大多數新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019, COVID-19）患者預后良好，但高齡和合并基礎疾病的人群仍有一定比例易發展為重型、危重型 COVID-19。腎臟是 COVID-19 常見的靶器官之一，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是重型尤其是收住重癥監護室的危重型 COVID-19 患者常見的合并癥，同時 COVID-19 合并 AKI 亦是患者預后不良的獨立危險因素。該文主要聚焦 COVID-19 相關 AKI 的流行病資料、可能的發病機制、診斷標準、基于 5R 原則的防治，對現有證據進行總結，以探索 COVID-19 相關 AKI 規范化診治策略。
引用本文： 徐柏, 楊向紅. 新型冠狀病毒感染相關急性腎損傷規范化診治策略. 華西醫學, 2023, 38(7): 979-982. doi: 10.7507/1002-0179.202307006 復制
新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019, COVID-19）肆虐全球以來，經過多次變異，其具有傳播力明顯增強、致病力明顯減弱的特點，大多數感染患者預后良好，但高齡和合并基礎疾病的人群仍有一定比例易發展為重型、危重型 COVID-19。新型冠狀病毒主要通過與血管緊張素轉換酶 2 受體結合，從而引起靶器官的損傷。越來越多的循證醫學證據表明，腎臟是 COVID-19 常見的靶器官之一，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是重型尤其是收住重癥監護室（intensive care unit, ICU）的危重型 COVID-19 患者常見的合并癥[1-2]。本文主要聚焦 COVID-19 相關 AKI 的流行病資料、可能的發病機制、診斷標準、基于 5R 原則的規范化防治策略，對現有證據進行總結。
1 COVID-19 相關 AKI 的流行病資料
基于研究人群的不同，報道的 COVID-19 相關 AKI 的發生率相差懸殊。有 Meta 分析顯示，AKI 發生率與 COVID-19 的嚴重程度息息相關，一般住院 COVID-19 患者的 AKI 總體發生率為 4.5%～19.45%，需入住 ICU 的危重型 COVID-19 患者中 AKI 發生率達 23%～54.25%；重型與非重型患者相比，AKI 發生風險增加了 13.16～18.63 倍[3-4]。此外，COVID-19 相關 AKI 與短期不良預后息息相關。合并 AKI 患者的 90 d 病死率明顯高于未合并 AKI 患者（54.24% vs. 17.71%），而需腎臟替代治療（renal replacement therapy, RRT）的 COVID-19 相關 AKI 患者的病死率甚至達到 75%～90%[3-4]。目前探討腎臟恢復的研究報道甚少，來自瑞典 ICU 的 451 例危重型 COVID-19 患者中，AKI 發生率為 43.7%，18.2%接受連續性 RRT（continuous RRT, CRRT）的患者中 90 d 病死率為 45.1%，存活者中 73.8%腎臟功能恢復[5]。
2 COVID-19 相關 AKI 的可能發病機制
COVID-19 相關 AKI 的致病機制尚未完全闡明，目前認為主要與以下機制相關。
2.1 新型冠狀病毒的直接侵襲
