膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury, SAKI）是重癥監護室患者的常見并發癥，也是導致膿毒癥患者病死率居高不下的獨立危險因素。SAKI 導致患者住院時間延長，帶來巨大的醫療負擔。SAKI 的發病機制復雜，全身炎癥反應在其中發揮了重要作用。目前血液吸附是重癥監護室中治療 SAKI 的主要手段，但相關治療策略并未達成共識。該文匯總了血液吸附技術在 SAKI 治療中應用的新觀點和研究結論，旨在為 SAKI 的血液吸附治療策略提供新的參考。
引用本文： 文楊, 杜曉剛. 血液吸附在膿毒癥相關急性腎損傷中的應用策略. 華西醫學, 2023, 38(7): 983-986. doi: 10.7507/1002-0179.202306137 復制
膿毒癥是機體對感染的反應失控而導致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury, SAKI）是重癥膿毒癥患者最早、最常見的合并癥之一。研究顯示，在重癥監護室（intensive care unit, ICU）中，SAKI 的發生率可達 50%～60%，死亡率可達 40%～45%[2-3]。相比普通的急性腎損傷（acute kidney injury, AKI），SAKI 患者具有病情更危重、病死率更高、合并癥更多、住院時間更長、預后更差等特點[4]。另有研究顯示，SAKI 可使患者的院內死亡率增加 6～8 倍，可導致患者發生慢性腎臟病的風險增加 3 倍[4-5]。但盡管如此，從 SAKI 中恢復的患者與最初從未發生 AKI 的膿毒癥患者的 1 年內死亡率相似[5]，這提示導致 SAKI 的病理生理過程在一定程度上是可逆的。因此，準確識別 SAKI 病程中的病理生理機制并采取有針對性的有效干預措施以促進 SAKI 患者及時完全恢復顯得至關重要。
1 SAKI 的病理生理機制及潛在的血液吸附靶點
機體發生膿毒癥時大量產生的內毒素、炎癥介質等可破壞血管活性物質平衡，損傷內皮細胞，引起全身微循環功能障礙[4]。腎臟因其豐富的血流及濾過功能，可接觸更多致病原及炎癥介質，因此成為膿毒癥最常見損傷的靶器官之一。目前 SAKI 的治療仍以控制感染源為重點[6]。但盡管有如此多有效的抗菌藥物，仍有許多患者死于 SAKI 或膿毒癥繼發的多器官功能障礙。對于這些患者，循環病原體、病原體產物（如細菌 DNA 和內毒素）以及高血漿細胞因子水平的持續存在是導致患者不良結局的重要因素。
血液吸附是將血液引入體外循環，通過吸附裝置去除內源性和外源性致病物質的血液凈化方式，臨床常用方法包括全血吸附和血漿吸附。通過血液吸附器去除病原體、病原體產物、細胞因子的干預方式已成為 SAKI 最重要、最基本的體外療法[6]。
SAKI 可能涉及的病理生理環節包括[7]：① 病原微生物入侵宿主，感染灶形成；② 細菌產物（如內毒素等）與模式識別受體結合，上調機體炎癥反應狀態，激活先天性和適應性免疫應答；③ 機體識別導致免疫反應的病原體，分泌大量細胞因子；④ 過度釋放的細胞因子導致內皮和器官損傷以及器官間相互作用和多器官功能障礙。值得注意的是，上述各個環節都可能是血液吸附治療的潛在靶點，例如：① 使用親和吸附器從循環中去除病原體；② 通過特異性吸附器去除循環內毒素；③ 通過非特異性吸附裝置去除細胞因子。目前，血液吸附被認為有助于減輕 SAKI 患者的循環介質負擔[7]，聯合不同的呼吸、心臟支持（體外二氧化碳清除技術、體外膜氧合）和腎臟支持（血液濾過、血液透析或腹膜透析等）技術還可在減少循環介質的同時完成器官支持，被認為是優選的血液凈化方式。
