終末期腎臟疾病是慢性腎臟病的晚期并發癥，也是全球高死亡率的主要原因之一。近年來，腸道微生物及其產生的尿毒癥毒素通過“腸-腎軸”對腎臟疾病的影響得到了廣泛的研究。然而，將微生物相關組學的研究成果轉化為具體機制仍然是一個重大的挑戰。該文圍繞腸道微生物與血液凈化的相互作用以及目前針對腸道微生物的治療方法進行了綜述，著重闡述了腸道微生物組的測序技術和相關研究成果進展。
引用本文： 湯子婧, 潘瑜, 丁峰. 腸道微生物與血液凈化. 華西醫學, 2023, 38(7): 974-978. doi: 10.7507/1002-0179.202306136 復制
慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是嚴重影響人類健康的慢性疾病之一。2023 年來自我國 31 個省級行政區的 176874 名成年人的橫斷面研究顯示我國 CKD 的患病率為 8.2%[1]。據此估計，中國有 8200 萬成年人患有 CKD，已成為一個重要的公共衛生問題。CKD 的進程往往是進展且不可逆的，當進展至終末期腎臟疾病（end-stage renal disease, ESRD）時，患者不可避免地需要進行腎臟替代治療。有研究預測，至 2025 年，我國透析患者將達到 629.67/100 萬[2]。雖然透析可以替代 ESRD 患者的腎臟功能、維持生命，但透析相關并發癥如感染、血管通路并發癥等仍嚴重影響著透析患者的生活質量。近年來，有許多研究表明腸道微生物及其代謝產物對人體的生理病理產生重要影響，例如參與膽汁代謝、塑造免疫系統以及維護腸道屏障健康等。在疾病狀態，腸道穩態被打破，導致腸道菌群在組成和代謝功能上發生改變。紊亂的菌群可通過多種機制對疾病產生影響，例如免疫功能障礙、細菌及尿毒癥毒素易位等，促進疾病的進展。腸道微生物研究在醫藥領域具有廣闊的應用前景，探索菌群與疾病之間潛在的因果關系和微生物介導的相關機制，將有望推動新的治療和預防策略的出現。因此，本文總結了腸道菌群與 ESRD 以及血液凈化的相互作用以及目前常用的腸道菌群檢測方法，并對針對腸道菌群的治療策略進行了綜述。
1 腸道微生物群與血液凈化
ESRD 患者內環境發生改變，繼而導致腸道微生物群失調。這種失調表現為在健康人中分布更均勻和復雜的群落轉變為了更簡單、更單一的群落，表明腸道菌群整體的多樣性下降。并且與健康人相比，ESRD 患者腸道菌群中占優勢的種群也發生了改變，可能與尿毒癥毒素體內蓄積、免疫系統的重塑，以及透析相關的因素密切相關。
1.1 腸道來源尿毒癥毒素蓄積
隨著 CKD 進展，尿毒癥毒素在體內逐漸蓄積，持續對機體各系統產生損害。尿毒癥毒素可分為 3 類：水溶性小分子、蛋白結合分子和中間分子。其中蛋白結合毒素，如硫酸吲哚酚（indoxyl-sulfate, IS）和硫酸對甲酚（p-cresyl sulfate, pCS），是研究的熱點。蛋白結合毒素排泄主要依靠腎小管分泌。當 CKD 進展至終末期時，腎小管功能下降，蛋白結合毒素在體內的積累可引發免疫細胞功能障礙，并誘導促炎細胞因子和趨化因子的產生，從而促進炎癥、導致 CKD 的并發癥例如心血管事件的發生。并且由于蛋白結合毒素分子大小超過血液透析和腹膜透析的透析膜上限，所以很難經血液透析或腹膜透析徹底清除。盡管血液透析濾過對清除蛋白結合毒素的效果優于血液透析，但其長期效果仍不顯著[3]。
