逼尿肌和尿道括約肌注射 A 型肉毒毒素（botulinum toxin A, BTX-A）可以阻斷神經肌肉接頭處突觸前傳出神經的乙酰膽堿釋放，抑制目標肌的收縮，改善膀胱壓力和尿動力學參數，降低尿路感染發生率和提高生活質量。目前，BTX-A 已被美國食品藥品監督管理局批準用于治療神經源性逼尿肌過度活躍癥和難治性膀胱過度活動癥。最近 BTX-A 治療逼尿肌-括約肌協調障礙的臨床試驗也報告了有希望的治療效果。該文對上運動神經元損傷特別是大腦皮質和骶上脊髓損傷引起的神經源性逼尿肌過度活動和逼尿肌-括約肌協同失調的 BTX-A 注射治療進行綜述。
引用本文： 楊衛新. A 型肉毒毒素注射治療神經源性膀胱. 華西醫學, 2023, 38(6): 822-827. doi: 10.7507/1002-0179.202305018 復制
神經源性膀胱或神經源性下尿路功能障礙指中樞神經系統、自主神經系統或外周神經系統受損，以儲尿和排尿障礙為主要特征的下尿路功能障礙。由神經源性膀胱誘發的泌尿系統并發癥，是患者死亡的主要原因之一[1]。神經源性逼尿肌過度活動（neurogenic detrusor muscle overactivity, NDO）和逼尿肌-括約肌協同失調（detrusor-sphincter dyssynergia, DSD）是其中危害最大的 2 種類型，可導致膀胱高壓、輸尿管擴張、腎盂積水，最終出現腎功能衰竭[2-4]。Dykstra 等[5] 1988 年首次描述了經尿道和會陰進行 A 型肉毒毒素（botulinum toxin A, BTX-A）注射治療 DSD，取得了良好結果。接著其他研究者將其用于 NDO 的治療，也獲得成功，從而使 BTX-A 成為了治療 NDO 和 DSD 可選擇的替代療法[6-7]。近年來，尿道括約肌注射 BTX-A 治療尿道括約肌功能障礙的證據越來越多。盡管患者滿意度可能與客觀改善不太相關，但就其療效和安全性而言，BTX-A 仍是難治性排尿功能障礙的合理選擇。注射 BTX-A 為神經源性膀胱患者提供了一種安全、有效的方法，并減少了對侵入性手術干預的需求。國內在這方面的工作也已經開展起來，本文對上運動神經元損傷，特別是大腦皮質和骶上脊髓損傷引起的 NDO 和 DSD 的 BTX-A 注射治療進行綜述，介紹近年來的國內外發展狀況，以供臨床參考。
1 BTX-A 的生物學及其機制
肉毒桿菌產生的原始神經毒素衍生物有 A、B、C1、C2、D、E、F 和 G 這 8 種免疫抗原性不同的亞型，BTX-A 是其中常用于臨床的 1 個亞型，因為其作用時間最長[8]。目前使用最廣泛的 3 種 BTX-A 藥劑是 Botox 和 Dyspor 及我國的衡力[9]。美國食品藥品監督管理局已經批準了 BTX-A 用于 NDO 和膀胱過度活動癥（overactive bladder, OAB）[10]。
注射 BTX-A 抑制逼尿肌收縮的作用機制是眾所周知的，即阻斷神經肌肉接頭處突觸前傳出神經的乙酰膽堿釋放，阻止含乙酰膽堿的囊泡與神經元細胞膜對接[11]。BTX-A 還可阻止其他神經遞質的釋放，包括三磷酸腺苷、P 物質、降鈣素基因相關肽，并下調被稱為傳入神經脫敏劑的香草素和嘌呤能等感覺受體[12-13]。BTX-A 對尿道橫紋肌的作用與逼尿肌相同，即可以阻斷神經肌肉接頭中乙酰膽堿的突觸前釋放，實現括約肌的化學切開。動物研究顯示，大鼠尿道括約肌注射 BTX-A 后，尿道中去甲腎上腺素的釋放也減少[14]。