2 SAKI 患者的血液吸附模式及策略
SAKI 血液吸附的具體啟/停時機、治療劑量等目前尚無統一觀點，不在本文的探討范圍。下文將重點闡述在 SAKI 不同病理生理環節、針對不同循環致病因子的血液吸附模式及策略。
2.1 血液吸附清除 SAKI 患者血漿病原體的進展
循環病原體載量與其不良預后的關系已被證實[8]。持續未殺滅的病原微生物及其產物是激活機體炎癥反應從而導致宿主器官細胞損傷的關鍵[9]。針對這一環節，近年來研發的 Seraph 100 血液吸附器作為可以清除血液循環中細菌、真菌及病毒等致病微生物的全血吸附器，有望應用于膿毒癥早期協同廣譜抗菌藥物控制感染。
Seraph 100 是一種由負載有肝素的聚乙烯微球構成的一次性血液吸附器，對廣譜致病微生物有親和吸附作用。一項個案報道顯示，Seraph 100 單次治療 4 h 可有效清除經驗性抗菌藥物治療無效的金黃色葡萄球菌，從而減輕其持續性感染[10]。非人靈長類動物的重癥肺炎模型研究顯示，Seraph 100 治療可使動物肺炎鏈球菌的病原體相關分子顯著降低，進而減少繼發性腎損傷、代謝性酸中毒和膿毒癥休克的發生[11]。由美國國防高級研究計劃支持的 Seraph 100 動物研究也證明了其廣譜清除病原體的能力、臨床療效以及安全性[12]。近期一項納入 99 例患者（53 例治療患者和 46 例對照者）的觀察性臨床試驗顯示，Seraph 100 治療組患者的生存率比對照組提高了近 40 倍[13]，尤其是發現其生存率的提高與患者入 ICU 后 2 h 內開始的 Seraph 100 治療有關，提示 Seraph 100 的治療時機應該在感染的最早期階段，但具體的最佳實施方案尚無定論。
2.2 血液吸附清除 SAKI 患者循環內毒素的治療策略
內毒素血癥是使膿毒癥患者發生感染性休克、多器官功能障礙綜合征的重要機制。革蘭陰性菌感染本身可導致內毒素血癥，抗菌藥物治療在殺死細菌時也可能會釋放內毒素[14]。此外，膿毒癥患者胃腸道屏障完整性受損，也可導致腸道細菌內毒素入血而加重病情。內毒素可誘導免疫細胞活化，產生炎癥蛋白，并產生直接的細胞毒性作用，即使內毒素暴露過程是短暫的，后續的免疫反應也是強大而持久的。目前臨床研究最充分的體外清除內毒素的方法是多黏菌素 B 血液吸附，該技術自 1994 年在日本上市以來，已在多個國家超過 10 萬名患者中使用，據日本國家數據庫的臨床數據顯示，多黏菌素 B 血液吸附可使膿毒癥患者的醫院死亡絕對風險降低 3%～7%[15-16]。但針對多黏菌素 B 血液吸附的 2 項大型試驗 ABDOMIX 研究[17]和 EUPHRATES 研究[18]卻沒有報告多黏菌素 B 血液吸附治療的生存獲益。
另一種具有內毒素清除能力的血液凈化膜材料是 oXiris 膜，它具備腎臟替代治療、內毒素吸附及細胞因子清除 3 種功能[19]，已應用于臨床。2021 年膿毒癥連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）的亞太地區專家共識[20]指出：① oXiris 膜主要適用于革蘭陰性菌導致的 SAKI 患者；② oXiris 膜用于 CRRT 的主要上機指征包括血流動力學不穩定、依賴血管升壓藥物、微循環功能障礙、伴有器官功能衰竭（膿毒癥相關性器官功能衰竭評價得分>2 分）及血清炎癥介質水平升高［降鈣素原>30 ng/mL，白細胞介素（interleukin, IL）-6>1000 pg/mL 等］；③ 在患者滿足上機指征后，oXiris 膜 CRRT 應盡快開展；④ oXiris 膜 CRRT 應在治療 12～24 h 后更換濾器，在炎癥介質水平較高的患者中應用時濾器更換應更加頻繁；⑤ oXiris 膜 CRRT 的主要下機指征包括治療 24 h 后患者血流動力學、器官功能及代謝功能改善、炎癥介質水平下降。