有尸體解剖研究顯示，在腎小管上皮細胞有新型冠狀病毒顆粒沉積[6]。RNA 測序顯示，血管緊張素轉換酶 2 受體在近端腎小管高表達，在腎小球的足細胞亦有表達[7]，故腎臟損傷主要表現為近端腎小管損傷為主的腎小管壞死，也會表現為足細胞功能障礙，出現局灶節段性腎小球硬化，同時新型冠狀病毒導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活失衡，進一步促進腎小球功能障礙、纖維化、血管收縮和炎癥反應。新型冠狀病毒亦通過內皮損傷激活凝血級聯反應，導致腎小球毛細血管的微血栓形成，這在 AKI 的發生發展過程中起到舉足輕重的作用。另外，COVID-19 患者中肺栓塞常見，由此引起右心衰、肺靜脈淤血，進一步促進 AKI[8]。
2.2 免疫介導的腎臟損傷
除了新型冠狀病毒對腎臟的直接攻擊外，免疫失調引起病理性瀑布式細胞因子風暴介導的免疫損傷及器官之間的交互作用，也可能參與了 AKI 及腎臟遠隔器官功能障礙的發生、發展[9]。同時，腎小管上皮細胞對缺氧的耐受性差，嚴重低氧、非保護性肺通氣策略導致的高胸腔內壓、高呼氣末正壓通氣等均會加重 AKI。
2.3 常見的引起 AKI 的非特異性因素
常見的引起 AKI 的非特異性因素包括：合并慢性腎臟病、慢性心腦血管疾病等 AKI 易患因素，因發熱、腹瀉引起有效容量不足、血流動力學不穩定，因液體復蘇引起液體過負荷、高腹內壓，使用腎毒性藥物，以及合并細菌感染導致膿毒癥相關 AKI[10]。
3 COVID-19 相關 AKI 的診斷
第 25 屆急性疾病質量倡儀工作組共識會議推薦采用改善全球腎臟病預后組織診斷標準來進行 COVID-19 相關 AKI 診斷，建議密切監測血肌酐和尿量值，而尿常規和尿沉渣檢查有助于早期發現腎臟損傷[11]。目前關于腎損傷生物標志物診斷 COVID-19 相關 AKI 的循證醫學證據不足，尚有待進一步研究。
4 COVID-19 相關 AKI 的規范化防治策略
建議遵循 5R 原則[12]對 COVID-19 相關 AKI 進行防治，即風險篩查（risk）、早期識別（recognition）、及時處理（response）、RRT 及腎臟康復（renal recovery）。
4.1 風險篩查
老年、慢性腎臟病病史、中性粒細胞/淋巴細胞比率高、低白蛋白水平及嚴重 COVID-19、糖尿病等是 COVID-19 相關 AKI 的獨立高危因素[13]。臨床實踐中需關注 AKI 高危人群。
4.2 早期識別
有條件進行相關腎損傷生物標志物檢測的機構應盡早開展這類檢測，以早期識別 AKI，例如尿液中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C、白細胞介素-18 等[14-16]。
4.3 AKI 處理
COVID-19 相關 AKI 的規范化處理應遵循急性疾病質量倡儀共識小組制定的 COVID-19 相關 AKI 分級診療指南，臨床實踐中務必做到以下幾點[11]：① 應該基于動態指標來個體化評估患者容量狀態及心血管狀態以優化血流動力學治療，在未取得新的循證醫學證據前，目前仍建議采用平衡晶體液來進行液體復蘇；② 因 COVID-19 患者高分解代謝、胰島素抵抗引起應激性高血糖常見，應密切監測血糖，建議采用強化胰島素治療，以控制血糖低于 180 mg/dL，但應避免出現低血糖；③ 盡可能避免使用腎毒性藥物，應根據肌酐清除率來調整抗病毒藥物、抗菌藥物等的劑量；④ 推薦優化容量來預防造影劑相關 AKI，不建議常規采用堿化尿液等治療；⑤ 采用肺保護性通氣，給予適當呼氣末正壓通氣以減少機械通氣相關 AKI 進展；⑥ 針對合并 AKI 的 COVID-19 患者應加強營養治療，保證足夠的蛋白質攝入，建議對于未接受 RRT 的 AKI 患者，蛋白質攝入為 1.3～1.5 g/（kg·d），對接受間歇性 RRT（intermittent RRT, IRRT）的患者，蛋白質攝入為 1.0～1.5 g/（kg·d），對接受 CRRT 的患者，蛋白質攝入為 1.7 g/（kg·d）。此外，目前缺乏抗病毒藥物、免疫調節治療、他汀類藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑能減輕 AKI 的循證醫學證據，新型藥物如重組血管緊張素轉換酶 2 和絲氨酸抑制劑治療 COVID-19 相關 AKI 也正在研究中，相關研究結果值得期待。
