基維生素D3可能提高伴骨質疏松腰椎退變性疾病患者TLIF術后椎間融合率以及改善術后患者生活質量；但其量效關系和相關機制仍有待進一步研究。