需要注意的是，oXiris 膜 CRRT 在膿毒癥患者中應用的臨床研究大多是隊列研究或病例研究，研究結果的證據質量較差，其開始及停止治療時機還需在隨機對照試驗中進一步明確。
2.3 SAKI 患者細胞因子清除策略
膿毒癥細胞因子水平與死亡風險相關[21]，通過去除循環中多余的損傷相關模式分子和細胞因子，可在一定程度上恢復機體的免疫穩態。目前針對細胞因子的全血吸附材料包括 CytoSorb、HA380、CA330 等。一項多中心隨機試驗比較了 CytoSorb 與常規治療，100 例膿毒癥患者被隨機分配至每日 CytoSorb 血液吸附組或常規治療組[22]。盡管 CytoSorb 裝置將 IL-6 水平降低了 5%～18%，但兩組的 IL-6 水平無顯著差異[22]，與另一項傾向評分匹配研究的結果類似[23]。另一項納入膿毒癥患者的研究顯示，與對照組相比，HA380 血液吸附可改善血流動力學，降低 IL-8 和 IL-6 水平，縮短 ICU 住院時間和死亡率[24]。一項隨機試驗納入了 46 例 ARDS 患者[25]。結果顯示，HA380 血液吸附可顯著降低腫瘤壞死因子-α和 IL-1 水平以及 CRRT 強度，改善肺損傷標志物和 28 d 死亡率。基于這些發現，已有研究者正在進行一項關于 HA380 治療膿毒癥的試驗（NCT04306419），其對于未來 SAKI 患者血液吸附的處方標準、臨床適應證及最佳治療時機的確定將值得期待。然而，值得注意的是，因為病理過程中旁路/替代途徑的存在，SAKI 患者針對某種特定細胞因子的血液吸附可能不足以獲得有意義的結果，而非特異性的血液吸附則更有臨床獲益的可能。
筆者認為，現有數據尚未能證明血液吸附能使膿毒癥或 SAKI 患者生存獲益，可能提示針對單一環節的血液吸附干預對患者最終結局的影響非常有限。因此，未來是否可以考慮在 SAKI 患者中序貫使用上述技術值得探索。例如，在病原體入侵宿主和病原體相關分子播散的第 1 階段通過聯合抗菌藥物和 Seraph 100 血液吸附清除病原微生物，從而控制感染源，以及通過多黏菌素 B 吸附柱或 oXiris 膜治療去除內毒素；而在免疫失調階段采用 CytoSorb 或 HA380、CA330 等血液吸附器去除細胞因子；最后，在器官衰竭階段，采用非特異性血液吸附器聯合 CRRT、體外膜氧合、體外二氧化碳清除等器官特異性支持技術提供器官功能支持。基于此，在膿毒癥患者中測定不同時間節點的關鍵介質尤其重要，這是決定獨立使用各種血液吸附技術還是聯合使用血液吸附與 CRRT 或體外膜氧合等技術的關鍵。
3 小結
血液吸附在膿毒癥及 SAKI 中的研究反映了對人類病理生理學和宿主-微生物相互作用的逐步理解。因此，目前已經研發了新的血液吸附裝置，并且應用于臨床實踐中。然而，盡管血液吸附應用于 SAKI 的治療有充分的理由，目前的證據仍不足以推薦所有符合要求的患者常規使用。由于病理生理事件出現順序的差異和危重患者中許多混雜因素的存在，在分析針對不同時間節點及其特定靶點采用不同血液吸附技術的臨床獲益時，除患者死亡率是否改善這個硬終點外，可能還需要考量其他終點，如住院時長、住 ICU 時長等。