4.4 RRT
現有文獻顯示，COVID-19 患者中需行 CRRT 的比例為 1.5%～9.0%，其中入住 ICU 的重型及危重型患者需行 CRRT 的比例為 5.6%～39.04%[3-4]。臨床實踐中建議參照重癥 COVID-19 患者的血液凈化治療流程來對 COVID-19 相關 AKI 患者實施 RRT[17]。
4.4.1 指征
當機體代謝和液體管理需求超出腎臟能力時，就需要考慮進行 RRT。目前較為明確的 RRT 指征為保守治療無效，出現嚴重的高鉀血癥（血鉀濃度>6.5 mmol/L）或嚴重代謝性酸中毒（pH 值<7.1）或嚴重液體過負荷導致急性肺水腫等[18]。
4.4.2 治療模式
治療模式取決于患者的血流動力學狀態及當地醫療機構可提供的 RRT 資源。當患者血流動力學不穩或出現腦水腫時，建議首選 CRRT，因 COVID-19 患者常為高凝狀態，為保證濾器壽命，推薦模式選擇連續性靜脈-靜脈血液透析、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過，以保證濾過分數<25%。當 CRRT 資源不足時，也可采用延長 IRRT（prolonged IRRT, PIRRT），但 PIRRT 期間容易出現短暫的低血壓發作，應密切監測血壓[19]，也可采用 CRRT 機器行 8～10 h 的短時 CRRT。有研究顯示，采用緩慢低效透析治療 COVID-19 相關 AKI 時，較非 COVID-19 患者發生高鉀血癥、嚴重高鉀血癥、中重度高磷血癥的比例增高，推測高鉀血癥和高磷血癥與細胞因子釋放綜合征引起細胞內離子釋放相關，高磷血癥亦與緩慢低效透析時間短有關[20]，故建議進行緩慢低效透析治療時，可適當延長到 8～10 h。英國等的經驗表明，針對 ICU 內需機械通氣的重癥 COVID-19 伴 AKI 3 級患者，當醫療機構 CRRT 資源不足時，急性腹膜透析也是一種安全且有效的替代措施[21]。
4.4.3 治療劑量
建議進行 CRRT 時處方劑量為 25～30 mL/（kg·h），以保證實際達成劑量 20～25 mL/（kg·h）。進行 PIRRT 或日間 CRRT 時，可通過每天監測肌酐及容量狀況來判定對溶質和液體的清除是否達標。
4.4.4 抗凝方案
據報道，CRRT 用于 COVID-19 患者時濾器壽命相比膿毒癥患者短（17 vs. 39 h），可能與 COVID-19 患者的高凝狀態及肝素抵抗相關[22]，建議無出血風險患者常規采用肝素抗凝。文獻報道進行連續性靜脈-靜脈血液透析濾過時，采用局部枸櫞酸抗凝[23]或肝素聯合枸櫞酸局部抗凝[24]可有效延長濾器壽命，故建議根據當地醫療機構 CRRT 團隊對局部枸櫞酸抗凝的應用熟練程度等，可選擇枸櫞酸局部抗凝或肝素聯合枸櫞酸局部抗凝。
4.4.5 其他
對 COVID-19 患者是否應用特殊的體外血液凈化方法來治療細胞因子風暴目前尚存在爭議。盡管從理論上來看，通過血漿置換、血液灌流或吸附等血液凈化方法可以降低體內細胞因子等炎癥介質，自 COVID-19 疫情發生以來，美國食品藥品監督管理局也臨時授權可以緊急使用 Cytosorb 300 mL 及 Seraph 100 等新型吸附柱來治療 COVID-19 患者，也有采用同時清除內毒素和細胞因子的 oXiris 膜來治療的隊列研究，但目前缺乏足夠的循證醫學證據支持使用上述體外血液凈化方式能改善 COVID-19 患者的預后[25-27]，故不建議常規對重癥 COVID-19 相關 AKI 患者采用特殊的血液凈化方式來治療細胞因子釋放綜合征。
4.5 腎臟康復
