現有抗凝劑可能存在相應的使用禁忌和副作用，以致于無抗凝劑連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）仍很常見。無抗凝劑 CRRT 雖不會造成嚴重的不良反應，但會增加凝血風險，進而導致治療被迫中斷。生理鹽水沖洗體外循環管路作為非藥物抗凝策略之一，被廣泛應用。然而，在無抗凝劑 CRRT 過程中，它的臨床效果尚存爭議。因此，該文綜述了在無抗凝劑 CRRT 時，生理鹽水沖洗體外循環管路的具體方法、沖洗頻率、沖洗效果、不良事件等，以為后續研究提供新思路。
引用本文： 孫獻坤, 王芳, 陳志文, 張凌. 無抗凝劑連續性腎臟替代治療生理鹽水沖洗體外循環回路的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(7): 1073-1076. doi: 10.7507/1002-0179.202306153 復制
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）通常需抗凝治療[1]。抗凝不充分易導致凝血，凝血不僅會降低溶質清除率，還可能導致治療中斷，甚至血液丟失；相反，抗凝過度又會增加出血風險[2-3]。有效抗凝能平衡凝血和出血風險，減少體外循環管路凝血，保持體外循環管路通暢，使治療順利進行[4]。盡管如此，危重患者通常伴有凝血異常，特別是出血高風險且需要 CRRT 的患者，使抗凝治療進退兩難[5]。研究表明，在 CRRT 過程中，50%以上的患者沒有使用任何抗凝劑[6]。患者行無抗凝劑 CRRT，雖不會增加出血風險，但會增加體外循環凝血風險。生理鹽水定時沖洗體外循環管路或許是一種可行的非藥物抗凝策略[7]。目前，已有研究報道，無抗凝劑 CRRT 患者采用生理鹽水沖洗體外循環管路是安全、有效、可行的策略，且許多醫療單位正在應用[8-10]。然而，CRRT 患者在不使用抗凝劑的情況下，使用生理鹽水沖洗維持體外循環管路通暢的具體方法、沖洗效果、利弊問題等尚不一致。因此，本文擬綜述無抗凝劑 CRRT 時，生理鹽水定時沖洗體外循環管路的最新進展，為臨床實踐和后續研究提供參考。
1 生理鹽水沖洗方法
1979 年，生理鹽水沖洗技術在無抗凝劑血液透析中的應用被首次報道[11]。間歇性生理鹽水沖洗（intermittent saline flush, ISF）體外循環管路能清除過濾器中的促凝物質，降低濾器凝血傾向，抑制凝血形成[12-13]。同時，它還能幫助定位濾器和靜脈壺凝血區域，以便及時更換濾器或結束治療，預防凝血事件[13-14]。因此，有些學者認為 ISF 可能是無抗凝劑 CRRT 患者可選擇的非藥物抗凝策略。一些重癥監護病房提倡無抗凝劑 CRRT 時，每隔 30～60 min 向體外循環管路動脈端輸入 100～300 mL 生理鹽水沖洗管路，沖洗速度 100～150 mL/min[12, 15]。我國血液凈化操作規程也建議無抗凝劑 CRRT 患者在治療過程中，可每隔 60～120 min 給予 200 mL 生理鹽水沖洗管路和濾器[16]。可見，ISF 在沖洗頻率、沖洗量、沖洗速度等方面不盡相同。另外，在慢性血液透析時，連續性生理鹽水沖洗（continuous saline flush, CSF）也可作為非藥物抗凝策略，即從體外循環管路動脈端連續輸注生理鹽水，速度 200～250 mL/h[8, 17]。與 ISF 相比，它不僅能減輕心功能不全患者的心臟前負荷波動，還能降低護理工作量[8]。目前，尚缺少無抗凝劑 CRRT 使用 CSF 作為非藥物抗凝策略的相關研究。