目前，血液吸附治療主要基于臨床經驗，并在臨床試驗的背景下進行，而對于啟動、監測或停止血液吸附治療的特定臨床標準或閾值尚未達成共識，這也是這些技術的臨床應用效果或研究結論存在矛盾的重要原因。未來需要更多的生物標志物研究來評估患者是否適合血液吸附治療，確定其療效，指導停止治療的時機。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
膿毒癥是機體對感染的反應失控而導致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury, SAKI）是重癥膿毒癥患者最早、最常見的合并癥之一。研究顯示，在重癥監護室（intensive care unit, ICU）中，SAKI 的發生率可達 50%～60%，死亡率可達 40%～45%[2-3]。相比普通的急性腎損傷（acute kidney injury, AKI），SAKI 患者具有病情更危重、病死率更高、合并癥更多、住院時間更長、預后更差等特點[4]。另有研究顯示，SAKI 可使患者的院內死亡率增加 6～8 倍，可導致患者發生慢性腎臟病的風險增加 3 倍[4-5]。但盡管如此，從 SAKI 中恢復的患者與最初從未發生 AKI 的膿毒癥患者的 1 年內死亡率相似[5]，這提示導致 SAKI 的病理生理過程在一定程度上是可逆的。因此，準確識別 SAKI 病程中的病理生理機制并采取有針對性的有效干預措施以促進 SAKI 患者及時完全恢復顯得至關重要。
1 SAKI 的病理生理機制及潛在的血液吸附靶點
機體發生膿毒癥時大量產生的內毒素、炎癥介質等可破壞血管活性物質平衡，損傷內皮細胞，引起全身微循環功能障礙[4]。腎臟因其豐富的血流及濾過功能，可接觸更多致病原及炎癥介質，因此成為膿毒癥最常見損傷的靶器官之一。目前 SAKI 的治療仍以控制感染源為重點[6]。但盡管有如此多有效的抗菌藥物，仍有許多患者死于 SAKI 或膿毒癥繼發的多器官功能障礙。對于這些患者，循環病原體、病原體產物（如細菌 DNA 和內毒素）以及高血漿細胞因子水平的持續存在是導致患者不良結局的重要因素。
血液吸附是將血液引入體外循環，通過吸附裝置去除內源性和外源性致病物質的血液凈化方式，臨床常用方法包括全血吸附和血漿吸附。通過血液吸附器去除病原體、病原體產物、細胞因子的干預方式已成為 SAKI 最重要、最基本的體外療法[6]。
SAKI 可能涉及的病理生理環節包括[7]：① 病原微生物入侵宿主，感染灶形成；② 細菌產物（如內毒素等）與模式識別受體結合，上調機體炎癥反應狀態，激活先天性和適應性免疫應答；③ 機體識別導致免疫反應的病原體，分泌大量細胞因子；④ 過度釋放的細胞因子導致內皮和器官損傷以及器官間相互作用和多器官功能障礙。值得注意的是，上述各個環節都可能是血液吸附治療的潛在靶點，例如：① 使用親和吸附器從循環中去除病原體；② 通過特異性吸附器去除循環內毒素；③ 通過非特異性吸附裝置去除細胞因子。目前，血液吸附被認為有助于減輕 SAKI 患者的循環介質負擔[7]，聯合不同的呼吸、心臟支持（體外二氧化碳清除技術、體外膜氧合）和腎臟支持（血液濾過、血液透析或腹膜透析等）技術還可在減少循環介質的同時完成器官支持，被認為是優選的血液凈化方式。
2 SAKI 患者的血液吸附模式及策略
SAKI 血液吸附的具體啟/停時機、治療劑量等目前尚無統一觀點，不在本文的探討范圍。下文將重點闡述在 SAKI 不同病理生理環節、針對不同循環致病因子的血液吸附模式及策略。
2.1 血液吸附清除 SAKI 患者血漿病原體的進展