2 膀胱逼尿肌注射 BTX-A 治療 NDO
NDO 最常見的原因是腦橋和大腦皮質損傷，包括卒中、多發性硬化癥（multiple sclerosis, MS）和帕金森病等，也可能發生于骶上脊髓損傷。NDO 的癥狀包括尿急、尿頻、夜尿和尿失禁等，嚴重影響患者的生活質量[4]。
逼尿肌注射 BTX-A 的早期數據來自 Cruz 等[15]和 Ginsberg 等[16]的雙盲、隨機對照試驗。Cruz 等[15]招募了 153 例 MS 患者和 117 例因 NDO 導致尿失禁的脊髓損傷患者，將其隨機分為安慰劑組或治療組，后者注射 20～30 個點，每點注射 1 mL BTX-A（10 U/mL）。隨訪 52 周，分別于第 2、6 和 12 周進行隨訪，此后每 6 周隨訪一次。主要終點是每周尿失禁發作的變化，次要終點是尿失禁生活質量評分和尿動力學檢查結果。結果顯示，與安慰劑相比，注射 BTX-A 顯著改善了尿失禁發作［減少 21.8 次（200 U 組），減少 19.4 次（300 U 組），減少 13.2 次（安慰劑組）］。注射后第 2 周，患者的早期癥狀改善，療效持續時間為 42.1 周，而安慰劑組為 13.2 周。38%（200 U 組）和 39.6%（300 U 組）的患者在治療后第 6 周尿失禁完全緩解，安慰劑組的該比例為 7.6%。MS 和脊髓損傷患者的生活質量和尿動力學參數（逼尿肌順應性、膀胱容量和排尿時最大逼尿肌壓力）顯著改善。總體而言，200～300 U 的劑量被認為是最佳給藥量，劑量>300 U 對尿失禁或生活質量的益處沒有增加，且與 BTX-A 注射相關的不良事件（包括尿路感染和尿潴留）都是劑量依賴性的。Ginsberg 等[16]使用相同的方法對 227 例 MS 患者和 189 例脊髓損傷患者進行了研究。這項多中心、隨機、安慰劑對照試驗也表明，與安慰劑相比，BTX-A 治療組患者每周尿失禁發作次數顯著減少，生活質量改善，尿動力學參數改善。同樣，BTX-A 的劑量（200 或 300 U）與治療效果無關，2 種劑量的作用持續時間為 37 周。此外，治療的不良事件發生率與 Cruz 等[15]的研究相似。同時，近年來已有越來越多的研究證實了 BTX-A 治療的可靠性[17-19]。
逼尿肌注射 BTX-A 的方法是在局部麻醉或全身麻醉下使用硬管或纖維膀胱鏡在整個膀胱內進行注射[17, 20]。有關膀胱內的注射部位目前還沒有達成共識，通常只注射膀胱三角區以外的部分，大多數注射在側壁和底部。由于膀胱三角區有一個突出的黏膜下神經叢，其主要作用是感覺，理論上，三角區內注射可能會對感覺神經末梢造成損傷，導致膀胱輸尿管反流[21]。因此，一般會避開此區域。此外，也有學者建議避免圓頂注射，以防止 BTX-A 注入腹腔[20]。通常的稀釋比例是將 100 U BTX-A 溶于 10 mL 生理鹽水中，在膀胱內注射 20～30 個點，以每點 1 mL 的量擴散[22]。注射 20 個點需要 200 U BTX-A，注射 30 個點需要 300 U。但也有一些學者主張減少注射點，增加單個注射點的量[23]。對于局部麻醉藥，通常使用 50 mL 的 2%利多卡因滴注，持續 10～30 min[24]。
然而，關于膀胱三角區注射的問題尚存爭議，有 2 項小型研究分別比較了 21 例神經源性和 22 例非神經源性患者的三角區內和三角區外 BTX-A 注射。結果顯示，與三角區外注射相比，三角區內注射與膀胱尿道反流、殘余尿量或間歇性導尿（intermittent catheterization, IC）次數需求增加無關[25-26]。對于特發性逼尿肌過度活躍患者，三角區內注射在控制 OAB 癥狀方面似乎更有效[27]。