目前缺乏 COVID-19 相關 AKI 患者腎臟康復尤其是遠期康復的數據，建議盡可能建立 COVID-19 相關 AKI 數據庫，加強出院后隨訪，定期（3～6 個月）復查腎功能。
5 結語
COVID-19 相關 AKI 發生率高，與不良預后息息相關。故臨床實踐中應該嚴格遵循 5R 防治原則，對 COVID-19 相關 AKI 實施規范化管理，以改善患者預后，同時建立 COVID-19 相關 AKI 數據庫，以便進一步了解患者的遠期腎功能恢復情況。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019, COVID-19）肆虐全球以來，經過多次變異，其具有傳播力明顯增強、致病力明顯減弱的特點，大多數感染患者預后良好，但高齡和合并基礎疾病的人群仍有一定比例易發展為重型、危重型 COVID-19。新型冠狀病毒主要通過與血管緊張素轉換酶 2 受體結合，從而引起靶器官的損傷。越來越多的循證醫學證據表明，腎臟是 COVID-19 常見的靶器官之一，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是重型尤其是收住重癥監護室（intensive care unit, ICU）的危重型 COVID-19 患者常見的合并癥[1-2]。本文主要聚焦 COVID-19 相關 AKI 的流行病資料、可能的發病機制、診斷標準、基于 5R 原則的規范化防治策略，對現有證據進行總結。
1 COVID-19 相關 AKI 的流行病資料
基于研究人群的不同，報道的 COVID-19 相關 AKI 的發生率相差懸殊。有 Meta 分析顯示，AKI 發生率與 COVID-19 的嚴重程度息息相關，一般住院 COVID-19 患者的 AKI 總體發生率為 4.5%～19.45%，需入住 ICU 的危重型 COVID-19 患者中 AKI 發生率達 23%～54.25%；重型與非重型患者相比，AKI 發生風險增加了 13.16～18.63 倍[3-4]。此外，COVID-19 相關 AKI 與短期不良預后息息相關。合并 AKI 患者的 90 d 病死率明顯高于未合并 AKI 患者（54.24% vs. 17.71%），而需腎臟替代治療（renal replacement therapy, RRT）的 COVID-19 相關 AKI 患者的病死率甚至達到 75%～90%[3-4]。目前探討腎臟恢復的研究報道甚少，來自瑞典 ICU 的 451 例危重型 COVID-19 患者中，AKI 發生率為 43.7%，18.2%接受連續性 RRT（continuous RRT, CRRT）的患者中 90 d 病死率為 45.1%，存活者中 73.8%腎臟功能恢復[5]。
2 COVID-19 相關 AKI 的可能發病機制
COVID-19 相關 AKI 的致病機制尚未完全闡明，目前認為主要與以下機制相關。
2.1 新型冠狀病毒的直接侵襲
有尸體解剖研究顯示，在腎小管上皮細胞有新型冠狀病毒顆粒沉積[6]。RNA 測序顯示，血管緊張素轉換酶 2 受體在近端腎小管高表達，在腎小球的足細胞亦有表達[7]，故腎臟損傷主要表現為近端腎小管損傷為主的腎小管壞死，也會表現為足細胞功能障礙，出現局灶節段性腎小球硬化，同時新型冠狀病毒導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活失衡，進一步促進腎小球功能障礙、纖維化、血管收縮和炎癥反應。新型冠狀病毒亦通過內皮損傷激活凝血級聯反應，導致腎小球毛細血管的微血栓形成，這在 AKI 的發生發展過程中起到舉足輕重的作用。另外，COVID-19 患者中肺栓塞常見，由此引起右心衰、肺靜脈淤血，進一步促進 AKI[8]。
2.2 免疫介導的腎臟損傷