循環病原體載量與其不良預后的關系已被證實[8]。持續未殺滅的病原微生物及其產物是激活機體炎癥反應從而導致宿主器官細胞損傷的關鍵[9]。針對這一環節，近年來研發的 Seraph 100 血液吸附器作為可以清除血液循環中細菌、真菌及病毒等致病微生物的全血吸附器，有望應用于膿毒癥早期協同廣譜抗菌藥物控制感染。
Seraph 100 是一種由負載有肝素的聚乙烯微球構成的一次性血液吸附器，對廣譜致病微生物有親和吸附作用。一項個案報道顯示，Seraph 100 單次治療 4 h 可有效清除經驗性抗菌藥物治療無效的金黃色葡萄球菌，從而減輕其持續性感染[10]。非人靈長類動物的重癥肺炎模型研究顯示，Seraph 100 治療可使動物肺炎鏈球菌的病原體相關分子顯著降低，進而減少繼發性腎損傷、代謝性酸中毒和膿毒癥休克的發生[11]。由美國國防高級研究計劃支持的 Seraph 100 動物研究也證明了其廣譜清除病原體的能力、臨床療效以及安全性[12]。近期一項納入 99 例患者（53 例治療患者和 46 例對照者）的觀察性臨床試驗顯示，Seraph 100 治療組患者的生存率比對照組提高了近 40 倍[13]，尤其是發現其生存率的提高與患者入 ICU 后 2 h 內開始的 Seraph 100 治療有關，提示 Seraph 100 的治療時機應該在感染的最早期階段，但具體的最佳實施方案尚無定論。
2.2 血液吸附清除 SAKI 患者循環內毒素的治療策略
內毒素血癥是使膿毒癥患者發生感染性休克、多器官功能障礙綜合征的重要機制。革蘭陰性菌感染本身可導致內毒素血癥，抗菌藥物治療在殺死細菌時也可能會釋放內毒素[14]。此外，膿毒癥患者胃腸道屏障完整性受損，也可導致腸道細菌內毒素入血而加重病情。內毒素可誘導免疫細胞活化，產生炎癥蛋白，并產生直接的細胞毒性作用，即使內毒素暴露過程是短暫的，后續的免疫反應也是強大而持久的。目前臨床研究最充分的體外清除內毒素的方法是多黏菌素 B 血液吸附，該技術自 1994 年在日本上市以來，已在多個國家超過 10 萬名患者中使用，據日本國家數據庫的臨床數據顯示，多黏菌素 B 血液吸附可使膿毒癥患者的醫院死亡絕對風險降低 3%～7%[15-16]。但針對多黏菌素 B 血液吸附的 2 項大型試驗 ABDOMIX 研究[17]和 EUPHRATES 研究[18]卻沒有報告多黏菌素 B 血液吸附治療的生存獲益。
另一種具有內毒素清除能力的血液凈化膜材料是 oXiris 膜，它具備腎臟替代治療、內毒素吸附及細胞因子清除 3 種功能[19]，已應用于臨床。2021 年膿毒癥連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）的亞太地區專家共識[20]指出：① oXiris 膜主要適用于革蘭陰性菌導致的 SAKI 患者；② oXiris 膜用于 CRRT 的主要上機指征包括血流動力學不穩定、依賴血管升壓藥物、微循環功能障礙、伴有器官功能衰竭（膿毒癥相關性器官功能衰竭評價得分>2 分）及血清炎癥介質水平升高［降鈣素原>30 ng/mL，白細胞介素（interleukin, IL）-6>1000 pg/mL 等］；③ 在患者滿足上機指征后，oXiris 膜 CRRT 應盡快開展；④ oXiris 膜 CRRT 應在治療 12～24 h 后更換濾器，在炎癥介質水平較高的患者中應用時濾器更換應更加頻繁；⑤ oXiris 膜 CRRT 的主要下機指征包括治療 24 h 后患者血流動力學、器官功能及代謝功能改善、炎癥介質水平下降。需要注意的是，oXiris 膜 CRRT 在膿毒癥患者中應用的臨床研究大多是隊列研究或病例研究，研究結果的證據質量較差，其開始及停止治療時機還需在隨機對照試驗中進一步明確。