對于注射 BTX-A 治療 NDO 成功與否，注射針的設計是一個關鍵點。有學者對 10 個國家 13 位專家進行問卷調查，專家們一致建議使用 22～27 號、4 mm 長針注射，并認為注射針需符合以下特征[28]：① 有防止滲漏和膀胱壁穿孔的阻擋結構（stopper）；② 易于注射、成本低；③ 容易刺入膀胱壁、清晰度高；④ 注射時造成出血、疼痛的風險低；⑤ 膀胱鏡無損傷；⑥ 軟管能提供更好的觸感；⑦ 與注射器連接良好。
膀胱內注射 BTX-A 后最常見的局部不良事件是嚴重血尿（7.8%）、殘余尿量>150 mL（47.5%）、排尿困難（46.5%）和尿路感染（14.3%）[29]。研究顯示注射 200 U BTX-A 時，有 56%的患者發生尿失禁和 19.8%發生尿潴留，且在治療前未進行 IC 的 MS 患者中更常見[28]。另有研究顯示 OAB 患者注射 100 Ｕ BTX-A 后，31.9%出現殘余尿量>200 mL，1.4%出現急性尿潴留[30]。也有研究表明大多數 OAB 患者注射 BTX-A 后都會出現殘余尿量增加，排尿效率降低[31]。目前還沒有關于 OAB 患者注射 BTX-A 后發生呼吸抑制和全身肌無力等嚴重全身不良事件的報道。
3 尿道括約肌注射 BTX-A 治療 DSD
DSD 是一種尿動力學診斷，通常定義為逼尿肌收縮期間括約肌收縮或無法放松，DSD 主要由位于腦橋排尿中心和骶脊髓之間的上運動神經元受損引起，如脊髓損傷、MS 及脊髓炎相關疾病[32]。患者通常會出現尿急、尿頻、夜尿和尿失禁，以及尿潴留和阻塞性排尿癥狀。IC 是患者排空膀胱的有效辦法，但由于上肢功能障礙或心理上不接受，一些患者依從性很差。研究表明，隨著時間推移，導尿率會逐漸下降[33]。一項針對注射 BTX-A 治療 NDO 的長期研究顯示，7 年后導尿停用率為 11.3%，2 個最常見的原因是導尿困難和個體不方便[33]。尿道痙攣或松弛加劇了導管插入的困難，也會導致假性尿道損傷。括約肌切開術是上述治療失敗后患者的一個極端選擇。然而，此類手術失敗率很高，可能導致持續性尿失禁增加，生活質量下降。
Dykstra 等[5]在其初步研究中，使用不同劑量的 BTX-A 每周注射，有效減少了排尿后的最大逼尿肌壓力和殘余尿量，肌電圖也證實所有患者的括約肌失神經。然后，該作者在 5 例患有 DSD 的脊髓損傷男性患者中進行了一項小樣本、隨機、雙盲安慰劑對照試驗，試驗組采用低劑量 BTX-A 每周注射，共 3 周，對照組采用生理鹽水。結果顯示，BTX-A 注射組在排尿階段肌電圖活性顯著降低，最大逼尿肌壓力、殘余尿量、逼尿肌收縮壓力和最大尿流率改善[5]。然而，與脊髓損傷患者不同，對 86 例 MS 和 DSD 患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，單次注射 BTX-A 不會降低殘余尿量[34]。一般而言，DSD 患者注射 BTX-A 后，最大逼尿肌壓力平均降低 27 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）[5]。該作者認為殘余尿量不變可能是由于基線逼尿肌收縮壓力較低所致，尿動力學參數可用于預測治療結果，治療前逼尿肌收縮壓較高、括約肌張力較低和膀胱頸協調的患者接受治療后獲益更大。