除了新型冠狀病毒對腎臟的直接攻擊外，免疫失調引起病理性瀑布式細胞因子風暴介導的免疫損傷及器官之間的交互作用，也可能參與了 AKI 及腎臟遠隔器官功能障礙的發生、發展[9]。同時，腎小管上皮細胞對缺氧的耐受性差，嚴重低氧、非保護性肺通氣策略導致的高胸腔內壓、高呼氣末正壓通氣等均會加重 AKI。
2.3 常見的引起 AKI 的非特異性因素
常見的引起 AKI 的非特異性因素包括：合并慢性腎臟病、慢性心腦血管疾病等 AKI 易患因素，因發熱、腹瀉引起有效容量不足、血流動力學不穩定，因液體復蘇引起液體過負荷、高腹內壓，使用腎毒性藥物，以及合并細菌感染導致膿毒癥相關 AKI[10]。
3 COVID-19 相關 AKI 的診斷
第 25 屆急性疾病質量倡儀工作組共識會議推薦采用改善全球腎臟病預后組織診斷標準來進行 COVID-19 相關 AKI 診斷，建議密切監測血肌酐和尿量值，而尿常規和尿沉渣檢查有助于早期發現腎臟損傷[11]。目前關于腎損傷生物標志物診斷 COVID-19 相關 AKI 的循證醫學證據不足，尚有待進一步研究。
4 COVID-19 相關 AKI 的規范化防治策略
建議遵循 5R 原則[12]對 COVID-19 相關 AKI 進行防治，即風險篩查（risk）、早期識別（recognition）、及時處理（response）、RRT 及腎臟康復（renal recovery）。
4.1 風險篩查
老年、慢性腎臟病病史、中性粒細胞/淋巴細胞比率高、低白蛋白水平及嚴重 COVID-19、糖尿病等是 COVID-19 相關 AKI 的獨立高危因素[13]。臨床實踐中需關注 AKI 高危人群。
4.2 早期識別
有條件進行相關腎損傷生物標志物檢測的機構應盡早開展這類檢測，以早期識別 AKI，例如尿液中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C、白細胞介素-18 等[14-16]。
4.3 AKI 處理
COVID-19 相關 AKI 的規范化處理應遵循急性疾病質量倡儀共識小組制定的 COVID-19 相關 AKI 分級診療指南，臨床實踐中務必做到以下幾點[11]：① 應該基于動態指標來個體化評估患者容量狀態及心血管狀態以優化血流動力學治療，在未取得新的循證醫學證據前，目前仍建議采用平衡晶體液來進行液體復蘇；② 因 COVID-19 患者高分解代謝、胰島素抵抗引起應激性高血糖常見，應密切監測血糖，建議采用強化胰島素治療，以控制血糖低于 180 mg/dL，但應避免出現低血糖；③ 盡可能避免使用腎毒性藥物，應根據肌酐清除率來調整抗病毒藥物、抗菌藥物等的劑量；④ 推薦優化容量來預防造影劑相關 AKI，不建議常規采用堿化尿液等治療；⑤ 采用肺保護性通氣，給予適當呼氣末正壓通氣以減少機械通氣相關 AKI 進展；⑥ 針對合并 AKI 的 COVID-19 患者應加強營養治療，保證足夠的蛋白質攝入，建議對于未接受 RRT 的 AKI 患者，蛋白質攝入為 1.3～1.5 g/（kg·d），對接受間歇性 RRT（intermittent RRT, IRRT）的患者，蛋白質攝入為 1.0～1.5 g/（kg·d），對接受 CRRT 的患者，蛋白質攝入為 1.7 g/（kg·d）。此外，目前缺乏抗病毒藥物、免疫調節治療、他汀類藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑能減輕 AKI 的循證醫學證據，新型藥物如重組血管緊張素轉換酶 2 和絲氨酸抑制劑治療 COVID-19 相關 AKI 也正在研究中，相關研究結果值得期待。
4.4 RRT
現有文獻顯示，COVID-19 患者中需行 CRRT 的比例為 1.5%～9.0%，其中入住 ICU 的重型及危重型患者需行 CRRT 的比例為 5.6%～39.04%[3-4]。臨床實踐中建議參照重癥 COVID-19 患者的血液凈化治療流程來對 COVID-19 相關 AKI 患者實施 RRT[17]。