2.3 SAKI 患者細胞因子清除策略
膿毒癥細胞因子水平與死亡風險相關[21]，通過去除循環中多余的損傷相關模式分子和細胞因子，可在一定程度上恢復機體的免疫穩態。目前針對細胞因子的全血吸附材料包括 CytoSorb、HA380、CA330 等。一項多中心隨機試驗比較了 CytoSorb 與常規治療，100 例膿毒癥患者被隨機分配至每日 CytoSorb 血液吸附組或常規治療組[22]。盡管 CytoSorb 裝置將 IL-6 水平降低了 5%～18%，但兩組的 IL-6 水平無顯著差異[22]，與另一項傾向評分匹配研究的結果類似[23]。另一項納入膿毒癥患者的研究顯示，與對照組相比，HA380 血液吸附可改善血流動力學，降低 IL-8 和 IL-6 水平，縮短 ICU 住院時間和死亡率[24]。一項隨機試驗納入了 46 例 ARDS 患者[25]。結果顯示，HA380 血液吸附可顯著降低腫瘤壞死因子-α和 IL-1 水平以及 CRRT 強度，改善肺損傷標志物和 28 d 死亡率。基于這些發現，已有研究者正在進行一項關于 HA380 治療膿毒癥的試驗（NCT04306419），其對于未來 SAKI 患者血液吸附的處方標準、臨床適應證及最佳治療時機的確定將值得期待。然而，值得注意的是，因為病理過程中旁路/替代途徑的存在，SAKI 患者針對某種特定細胞因子的血液吸附可能不足以獲得有意義的結果，而非特異性的血液吸附則更有臨床獲益的可能。
筆者認為，現有數據尚未能證明血液吸附能使膿毒癥或 SAKI 患者生存獲益，可能提示針對單一環節的血液吸附干預對患者最終結局的影響非常有限。因此，未來是否可以考慮在 SAKI 患者中序貫使用上述技術值得探索。例如，在病原體入侵宿主和病原體相關分子播散的第 1 階段通過聯合抗菌藥物和 Seraph 100 血液吸附清除病原微生物，從而控制感染源，以及通過多黏菌素 B 吸附柱或 oXiris 膜治療去除內毒素；而在免疫失調階段采用 CytoSorb 或 HA380、CA330 等血液吸附器去除細胞因子；最后，在器官衰竭階段，采用非特異性血液吸附器聯合 CRRT、體外膜氧合、體外二氧化碳清除等器官特異性支持技術提供器官功能支持。基于此，在膿毒癥患者中測定不同時間節點的關鍵介質尤其重要，這是決定獨立使用各種血液吸附技術還是聯合使用血液吸附與 CRRT 或體外膜氧合等技術的關鍵。
3 小結
血液吸附在膿毒癥及 SAKI 中的研究反映了對人類病理生理學和宿主-微生物相互作用的逐步理解。因此，目前已經研發了新的血液吸附裝置，并且應用于臨床實踐中。然而，盡管血液吸附應用于 SAKI 的治療有充分的理由，目前的證據仍不足以推薦所有符合要求的患者常規使用。由于病理生理事件出現順序的差異和危重患者中許多混雜因素的存在，在分析針對不同時間節點及其特定靶點采用不同血液吸附技術的臨床獲益時，除患者死亡率是否改善這個硬終點外，可能還需要考量其他終點，如住院時長、住 ICU 時長等。
目前，血液吸附治療主要基于臨床經驗，并在臨床試驗的背景下進行，而對于啟動、監測或停止血液吸附治療的特定臨床標準或閾值尚未達成共識，這也是這些技術的臨床應用效果或研究結論存在矛盾的重要原因。未來需要更多的生物標志物研究來評估患者是否適合血液吸附治療，確定其療效，指導停止治療的時機。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。