除了清除率降低外，蛋白結合毒素濃度在體內的升高與腸道菌群蛋白質發酵增加有關。結腸中蛋白質發酵增加的原因有：① CKD 患者的結腸轉運時間延長；② 上消化道對蛋白質的消化和吸收受損，導致到達結腸的蛋白質增加；③ CKD 患者的腸道菌群中，具有吲哚和對甲酚形成酶的菌種占優勢，例如梭菌科、疣微菌科和腸桿菌科等可以發酵腸道中的蛋白質，生成 IS 和 pCS[4]。
1.2 毒素對免疫系統產生影響
IS 由色氨酸代謝而來。色氨酸首先被腸道細菌代謝成吲哚，之后在肝臟中被羥基化和硫酸化，形成 IS。IS 對免疫細胞的影響會導致 CKD 患者的腎臟和血管損傷。IS 是芳基烴受體的配體。芳基烴受體在多種免疫細胞上表達并提供免疫功能。通過芳基烴受體通路，IS 可誘導人單核細胞產生白細胞介素（interleukin, IL）-1β 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）的能力增加。IL-1β 參與腎小管間質纖維化的發生和發展[5]。增加的 TNF-α 水平可以引起血管內皮細胞中 CX3C 趨化因子配體 1 的產生，這將招募表達 CX3C 趨化因子受體 1 的 CD4+CD28– T 細胞。活化的 CD4+CD28– T 細胞導致內皮細胞發生凋亡[6]。此外，在巨噬細胞中，IS 也可誘導 TNF-α 的產生[7]。在小鼠實驗中，IS 還會誘導白細胞黏附和外滲，從而導致血管損傷。
pCS 是酪氨酸代謝的產物。酪氨酸被微生物轉化為對甲酚，之后大部分在結腸中被硫酸化為 pCS。pCS 在 CKD 的不同階段分別表現出促炎和免疫抑制作用，對 CKD 進展和并發癥的發生有著促進作用。在 CKD 早期，pCS 產生促炎作用，表現為增加產生自由基的白細胞的百分比、巨噬細胞產生一氧化氮能力和吞噬能力提高[8]。然而，在晚期階段，高濃度的 pCS 可能會導致免疫抑制。pCS 可通過減少輔助性 T 淋巴細胞 1 和巨噬細胞中 IL-12 的產生來抑制 γ 干擾素的產生，從而抑制免疫反應[9]。在腺嘌呤誘導的慢性腎衰竭小鼠模型中，pCS 可抑制信號轉導和轉錄激活因子 5 的磷酸化，而這是 CD43+ B 細胞祖細胞增殖和存活的重要過程，由此導致的 B 細胞減少與 ESRD 患者對 T 細胞非依賴性疫苗的反應降低有關[10]。免疫抑制可能增加感染甚至敗血癥的風險，這是 ESRD 患者死亡的主要原因之一。
1.3 透析相關的因素
ESRD 患者常需要進行血液透析和腹膜透析。血液透析和腹膜透析通過清除滯留在體內的多余水分和清除尿毒癥毒素從而達到維持體內水電解質平衡的目的。感染是血液透析和腹膜透析的重要并發癥，腸道微生物群可能是相關病原體的一個重要來源。在腹膜透析患者的腸道菌群中，銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌增多。而研究者已經發現，大約 40% 的因感染導致的導管拔除與銅綠假單胞菌有關[11]。12.0% 的腹膜透析相關腹膜炎是由腸桿菌科引起的[12]。此外，有研究收集了來自血液透析患者不同血管通路的血液，并在其中發現了銅綠假單胞菌的 DNA[13]。
在透析過程中，腹膜透析患者腹腔內壓力升高導致腸道血液灌注不足，而血液透析則伴隨著肝臟灌注減少，從而導致患者腸缺血。因此，透析會對腸道屏障造成損傷。這種損傷會導致腸道微生物及其代謝物通過屏障遷移，對血液透析和腹膜透析患者產生不良影響，如內皮損傷、上皮間質轉化和炎癥等。此外，共生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌與加快結腸轉運有關，其在腹膜透析患者中的減少可能會使患者腸道活動減弱，從而導致便秘。