其他學者的研究結果顯示，大約 70%的患者臨床癥狀有所改善，殘余尿量、最大逼尿肌壓力和肌電圖活動顯著降低，平均治療效果維持 2～6 個月，超過 80%的患者可以恢復自然排尿，并成功移除留置導管或停止 IC，50%以上的病例自主神經反射障礙發作減少[5, 35]。de Sèze 等[36]報道了更多的數據，描述了在 DSD 患者中與括約肌 BTX-A 注射相關的臨床經驗。筆者所在團隊也報道了超聲引導經會陰注射和經尿道膀胱鏡注射在降低括約肌活性方面都顯示出良好的效果[37-38]。
尿道括約肌的注射方法有多種，如超聲引導經會陰或經尿道注射，或用膀胱鏡經尿道向尿道外括約肌（external urethral sphincter, EUS）注射。通常采用的劑量為 100 U 的 BTX-A，在 Fowler 綜合征和逼尿肌收縮活躍的患者中，100 U 也有效[22]。但目前沒有證據支持肌電圖引導能更準確地將毒素輸送到外括約肌。de Sèze 等[36]建議首選經會陰途徑注射，因為能在局部麻醉下進行，而膀胱鏡注射可能需要更復雜的麻醉，且因涉及尿道，可能會帶來感染風險。經會陰注射可在第 3、6、9 點鐘方向，這樣就不會經過尿道，且可以放棄第 12 點鐘方向，因為從肌纖維收縮的方向看，實際影響可能不大[37]。
值得注意的是，除了對 EUS 的直接影響外，EUS 注射 BTX-A 可能會導致具有逼尿肌活動不足和 EUS 過度活動患者膀胱逼尿肌收縮力的恢復[39]。筆者所在團隊也觀察到了這一現象[38]。有學者提出，抑制 EUS 收縮將使抑制膀胱反射的傳入信號失活[40]，但這種神經調控效應仍有待進一步證實。
Gallien 等[34]報告的隨機對照試驗顯示，與安慰劑相比，尿道 BTX-A 注射未導致嚴重不良事件，BTX-A 組和安慰劑組的尿路感染率分別為 29%和 36%，每組中有 2 例患者報告尿失禁，但沒有描述泄漏的性質。Seth 等[41]提到另有 6 項研究報道了高達 35%～50%的患者出現輕度短暫壓力性尿失禁。筆者所在團隊的研究結果顯示，壓力性尿失禁都是短暫的，沒有發現其他不良反應[38]。
4 逼尿肌、EUS 同時注射 BTX-A 治療 NDO 和 DSD
NDO 治療的主要目的是確保逼尿肌壓力保持在安全范圍內，逼尿肌注射 BTX-A 后通常會導致逼尿肌收縮力降低，增加殘余尿量或發生尿潴留，因此約 70%的患者需要進行定期 IC[42]。新出現的問題給患者帶來了身體上的不便。有分析顯示，DSD 患者注射 EUS 后肌電圖、靜態和最大尿道壓力顯著降低，但最大逼尿肌壓力未降低[43]。并且 DSD 注射 BTX-A 治療后，新發壓力性尿失禁的可能性很低（約 4%），因此有學者提出對 NDO 和 DSD 的脊髓損傷患者同時進行逼尿肌和 EUS 注射的方案[43]。低劑量 EUS 注射和標準劑量逼尿肌 BTX-A 注射的組合可能適用于希望保持自然排尿功能或不接受導尿的患者。有研究證實在患有 NDO 和 DSD 的脊髓損傷患者的逼尿肌和 EUS 中同時注射 200 U 和 100 U 后結果有效[42]。