4.4.1 指征
當機體代謝和液體管理需求超出腎臟能力時，就需要考慮進行 RRT。目前較為明確的 RRT 指征為保守治療無效，出現嚴重的高鉀血癥（血鉀濃度>6.5 mmol/L）或嚴重代謝性酸中毒（pH 值<7.1）或嚴重液體過負荷導致急性肺水腫等[18]。
4.4.2 治療模式
治療模式取決于患者的血流動力學狀態及當地醫療機構可提供的 RRT 資源。當患者血流動力學不穩或出現腦水腫時，建議首選 CRRT，因 COVID-19 患者常為高凝狀態，為保證濾器壽命，推薦模式選擇連續性靜脈-靜脈血液透析、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過，以保證濾過分數<25%。當 CRRT 資源不足時，也可采用延長 IRRT（prolonged IRRT, PIRRT），但 PIRRT 期間容易出現短暫的低血壓發作，應密切監測血壓[19]，也可采用 CRRT 機器行 8～10 h 的短時 CRRT。有研究顯示，采用緩慢低效透析治療 COVID-19 相關 AKI 時，較非 COVID-19 患者發生高鉀血癥、嚴重高鉀血癥、中重度高磷血癥的比例增高，推測高鉀血癥和高磷血癥與細胞因子釋放綜合征引起細胞內離子釋放相關，高磷血癥亦與緩慢低效透析時間短有關[20]，故建議進行緩慢低效透析治療時，可適當延長到 8～10 h。英國等的經驗表明，針對 ICU 內需機械通氣的重癥 COVID-19 伴 AKI 3 級患者，當醫療機構 CRRT 資源不足時，急性腹膜透析也是一種安全且有效的替代措施[21]。
4.4.3 治療劑量
建議進行 CRRT 時處方劑量為 25～30 mL/（kg·h），以保證實際達成劑量 20～25 mL/（kg·h）。進行 PIRRT 或日間 CRRT 時，可通過每天監測肌酐及容量狀況來判定對溶質和液體的清除是否達標。
4.4.4 抗凝方案
據報道，CRRT 用于 COVID-19 患者時濾器壽命相比膿毒癥患者短（17 vs. 39 h），可能與 COVID-19 患者的高凝狀態及肝素抵抗相關[22]，建議無出血風險患者常規采用肝素抗凝。文獻報道進行連續性靜脈-靜脈血液透析濾過時，采用局部枸櫞酸抗凝[23]或肝素聯合枸櫞酸局部抗凝[24]可有效延長濾器壽命，故建議根據當地醫療機構 CRRT 團隊對局部枸櫞酸抗凝的應用熟練程度等，可選擇枸櫞酸局部抗凝或肝素聯合枸櫞酸局部抗凝。
4.4.5 其他
對 COVID-19 患者是否應用特殊的體外血液凈化方法來治療細胞因子風暴目前尚存在爭議。盡管從理論上來看，通過血漿置換、血液灌流或吸附等血液凈化方法可以降低體內細胞因子等炎癥介質，自 COVID-19 疫情發生以來，美國食品藥品監督管理局也臨時授權可以緊急使用 Cytosorb 300 mL 及 Seraph 100 等新型吸附柱來治療 COVID-19 患者，也有采用同時清除內毒素和細胞因子的 oXiris 膜來治療的隊列研究，但目前缺乏足夠的循證醫學證據支持使用上述體外血液凈化方式能改善 COVID-19 患者的預后[25-27]，故不建議常規對重癥 COVID-19 相關 AKI 患者采用特殊的血液凈化方式來治療細胞因子釋放綜合征。
4.5 腎臟康復
目前缺乏 COVID-19 相關 AKI 患者腎臟康復尤其是遠期康復的數據，建議盡可能建立 COVID-19 相關 AKI 數據庫，加強出院后隨訪，定期（3～6 個月）復查腎功能。
5 結語
COVID-19 相關 AKI 發生率高，與不良預后息息相關。故臨床實踐中應該嚴格遵循 5R 防治原則，對 COVID-19 相關 AKI 實施規范化管理，以改善患者預后，同時建立 COVID-19 相關 AKI 數據庫，以便進一步了解患者的遠期腎功能恢復情況。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。