血液透析和腹膜透析治療也伴隨著許多可能改變 ESRD 患者腸道微生物組的復雜因素。例如，血液透析患者所使用的抗生素治療和限制鉀和磷的飲食干預可能會改變腸道微生物組。此外，血液透析需要建立血管通路，動靜脈瘺管或靜脈導管也可能會影響腸道微生物組。對于腹膜透析患者，腹腔導管和含營養物的腹膜透析液也是影響腸道菌群的組成和代謝的重要因素。
2 CKD 患者腸道微生物的檢測方法
在 20 世紀 70 年代，科學家們通過培養發現了腸道微生物群。然而，大多數腸道菌群不能在實驗條件下培養。隨著測序技術和數據分析方法的迅速發展及廣泛應用，我們能夠更深入地了解人體腸道微生物組的構成及其潛在能力。許多研究者通過分析 16S rRNA 基因測序數據報道了 CKD 患者腸道菌群[14-15]。最近的一項研究表明，與非透析 ESRD 患者相比，透析患者腸道菌群中增加了一些共生菌，但也同時引發了一些致病菌[16]。這表明透析前后患者腸道菌群的改變可能與疾病進展和透析相關并發癥的發生有關。此外，在不同 CKD 階段，腸道微生物群存在差異。晚期 CKD 患者的腸道菌群中埃希菌屬富集，而戴阿利斯特桿菌屬、毛螺菌科、假丁酸弧菌屬、羅氏菌屬、瘤胃梭菌屬的豐度隨著 CKD 進展而減少[17]。
除了 16S rRNA 基因測序，鳥槍法也被越來越廣泛地應用于微生物基因組測序。該方法可以提供比 16S rRNA 基因測序更高分辨率的數據，有助于了解微生物群的代謝活動。有研究利用鳥槍法宏基因組測序探索了 CKD 患者腸道微生物的代謝組學，在 CKD 早期發現了高豐度的與次級膽汁酸合成有關的微生物基因，而參與脂質代謝的基因大多在晚期才被發現[18]。這表明不同 CKD 階段腸道菌群的代謝功能發生了變化。
近年來，多組學分析方法已經進入各個研究領域。這些方法結合了基因組學、宏基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等多個領域。通過整合不同的組學數據，我們可以更深入地了解微生物組-宿主相互作用所涉及的分子機制，這有助于開發新的診斷和治療策略。例如，通過整合宏基因組和代謝組學數據，可以發現有望成為診斷工具的細菌和代謝物；蛋白質組學分析則可用于觀察飲食干預對 ESRD 患者的影響。
3 ESRD 患者腸道微生物紊亂的治療
由于腸道微生物群對 CKD 進展方面具有重要作用，并且與透析相關并發癥密切相關，因此研究者們提出了一些針對細菌及其代謝物的療法。這些治療策略可能有助于改善腸道健康，從而改善患者的長期預后。
3.1 益生菌、益生元
益生菌和益生元是目前討論較多的治療方法。益生菌能夠在腸道內繁殖，發揮免疫調節、增強腸道屏障和抗菌的多重作用。益生元是一類不被人體消化吸收的碳水化合物，可以作為腸道共生菌的營養來源。口服益生菌和/或益生元制劑，能夠增加有益代謝物的生成并促進益生菌繁殖，從而調節腸道菌群的平衡。有研究表明，低聚果糖菊粉治療 4 周，可有效降低血液透析患者血清 pCS 水平，且效果至少持續 4 周[19]。但由于患者的個體差異和標準化的缺乏，益生菌與益生元的臨床應用仍有一段路要走。
3.2 飲食干預