聯合注射可以降低最大逼尿肌壓力和最大尿道閉合壓，保護上尿路并提高生活質量。然而，需要注意的是根據之前的一項報告，BTX-A 注射后的逼尿肌麻痹持續時間為 9 個月或更長，而 EUS 注射后該持續時間為 3～4 個月[44]。這些結果強烈表明，平滑肌和橫紋肌對毒素的反應不同。Haferkamp 等[45]發現 BTX-A 注射到人膀胱壁后，軸突發芽沒有增加，人體橫紋肌注射 BTX-A 后有軸突和無髓芽，表明神經發芽有助于肌肉活動的早期恢復。平滑肌和橫紋肌之間的治療差異可以解釋為什么 EUS 在 12 周時其張力逐漸恢復，但逼尿肌在 24 周時仍處于癱瘓狀態。隨后自然排尿量和平均尿墊使用量的減少是合理的。如何解決這一問題，是否在其間增加一次 EUS 注射，似乎是可以考慮的，但 BTX-A 同時注射逼尿肌和 EUS 的結果仍需要更大規模的前瞻性對照研究來深入探討。
5 患者對 BTX-A 注射治療的滿意度
對于治療結果，尿動力學參數的改善與患者的主觀感受之間沒有明顯相關性[46]。患者對 BTX-A 注射治療滿意的主要原因是排尿條件改善和自主神經反射障礙發作減少。患者不滿意的原因包括持續排尿困難、尿急發作增加和需要反復注射。總體來說，逼尿肌 BTX-A 注射比 EUS 注射似乎有更好的生活質量，緩解的時間更長。盡管 BTX-A 治療后排尿壓力和殘余尿量有所降低，但有的患者尿道注射 BTX-A 后尿急程度和尿失禁程度增加。一般來說，失禁的困擾大于排尿困難。此外，由于完全病變患者的膀胱容量較小，DSD 等級較高，因此 BTX-A 注射后表現出的療效相對不太顯著。因此，注射后的后續治療仍是一個需要研究的問題。
由于 EUS 注射治療后可能出現尿失禁，依從性差的患者可能不太愿意接受 EUS 注射 BTX-A[46]。然而，評價方式也是一個方面，有學者使用國際前列腺癥狀評分評估 BTX-A 注射后 Fowler 綜合征患者，發現排尿癥狀變得不那么困擾，患者的生活質量和阻塞癥狀有顯著改善[47]。
6 BTX-A 的重復注射問題
由于 BTX-A 注射的效果在 1 周后很明顯，因此在患者自然排尿 7～10 d 后可進行第 1 次檢查，測量排尿后殘余尿量。如果殘余尿量多，IC 可能是必要的。可在 2～3 個月后進行第 2 次檢查，以評估注射效果。經歷多次注射的患者常能夠自我判斷 BTX-A 的作用降低時間，可以根據患者自身要求預約新的注射。因為個體差異是比較明顯的，單個患者重復注射之間的間隔似乎相對恒定[48]。Kennelly 等[48]研究了 BTX-A 注射對 NDO 患者的影響、不良事件及其持續時間。結果顯示，最初幾次注射后有相對較高的停藥情況，在最初的 387 例患者中只有 49 例進入到第 5 次注射。顯然，重復注射后，患者的尿失禁發作次數減少，感染率減少。
然而，雖然一些研究顯示，隨著注射次數的增加，療效穩定甚至提高，但 Gaillet 等[49]的一項小型（n=31）研究報告了繼發性失敗問題，其中 7%的患者因繼發性失敗而停止治療。已有學者提出關于繼發性失敗的幾個假設，認為潛在的免疫機制（抗 BTX-A 抗體）或后續注射的技術問題可能導致繼發性失敗[22]。因此，對于繼發性失敗的患者，應在注射失敗后至少 3 個月進行一次重復注射。患有進行性疾病（如 MS）的神經源性患者也可能由于其潛在神經疾病的進展而引起繼發性失敗。BTX-A 抗體及其與治療失敗的關系研究表明，陽性抗體滴度與治療失敗有關，臨界滴度也可能與治療失敗有關（發生率 33%），沒有抗體的患者未出現治療失敗[50]。但這一結果還需要進一步的數據來證實。
7 新型 BTX-A
未接受過 BTX-A 治療患者的抗體形成可能導致二次治療失敗。因此，有研究者開發了免疫原性較低的 BTX-A 類型，在生產過程中通過色譜法去除復合蛋白，以減少對人體免疫系統的刺激，從而減少患者產生抗 BTX-A 抗體[51]。針對眼瞼痙攣（n=300）和頸肌張力障礙（n=463）的Ⅲ期和Ⅳ期試驗顯示，沒有記錄到新抗體形成的病例[51]。