2 生理鹽水沖洗與否
2.1 體外循環管路壽命
一項回顧性隊列研究發現，在 121 例重度急性腎損傷患者接受 CRRT 時，其中 78 例接受每隔 30～60 min 向體外循環管路動脈端輸入 200～300 mL 生理鹽水沖洗管路，其余 43 例未接受鹽水沖洗，結果顯示，生理鹽水沖洗組的體外循環管路平均壽命略高于免生理鹽水沖洗組［（21.2±2.0）vs.（20.4±3.1）h］，但組間比較差異無統計學意義（P=0.8），Kaplan-Meier 生存曲線也顯示組間比較差異無統計學意義（P=0.8）[12]。一項國內研究回顧性分析了 257 例急慢性腎衰患者首次行無抗凝劑 CRRT 時的情況，其中 31 例接受 ISF 體外循環管路和濾器，沖洗頻率 1 次/h、沖洗量 200 mL、沖洗速度 150 mL/min。該研究結果顯示，ISF 組與免生理鹽水沖洗組相比，Kaplan-Meier 生存曲線均顯示 2 組間差異無統計學意義（χ2=1.313，P=0.252），生理鹽水沖洗并不能有效延長體外循環管路壽命[18]。以上研究都是回顧性研究，并且 2 項研究使用的 CRRT 機型、濾器、治療參數等不盡相同。納入研究均為觀察性研究的系統評價表明，現有證據不支持生理鹽水沖洗能延長體外循環管路壽命[19-20]。
最近，黃顯莉等[21]報道了一項臨床隨機對照試驗。在該研究中，研究對象被隨機分為 3 組（30 min 沖洗組、2 h 沖洗組、免沖洗組），生理鹽水沖洗量 200 mL，沖洗速度 100 mL/min；該研究結果顯示，30 min 沖洗組的體外循環壽命均分別較 2 h 沖水組［（24.4±17.7）vs.（35.3±19.3）h；LSD-t=?2.166，P=0.033］和免沖洗組［（24.4±17.7）vs.（37.3±18.0）h；LSD-t=?2.545，P=0.013］縮短，但 2 h 沖水組和免沖洗組差異無統計學意義［（35.3±19.3）vs.（37.3±18.0）h；LSD-t=?0.420，P=0.676］；Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，30 min 沖洗頻率與非 30 min 沖洗頻率的體外循環壽命組間差異有統計學意義（χ2=6.772，P=0.009）。該研究與上述觀察性研究結論一致，現有證據尚不支持生理鹽水沖洗能延長體外循環管路壽命。但與其他研究相比，該研究中的體外循環壽命比較長，這主要是因為研究采用連續性靜脈-靜脈血液透析濾過，且濾器膜材 AN69ST-ST150 能實現膜材肝素化，有利于延長體外循環管路壽命。最近，CRRT 的抗凝管理指南也不建議以生理鹽水沖洗管路來達到避免濾器凝血的目的[22]。綜上，現有證據提示無抗凝劑 CRRT 行生理鹽水沖洗不能有效增加體外循環管路壽命，促使臨床醫生重新審視該抗凝策略的有效性。
2.2 非計劃下機
郭宏晶等[15]研究發現，與免生理鹽水沖洗相比，生理鹽水沖洗有利于減緩機器體外循環壓力值的上升（跨膜壓、濾器前壓、濾器壓力降），并且 5 h 以上 CRRT 非計劃下機數少于免沖洗組，但 2 組間差異無統計學意義（1 vs. 4 例；χ2=0.62，P=0.43）。黃卓凡等[23]同樣發現，與免生理鹽水沖洗相比，生理鹽水沖洗能降低無抗凝劑 CRRT 過程中體外循環壓力值上升的速度，且對于預防無抗凝劑 CRRT 7 h 及以上的體外循環管路的凝血有效；然而，免沖洗組非計劃下機數高于沖洗組（10 vs. 3 例；χ2=15.75，P＜0.01）。