腸道微生物組與每日飲食習慣密切相關。飲食習慣影響腸道環境，導致腸道微生物的組成和代謝發生改變，進而對宿主產生影響，所以飲食干預也常用于 CKD 患者。目前認為高蛋白飲食會導致腎臟損害，其機制包括：① 導致腎小球高濾過；② 提高腎臟中促炎細胞因子 TNF-α 和 IL-6 的表達，促進炎癥狀態的發生；③ 大多數高蛋白食物都含有磷酸鹽，會在 CKD 早期干擾血清磷酸鹽水平。相反，限制飲食中的蛋白質可以減少腎臟的硬化。因此，許多專家建議采用以植物為主的低蛋白飲食。在一項 Meta 分析中，研究人員發現食用水果和蔬菜、魚類、豆類、谷物和纖維較多，而少吃紅肉、含鈉較高及精制糖食品的 CKD 患者與更低的病死率有關[20]。與其他療法相比，飲食干預更易根據個體疾病的階段、營養狀況和需求，結合考慮年齡、性別、合并癥和治療方式等因素，制定個體化、有針對性的營養計劃。
3.3 AST-120
腸源性蛋白結合毒素在體內的積累會造成諸多不利影響，因此降低毒素水平成為緩解疾病進展、減少并發癥發生的重要途徑。AST-120 是一種具有多孔碳顆粒的吸附劑，可以吸附蛋白結合毒素的前體以減少體內毒素。目前有研究已經證明其可有效改善 CKD 的進展[21]。一項研究表明，AST-120 可降低 CKD 大鼠的血清 IS 水平并改善心臟組織的氧化應激[22]。AST-120 的功效也在人體研究中得到證實，一項納入 50 例慢性腎衰竭患者的研究評價了 AST-120 治療的效果，結果顯示，AST-120 療法顯著降低了 IL-6 和蛋白尿的水平，并抑制了血清肌酐水平的升高[23]。然而對于臨床應用來說，許多研究的樣本量和持續時間不夠，導致目前對 AST-120 影響腎臟硬終點的評估不足。
3.4 基因工程
在過去的幾十年，科學家們提出了“智能”細菌。理論上，“智能”細菌不僅能分泌有益物質例如抗炎因子，還可作為輸送藥物的載體。除此之外，近年來基因工程技術也被應用于減少毒素和改善 ESRD 患者預后。例如通過刪除特定細菌的色氨酸酶相關基因，可以消除體內吲哚的產生。有研究者還設計了基因工程改造后的大腸桿菌 DH5 活細胞，在給尿毒癥大鼠口服后，大鼠的尿素水平被降低[24]。盡管微生物基因工程相關的治療手段離被臨床廣泛應用還有一定的距離，但其可能是實現精準醫療的一種重要方式。
3.5 糞便微生物移植
近年來，糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）獲得了很多關注。FMT 是一種將健康人的糞便移植到患者的消化道以重建腸道菌群的方法，可通過內鏡、制備膠囊等方式進行。過去許多研究表明，FMT 在治療復發性艱難梭菌感染方面有明顯的效果。而最近的一項研究發現，FMT 可以減少白蛋白尿，并調節抗生素治療的人源性 IgA 腎病小鼠的腎臟表型[25]。這表明 FMT 有治療 CKD 的潛力。然而，FMT 有一些亟待解決的問題：① 微生物移植可能會擾亂受者腸道微生物組；② 供者糞便的安全性難以保障，檢測傳染性病原體、寄生蟲等仍是一項持續的挑戰；③ 移植后效果能持續多久仍不清楚。因此，美國食品藥品監督管理局就 FMT 治療的風險發出警告。為了解 FMT 在臨床上的療效和可能的副作用，我們需要對 FMT 進行更嚴謹的研究。
4 挑戰與展望
隨著技術的進步，我們對復雜的腸道微生物群有了更深入的了解，尤其是揭示了腸道微生物群及其代謝物對 ESRD 患者長期預后的重要作用。其中，蛋白結合毒素是一個關鍵因素。蛋白結合毒素不僅導致 ESRD 患者免疫功能障礙，還可造成多系統損傷。然而，由于蛋白結合毒素的特殊性，常用的透析方法并不能將其徹底清除。因此，未來需要開發旨在減少或消除這些有害物質的新型干預措施。跨學科合作是未來研究發展的方向。與材料學領域合作，利用新型吸附材料結合傳統的透析方法可能為清除蛋白結合毒素帶來希望。此外，盡管微生物相關的基因工程技術仍處于早期階段，但利用基因工程靶向參與蛋白結合毒素生產的酶可能是一條可行的途徑。
總的來說，盡管未來腸道微生物研究面臨許多挑戰，但腸道微生物相關代謝產物在作為 ESRD 及其預后的生物標志物方面仍具有相當的應用前景。此外，基于微生物組的治療在改善 ESRD 和透析患者健康方面表現出了巨大的潛力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是嚴重影響人類健康的慢性疾病之一。2023 年來自我國 31 個省級行政區的 176874 名成年人的橫斷面研究顯示我國 CKD 的患病率為 8.2%[1]。據此估計，中國有 8200 萬成年人患有 CKD，已成為一個重要的公共衛生問題。CKD 的進程往往是進展且不可逆的，當進展至終末期腎臟疾病（end-stage renal disease, ESRD）時，患者不可避免地需要進行腎臟替代治療。有研究預測，至 2025 年，我國透析患者將達到 629.67/100 萬[2]。雖然透析可以替代 ESRD 患者的腎臟功能、維持生命，但透析相關并發癥如感染、血管通路并發癥等仍嚴重影響著透析患者的生活質量。近年來，有許多研究表明腸道微生物及其代謝產物對人體的生理病理產生重要影響，例如參與膽汁代謝、塑造免疫系統以及維護腸道屏障健康等。在疾病狀態，腸道穩態被打破，導致腸道菌群在組成和代謝功能上發生改變。紊亂的菌群可通過多種機制對疾病產生影響，例如免疫功能障礙、細菌及尿毒癥毒素易位等，促進疾病的進展。腸道微生物研究在醫藥領域具有廣闊的應用前景，探索菌群與疾病之間潛在的因果關系和微生物介導的相關機制，將有望推動新的治療和預防策略的出現。因此，本文總結了腸道菌群與 ESRD 以及血液凈化的相互作用以及目前常用的腸道菌群檢測方法，并對針對腸道菌群的治療策略進行了綜述。
1 腸道微生物群與血液凈化
ESRD 患者內環境發生改變，繼而導致腸道微生物群失調。這種失調表現為在健康人中分布更均勻和復雜的群落轉變為了更簡單、更單一的群落，表明腸道菌群整體的多樣性下降。并且與健康人相比，ESRD 患者腸道菌群中占優勢的種群也發生了改變，可能與尿毒癥毒素體內蓄積、免疫系統的重塑，以及透析相關的因素密切相關。
1.1 腸道來源尿毒癥毒素蓄積
隨著 CKD 進展，尿毒癥毒素在體內逐漸蓄積，持續對機體各系統產生損害。尿毒癥毒素可分為 3 類：水溶性小分子、蛋白結合分子和中間分子。其中蛋白結合毒素，如硫酸吲哚酚（indoxyl-sulfate, IS）和硫酸對甲酚（p-cresyl sulfate, pCS），是研究的熱點。蛋白結合毒素排泄主要依靠腎小管分泌。當 CKD 進展至終末期時，腎小管功能下降，蛋白結合毒素在體內的積累可引發免疫細胞功能障礙，并誘導促炎細胞因子和趨化因子的產生，從而促進炎癥、導致 CKD 的并發癥例如心血管事件的發生。并且由于蛋白結合毒素分子大小超過血液透析和腹膜透析的透析膜上限，所以很難經血液透析或腹膜透析徹底清除。盡管血液透析濾過對清除蛋白結合毒素的效果優于血液透析，但其長期效果仍不顯著[3]。
除了清除率降低外，蛋白結合毒素濃度在體內的升高與腸道菌群蛋白質發酵增加有關。結腸中蛋白質發酵增加的原因有：① CKD 患者的結腸轉運時間延長；② 上消化道對蛋白質的消化和吸收受損，導致到達結腸的蛋白質增加；③ CKD 患者的腸道菌群中，具有吲哚和對甲酚形成酶的菌種占優勢，例如梭菌科、疣微菌科和腸桿菌科等可以發酵腸道中的蛋白質，生成 IS 和 pCS[4]。
1.2 毒素對免疫系統產生影響