上述研究結果差異可能與非計劃下機的執行標準、預充方案、治療參數不同有關。另外，研究未進行患者篩選，治療時長較短，可能存在偏倚風險，未來研究需篩選不能達到理想治療時長的無抗凝劑 CRRT 患者，并且嚴格控制其他干擾變量。盡管跨膜壓是預測體外循環凝血情況的敏感指標[15]，但跨膜壓的變化不能直接判斷濾器壽命的長短。換而言之，跨膜壓不能準確反映濾器狀態[24]。綜上，生理鹽水沖洗可能有利于減緩體外循環壓力，減少非計劃下機事件，但仍需驗證。
2.3 副作用
對于出血風險高、血小板計數低、活化部分凝血活酶時間延長或國際標準化比值延長的患者，采用生理鹽水定期沖洗體外循環管路可能是一個好的選擇[25]。因為它能稀釋血液，有利于降低血液黏稠度，防止血小板聚集；同時，沖盡管腔內壁沉淀物，使管壁光滑，阻止血液有形成分附著形成血栓[18，26]。然而，有研究表明，生理鹽水沖洗不能減少凝血，甚至會促進凝血，這可能與鹽水沖洗會瞬間稀釋抗凝因子 Xa 活性有關[8，27]。生理鹽水沖洗不僅會增加護理工作量，還會增加患者液體負荷，不利于危重患者液體管理，特別是患有心血管疾病的患者[13，26，28]。盡管在無抗凝劑 CRRT 結束時，生理鹽水沖洗量被超濾出；但在治療過程中，生理鹽水沖洗組患者血壓會發生波動。黃顯莉等[21]研究發現，30 min 沖洗組、2 h 沖洗組、免沖洗組的低血壓事件分別是 9（2 例因嚴重低血壓曾暫停沖水）、10、6 例，盡管沖洗組低血壓例數高于免沖洗組，但 3 組間差異無統計學意義（χ2=1.993，P=0.393）。可見，生理鹽水沖洗對患者的心血管系統可能會有影響，建議合并心血管疾病患者慎用生理鹽水沖洗。未來研究尚需增加樣本量，規范報道出血、心力衰竭、感染等不良事件，以便于評判生理鹽水沖洗安全性。
3 生理鹽水沖洗頻率
生理鹽水沖洗可能會阻止血清蛋白、血小板和白細胞等在濾器或管壁聚集，從而抑制凝血級聯反應啟動[8，18]。增加沖洗體外循環管路頻率一直被提倡，用來預防凝血事件[29]。然而，這并不代表沖洗頻率越高效果就越好。研究表明，無抗凝劑 CRRT 時，試驗組和對照組采用生理鹽水沖洗體外循環管路的頻率分別為每間隔 2 h 沖洗 200 mL 與每 1 小時沖洗 200 mL，結果顯示，與低頻率生理鹽水沖洗相比，高頻率生理鹽水沖洗不能延長體外循環管路使用時間［（10.5±3.77）vs.（11.0±3.99）h，P=0.79）］，且會增加靜脈壺堵塞風險（靜脈壺堵塞數為 5 vs. 16 例，P=0.04）[30]。王麗君等[31]研究發現，試驗組和對照組采用生理鹽水沖洗體外循環管路的頻率分別為每間隔 6 h 沖洗 100 mL與每 1 小時沖洗 100 mL，2 組的體外循環管路使用時間（P＞0.05）、凝血功能指標組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；但試驗組和對照組分別發生 2 例和 12 例血液相關感染，感染率分別為 1.04%和 6.25%，組間比較差異有統計學意義（χ2=5.32，P＜0.05）。增加沖洗頻率與沖洗量不僅對濾器使用壽命及電解質無明顯影響，甚至會降低溶質清除效果，增加血流動力學的不穩定性[24]。事實上，高頻率生理鹽水沖洗會增加單位時間超濾量，從而增加凝血風險；還會縮短 CRRT 實際治療時間，不利于治療連續性。因此，增加沖洗頻率不僅不能使無抗凝劑 CRRT 患者獲益，還會增加護理工作量，增加靜脈壺堵塞風險與感染風險。
4 小結