IS 由色氨酸代謝而來。色氨酸首先被腸道細菌代謝成吲哚，之后在肝臟中被羥基化和硫酸化，形成 IS。IS 對免疫細胞的影響會導致 CKD 患者的腎臟和血管損傷。IS 是芳基烴受體的配體。芳基烴受體在多種免疫細胞上表達并提供免疫功能。通過芳基烴受體通路，IS 可誘導人單核細胞產生白細胞介素（interleukin, IL）-1β 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）的能力增加。IL-1β 參與腎小管間質纖維化的發生和發展[5]。增加的 TNF-α 水平可以引起血管內皮細胞中 CX3C 趨化因子配體 1 的產生，這將招募表達 CX3C 趨化因子受體 1 的 CD4+CD28– T 細胞。活化的 CD4+CD28– T 細胞導致內皮細胞發生凋亡[6]。此外，在巨噬細胞中，IS 也可誘導 TNF-α 的產生[7]。在小鼠實驗中，IS 還會誘導白細胞黏附和外滲，從而導致血管損傷。
pCS 是酪氨酸代謝的產物。酪氨酸被微生物轉化為對甲酚，之后大部分在結腸中被硫酸化為 pCS。pCS 在 CKD 的不同階段分別表現出促炎和免疫抑制作用，對 CKD 進展和并發癥的發生有著促進作用。在 CKD 早期，pCS 產生促炎作用，表現為增加產生自由基的白細胞的百分比、巨噬細胞產生一氧化氮能力和吞噬能力提高[8]。然而，在晚期階段，高濃度的 pCS 可能會導致免疫抑制。pCS 可通過減少輔助性 T 淋巴細胞 1 和巨噬細胞中 IL-12 的產生來抑制 γ 干擾素的產生，從而抑制免疫反應[9]。在腺嘌呤誘導的慢性腎衰竭小鼠模型中，pCS 可抑制信號轉導和轉錄激活因子 5 的磷酸化，而這是 CD43+ B 細胞祖細胞增殖和存活的重要過程，由此導致的 B 細胞減少與 ESRD 患者對 T 細胞非依賴性疫苗的反應降低有關[10]。免疫抑制可能增加感染甚至敗血癥的風險，這是 ESRD 患者死亡的主要原因之一。
1.3 透析相關的因素
ESRD 患者常需要進行血液透析和腹膜透析。血液透析和腹膜透析通過清除滯留在體內的多余水分和清除尿毒癥毒素從而達到維持體內水電解質平衡的目的。感染是血液透析和腹膜透析的重要并發癥，腸道微生物群可能是相關病原體的一個重要來源。在腹膜透析患者的腸道菌群中，銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌增多。而研究者已經發現，大約 40% 的因感染導致的導管拔除與銅綠假單胞菌有關[11]。12.0% 的腹膜透析相關腹膜炎是由腸桿菌科引起的[12]。此外，有研究收集了來自血液透析患者不同血管通路的血液，并在其中發現了銅綠假單胞菌的 DNA[13]。
在透析過程中，腹膜透析患者腹腔內壓力升高導致腸道血液灌注不足，而血液透析則伴隨著肝臟灌注減少，從而導致患者腸缺血。因此，透析會對腸道屏障造成損傷。這種損傷會導致腸道微生物及其代謝物通過屏障遷移，對血液透析和腹膜透析患者產生不良影響，如內皮損傷、上皮間質轉化和炎癥等。此外，共生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌與加快結腸轉運有關，其在腹膜透析患者中的減少可能會使患者腸道活動減弱，從而導致便秘。
血液透析和腹膜透析治療也伴隨著許多可能改變 ESRD 患者腸道微生物組的復雜因素。例如，血液透析患者所使用的抗生素治療和限制鉀和磷的飲食干預可能會改變腸道微生物組。此外，血液透析需要建立血管通路，動靜脈瘺管或靜脈導管也可能會影響腸道微生物組。對于腹膜透析患者，腹腔導管和含營養物的腹膜透析液也是影響腸道菌群的組成和代謝的重要因素。
2 CKD 患者腸道微生物的檢測方法
在 20 世紀 70 年代，科學家們通過培養發現了腸道微生物群。然而，大多數腸道菌群不能在實驗條件下培養。隨著測序技術和數據分析方法的迅速發展及廣泛應用，我們能夠更深入地了解人體腸道微生物組的構成及其潛在能力。許多研究者通過分析 16S rRNA 基因測序數據報道了 CKD 患者腸道菌群[14-15]。最近的一項研究表明，與非透析 ESRD 患者相比，透析患者腸道菌群中增加了一些共生菌，但也同時引發了一些致病菌[16]。這表明透析前后患者腸道菌群的改變可能與疾病進展和透析相關并發癥的發生有關。此外，在不同 CKD 階段，腸道微生物群存在差異。晚期 CKD 患者的腸道菌群中埃希菌屬富集，而戴阿利斯特桿菌屬、毛螺菌科、假丁酸弧菌屬、羅氏菌屬、瘤胃梭菌屬的豐度隨著 CKD 進展而減少[17]。
除了 16S rRNA 基因測序，鳥槍法也被越來越廣泛地應用于微生物基因組測序。該方法可以提供比 16S rRNA 基因測序更高分辨率的數據，有助于了解微生物群的代謝活動。有研究利用鳥槍法宏基因組測序探索了 CKD 患者腸道微生物的代謝組學，在 CKD 早期發現了高豐度的與次級膽汁酸合成有關的微生物基因，而參與脂質代謝的基因大多在晚期才被發現[18]。這表明不同 CKD 階段腸道菌群的代謝功能發生了變化。
近年來，多組學分析方法已經進入各個研究領域。這些方法結合了基因組學、宏基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等多個領域。通過整合不同的組學數據，我們可以更深入地了解微生物組-宿主相互作用所涉及的分子機制，這有助于開發新的診斷和治療策略。例如，通過整合宏基因組和代謝組學數據，可以發現有望成為診斷工具的細菌和代謝物；蛋白質組學分析則可用于觀察飲食干預對 ESRD 患者的影響。
3 ESRD 患者腸道微生物紊亂的治療
由于腸道微生物群對 CKD 進展方面具有重要作用，并且與透析相關并發癥密切相關，因此研究者們提出了一些針對細菌及其代謝物的療法。這些治療策略可能有助于改善腸道健康，從而改善患者的長期預后。
3.1 益生菌、益生元
益生菌和益生元是目前討論較多的治療方法。益生菌能夠在腸道內繁殖，發揮免疫調節、增強腸道屏障和抗菌的多重作用。益生元是一類不被人體消化吸收的碳水化合物，可以作為腸道共生菌的營養來源。口服益生菌和/或益生元制劑，能夠增加有益代謝物的生成并促進益生菌繁殖，從而調節腸道菌群的平衡。有研究表明，低聚果糖菊粉治療 4 周，可有效降低血液透析患者血清 pCS 水平，且效果至少持續 4 周[19]。但由于患者的個體差異和標準化的缺乏，益生菌與益生元的臨床應用仍有一段路要走。
3.2 飲食干預
腸道微生物組與每日飲食習慣密切相關。飲食習慣影響腸道環境，導致腸道微生物的組成和代謝發生改變，進而對宿主產生影響，所以飲食干預也常用于 CKD 患者。目前認為高蛋白飲食會導致腎臟損害，其機制包括：① 導致腎小球高濾過；② 提高腎臟中促炎細胞因子 TNF-α 和 IL-6 的表達，促進炎癥狀態的發生；③ 大多數高蛋白食物都含有磷酸鹽，會在 CKD 早期干擾血清磷酸鹽水平。相反，限制飲食中的蛋白質可以減少腎臟的硬化。因此，許多專家建議采用以植物為主的低蛋白飲食。在一項 Meta 分析中，研究人員發現食用水果和蔬菜、魚類、豆類、谷物和纖維較多，而少吃紅肉、含鈉較高及精制糖食品的 CKD 患者與更低的病死率有關[20]。與其他療法相比，飲食干預更易根據個體疾病的階段、營養狀況和需求，結合考慮年齡、性別、合并癥和治療方式等因素，制定個體化、有針對性的營養計劃。