現有研究表明，與免生理鹽水沖洗相比，生理鹽水沖洗體外循環管路并不能有效延長體外循環管路使用壽命，提高治療連續性尚需驗證，但高頻率沖洗時弊大于利，合并心血管疾病患者應慎用。目前，尚缺少循證證據支持上述結論，所得結論仍需謹慎對待。后續研究還需遵循 CONSORT 規范來設計大樣本、高質量臨床隨機對照試驗，探索生理鹽水沖洗的生理機制、科學性及安全性，以便更新臨床指南。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）通常需抗凝治療[1]。抗凝不充分易導致凝血，凝血不僅會降低溶質清除率，還可能導致治療中斷，甚至血液丟失；相反，抗凝過度又會增加出血風險[2-3]。有效抗凝能平衡凝血和出血風險，減少體外循環管路凝血，保持體外循環管路通暢，使治療順利進行[4]。盡管如此，危重患者通常伴有凝血異常，特別是出血高風險且需要 CRRT 的患者，使抗凝治療進退兩難[5]。研究表明，在 CRRT 過程中，50%以上的患者沒有使用任何抗凝劑[6]。患者行無抗凝劑 CRRT，雖不會增加出血風險，但會增加體外循環凝血風險。生理鹽水定時沖洗體外循環管路或許是一種可行的非藥物抗凝策略[7]。目前，已有研究報道，無抗凝劑 CRRT 患者采用生理鹽水沖洗體外循環管路是安全、有效、可行的策略，且許多醫療單位正在應用[8-10]。然而，CRRT 患者在不使用抗凝劑的情況下，使用生理鹽水沖洗維持體外循環管路通暢的具體方法、沖洗效果、利弊問題等尚不一致。因此，本文擬綜述無抗凝劑 CRRT 時，生理鹽水定時沖洗體外循環管路的最新進展，為臨床實踐和后續研究提供參考。
1 生理鹽水沖洗方法
1979 年，生理鹽水沖洗技術在無抗凝劑血液透析中的應用被首次報道[11]。間歇性生理鹽水沖洗（intermittent saline flush, ISF）體外循環管路能清除過濾器中的促凝物質，降低濾器凝血傾向，抑制凝血形成[12-13]。同時，它還能幫助定位濾器和靜脈壺凝血區域，以便及時更換濾器或結束治療，預防凝血事件[13-14]。因此，有些學者認為 ISF 可能是無抗凝劑 CRRT 患者可選擇的非藥物抗凝策略。一些重癥監護病房提倡無抗凝劑 CRRT 時，每隔 30～60 min 向體外循環管路動脈端輸入 100～300 mL 生理鹽水沖洗管路，沖洗速度 100～150 mL/min[12, 15]。我國血液凈化操作規程也建議無抗凝劑 CRRT 患者在治療過程中，可每隔 60～120 min 給予 200 mL 生理鹽水沖洗管路和濾器[16]。可見，ISF 在沖洗頻率、沖洗量、沖洗速度等方面不盡相同。另外，在慢性血液透析時，連續性生理鹽水沖洗（continuous saline flush, CSF）也可作為非藥物抗凝策略，即從體外循環管路動脈端連續輸注生理鹽水，速度 200～250 mL/h[8, 17]。與 ISF 相比，它不僅能減輕心功能不全患者的心臟前負荷波動，還能降低護理工作量[8]。目前，尚缺少無抗凝劑 CRRT 使用 CSF 作為非藥物抗凝策略的相關研究。
2 生理鹽水沖洗與否
2.1 體外循環管路壽命