3.3 AST-120
腸源性蛋白結合毒素在體內的積累會造成諸多不利影響，因此降低毒素水平成為緩解疾病進展、減少并發癥發生的重要途徑。AST-120 是一種具有多孔碳顆粒的吸附劑，可以吸附蛋白結合毒素的前體以減少體內毒素。目前有研究已經證明其可有效改善 CKD 的進展[21]。一項研究表明，AST-120 可降低 CKD 大鼠的血清 IS 水平并改善心臟組織的氧化應激[22]。AST-120 的功效也在人體研究中得到證實，一項納入 50 例慢性腎衰竭患者的研究評價了 AST-120 治療的效果，結果顯示，AST-120 療法顯著降低了 IL-6 和蛋白尿的水平，并抑制了血清肌酐水平的升高[23]。然而對于臨床應用來說，許多研究的樣本量和持續時間不夠，導致目前對 AST-120 影響腎臟硬終點的評估不足。
3.4 基因工程
在過去的幾十年，科學家們提出了“智能”細菌。理論上，“智能”細菌不僅能分泌有益物質例如抗炎因子，還可作為輸送藥物的載體。除此之外，近年來基因工程技術也被應用于減少毒素和改善 ESRD 患者預后。例如通過刪除特定細菌的色氨酸酶相關基因，可以消除體內吲哚的產生。有研究者還設計了基因工程改造后的大腸桿菌 DH5 活細胞，在給尿毒癥大鼠口服后，大鼠的尿素水平被降低[24]。盡管微生物基因工程相關的治療手段離被臨床廣泛應用還有一定的距離，但其可能是實現精準醫療的一種重要方式。
3.5 糞便微生物移植
近年來，糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）獲得了很多關注。FMT 是一種將健康人的糞便移植到患者的消化道以重建腸道菌群的方法，可通過內鏡、制備膠囊等方式進行。過去許多研究表明，FMT 在治療復發性艱難梭菌感染方面有明顯的效果。而最近的一項研究發現，FMT 可以減少白蛋白尿，并調節抗生素治療的人源性 IgA 腎病小鼠的腎臟表型[25]。這表明 FMT 有治療 CKD 的潛力。然而，FMT 有一些亟待解決的問題：① 微生物移植可能會擾亂受者腸道微生物組；② 供者糞便的安全性難以保障，檢測傳染性病原體、寄生蟲等仍是一項持續的挑戰；③ 移植后效果能持續多久仍不清楚。因此，美國食品藥品監督管理局就 FMT 治療的風險發出警告。為了解 FMT 在臨床上的療效和可能的副作用，我們需要對 FMT 進行更嚴謹的研究。
4 挑戰與展望
隨著技術的進步，我們對復雜的腸道微生物群有了更深入的了解，尤其是揭示了腸道微生物群及其代謝物對 ESRD 患者長期預后的重要作用。其中，蛋白結合毒素是一個關鍵因素。蛋白結合毒素不僅導致 ESRD 患者免疫功能障礙，還可造成多系統損傷。然而，由于蛋白結合毒素的特殊性，常用的透析方法并不能將其徹底清除。因此，未來需要開發旨在減少或消除這些有害物質的新型干預措施。跨學科合作是未來研究發展的方向。與材料學領域合作，利用新型吸附材料結合傳統的透析方法可能為清除蛋白結合毒素帶來希望。此外，盡管微生物相關的基因工程技術仍處于早期階段，但利用基因工程靶向參與蛋白結合毒素生產的酶可能是一條可行的途徑。
總的來說，盡管未來腸道微生物研究面臨許多挑戰，但腸道微生物相關代謝產物在作為 ESRD 及其預后的生物標志物方面仍具有相當的應用前景。此外，基于微生物組的治療在改善 ESRD 和透析患者健康方面表現出了巨大的潛力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。