一項回顧性隊列研究發現，在 121 例重度急性腎損傷患者接受 CRRT 時，其中 78 例接受每隔 30～60 min 向體外循環管路動脈端輸入 200～300 mL 生理鹽水沖洗管路，其余 43 例未接受鹽水沖洗，結果顯示，生理鹽水沖洗組的體外循環管路平均壽命略高于免生理鹽水沖洗組［（21.2±2.0）vs.（20.4±3.1）h］，但組間比較差異無統計學意義（P=0.8），Kaplan-Meier 生存曲線也顯示組間比較差異無統計學意義（P=0.8）[12]。一項國內研究回顧性分析了 257 例急慢性腎衰患者首次行無抗凝劑 CRRT 時的情況，其中 31 例接受 ISF 體外循環管路和濾器，沖洗頻率 1 次/h、沖洗量 200 mL、沖洗速度 150 mL/min。該研究結果顯示，ISF 組與免生理鹽水沖洗組相比，Kaplan-Meier 生存曲線均顯示 2 組間差異無統計學意義（χ2=1.313，P=0.252），生理鹽水沖洗并不能有效延長體外循環管路壽命[18]。以上研究都是回顧性研究，并且 2 項研究使用的 CRRT 機型、濾器、治療參數等不盡相同。納入研究均為觀察性研究的系統評價表明，現有證據不支持生理鹽水沖洗能延長體外循環管路壽命[19-20]。
最近，黃顯莉等[21]報道了一項臨床隨機對照試驗。在該研究中，研究對象被隨機分為 3 組（30 min 沖洗組、2 h 沖洗組、免沖洗組），生理鹽水沖洗量 200 mL，沖洗速度 100 mL/min；該研究結果顯示，30 min 沖洗組的體外循環壽命均分別較 2 h 沖水組［（24.4±17.7）vs.（35.3±19.3）h；LSD-t=?2.166，P=0.033］和免沖洗組［（24.4±17.7）vs.（37.3±18.0）h；LSD-t=?2.545，P=0.013］縮短，但 2 h 沖水組和免沖洗組差異無統計學意義［（35.3±19.3）vs.（37.3±18.0）h；LSD-t=?0.420，P=0.676］；Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，30 min 沖洗頻率與非 30 min 沖洗頻率的體外循環壽命組間差異有統計學意義（χ2=6.772，P=0.009）。該研究與上述觀察性研究結論一致，現有證據尚不支持生理鹽水沖洗能延長體外循環管路壽命。但與其他研究相比，該研究中的體外循環壽命比較長，這主要是因為研究采用連續性靜脈-靜脈血液透析濾過，且濾器膜材 AN69ST-ST150 能實現膜材肝素化，有利于延長體外循環管路壽命。最近，CRRT 的抗凝管理指南也不建議以生理鹽水沖洗管路來達到避免濾器凝血的目的[22]。綜上，現有證據提示無抗凝劑 CRRT 行生理鹽水沖洗不能有效增加體外循環管路壽命，促使臨床醫生重新審視該抗凝策略的有效性。
2.2 非計劃下機
郭宏晶等[15]研究發現，與免生理鹽水沖洗相比，生理鹽水沖洗有利于減緩機器體外循環壓力值的上升（跨膜壓、濾器前壓、濾器壓力降），并且 5 h 以上 CRRT 非計劃下機數少于免沖洗組，但 2 組間差異無統計學意義（1 vs. 4 例；χ2=0.62，P=0.43）。黃卓凡等[23]同樣發現，與免生理鹽水沖洗相比，生理鹽水沖洗能降低無抗凝劑 CRRT 過程中體外循環壓力值上升的速度，且對于預防無抗凝劑 CRRT 7 h 及以上的體外循環管路的凝血有效；然而，免沖洗組非計劃下機數高于沖洗組（10 vs. 3 例；χ2=15.75，P＜0.01）。上述研究結果差異可能與非計劃下機的執行標準、預充方案、治療參數不同有關。另外，研究未進行患者篩選，治療時長較短，可能存在偏倚風險，未來研究需篩選不能達到理想治療時長的無抗凝劑 CRRT 患者，并且嚴格控制其他干擾變量。盡管跨膜壓是預測體外循環凝血情況的敏感指標[15]，但跨膜壓的變化不能直接判斷濾器壽命的長短。換而言之，跨膜壓不能準確反映濾器狀態[24]。綜上，生理鹽水沖洗可能有利于減緩體外循環壓力，減少非計劃下機事件，但仍需驗證。
2.3 副作用
對于出血風險高、血小板計數低、活化部分凝血活酶時間延長或國際標準化比值延長的患者，采用生理鹽水定期沖洗體外循環管路可能是一個好的選擇[25]。因為它能稀釋血液，有利于降低血液黏稠度，防止血小板聚集；同時，沖盡管腔內壁沉淀物，使管壁光滑，阻止血液有形成分附著形成血栓[18，26]。然而，有研究表明，生理鹽水沖洗不能減少凝血，甚至會促進凝血，這可能與鹽水沖洗會瞬間稀釋抗凝因子 Xa 活性有關[8，27]。生理鹽水沖洗不僅會增加護理工作量，還會增加患者液體負荷，不利于危重患者液體管理，特別是患有心血管疾病的患者[13，26，28]。盡管在無抗凝劑 CRRT 結束時，生理鹽水沖洗量被超濾出；但在治療過程中，生理鹽水沖洗組患者血壓會發生波動。黃顯莉等[21]研究發現，30 min 沖洗組、2 h 沖洗組、免沖洗組的低血壓事件分別是 9（2 例因嚴重低血壓曾暫停沖水）、10、6 例，盡管沖洗組低血壓例數高于免沖洗組，但 3 組間差異無統計學意義（χ2=1.993，P=0.393）。可見，生理鹽水沖洗對患者的心血管系統可能會有影響，建議合并心血管疾病患者慎用生理鹽水沖洗。未來研究尚需增加樣本量，規范報道出血、心力衰竭、感染等不良事件，以便于評判生理鹽水沖洗安全性。
3 生理鹽水沖洗頻率
生理鹽水沖洗可能會阻止血清蛋白、血小板和白細胞等在濾器或管壁聚集，從而抑制凝血級聯反應啟動[8，18]。增加沖洗體外循環管路頻率一直被提倡，用來預防凝血事件[29]。然而，這并不代表沖洗頻率越高效果就越好。研究表明，無抗凝劑 CRRT 時，試驗組和對照組采用生理鹽水沖洗體外循環管路的頻率分別為每間隔 2 h 沖洗 200 mL 與每 1 小時沖洗 200 mL，結果顯示，與低頻率生理鹽水沖洗相比，高頻率生理鹽水沖洗不能延長體外循環管路使用時間［（10.5±3.77）vs.（11.0±3.99）h，P=0.79）］，且會增加靜脈壺堵塞風險（靜脈壺堵塞數為 5 vs. 16 例，P=0.04）[30]。王麗君等[31]研究發現，試驗組和對照組采用生理鹽水沖洗體外循環管路的頻率分別為每間隔 6 h 沖洗 100 mL與每 1 小時沖洗 100 mL，2 組的體外循環管路使用時間（P＞0.05）、凝血功能指標組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；但試驗組和對照組分別發生 2 例和 12 例血液相關感染，感染率分別為 1.04%和 6.25%，組間比較差異有統計學意義（χ2=5.32，P＜0.05）。增加沖洗頻率與沖洗量不僅對濾器使用壽命及電解質無明顯影響，甚至會降低溶質清除效果，增加血流動力學的不穩定性[24]。事實上，高頻率生理鹽水沖洗會增加單位時間超濾量，從而增加凝血風險；還會縮短 CRRT 實際治療時間，不利于治療連續性。因此，增加沖洗頻率不僅不能使無抗凝劑 CRRT 患者獲益，還會增加護理工作量，增加靜脈壺堵塞風險與感染風險。
4 小結
現有研究表明，與免生理鹽水沖洗相比，生理鹽水沖洗體外循環管路并不能有效延長體外循環管路使用壽命，提高治療連續性尚需驗證，但高頻率沖洗時弊大于利，合并心血管疾病患者應慎用。目前，尚缺少循證證據支持上述結論，所得結論仍需謹慎對待。后續研究還需遵循 CONSORT 規范來設計大樣本、高質量臨床隨機對照試驗，探索生理鹽水沖洗的生理機制、科學性及安全性，以便更新臨床指南。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。