脂質體能夠攜帶 BTX-A 穿過膀胱尿路上皮，從而在大鼠體內成功切割 snare[52]。脂質體是人工制造的顆粒，由雙磷脂外層和液體中心組成。由于磷脂層是人體細胞膜的主要結構，具有與細胞膜融合并將中心液體輸送到細胞內的能力。脂質體去核 BTX-A 可有效降低特發性 OAB 患者的急迫性和頻率。納入 62 例特發性 OAB 患者的雙中心雙盲隨機對照試驗顯示，脂質體去核 BTX-A 不會導致尿路感染或高殘余尿量（>150 mL）[53]。脂質體去核 BTX-A 的應用能讓治療簡便化[54]。
8 展望
神經源性膀胱的治療仍是一個難題，在脊髓損傷患者使用 BTX-A 注射治療神經源性膀胱時，應考慮患者的期望和管理膀胱的能力，以常規 IC 為代價實現完全尿墊干燥的治療目標是不切實際的。對于患有 NDO 和 DSD 的男性脊髓損傷患者來說，BTX-A 注射治療可能是一種選擇，因為患者通常希望保持自然排尿，不愿意或覺得不方便增加 IC 的頻率。BTX-A 注射治療 NDO 或 DSD 的證據正在緩慢增加，上文已提及有安慰劑對照的隨機對照試驗證據支持 BTX-A 注射對繼發于 MS 和脊髓損傷的 DSD 患者以及膀胱根治術后排尿功能障礙患者有益，幾乎沒有直接的副作用。目前得到的尿動力學改善的證據來自小型臨床研究。然而，某些群體的患者隨機對照試驗可能無法獲得，特別是因脊髓損傷或 Fowler 綜合征而患有 DSD 的患者。未來還需要增加系列研究和隨機研究的數據。需要重復注射和效果持續時間有限是難以回避的問題，可能會阻止一些患者接受長期治療。但也值得一試，因為有部分 DSD 患者在接受治療后可轉變成自然排尿，雖然其機制仍不明確。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
神經源性膀胱或神經源性下尿路功能障礙指中樞神經系統、自主神經系統或外周神經系統受損，以儲尿和排尿障礙為主要特征的下尿路功能障礙。由神經源性膀胱誘發的泌尿系統并發癥，是患者死亡的主要原因之一[1]。神經源性逼尿肌過度活動（neurogenic detrusor muscle overactivity, NDO）和逼尿肌-括約肌協同失調（detrusor-sphincter dyssynergia, DSD）是其中危害最大的 2 種類型，可導致膀胱高壓、輸尿管擴張、腎盂積水，最終出現腎功能衰竭[2-4]。Dykstra 等[5] 1988 年首次描述了經尿道和會陰進行 A 型肉毒毒素（botulinum toxin A, BTX-A）注射治療 DSD，取得了良好結果。接著其他研究者將其用于 NDO 的治療，也獲得成功，從而使 BTX-A 成為了治療 NDO 和 DSD 可選擇的替代療法[6-7]。近年來，尿道括約肌注射 BTX-A 治療尿道括約肌功能障礙的證據越來越多。盡管患者滿意度可能與客觀改善不太相關，但就其療效和安全性而言，BTX-A 仍是難治性排尿功能障礙的合理選擇。注射 BTX-A 為神經源性膀胱患者提供了一種安全、有效的方法，并減少了對侵入性手術干預的需求。國內在這方面的工作也已經開展起來，本文對上運動神經元損傷，特別是大腦皮質和骶上脊髓損傷引起的 NDO 和 DSD 的 BTX-A 注射治療進行綜述，介紹近年來的國內外發展狀況，以供臨床參考。
1 BTX-A 的生物學及其機制
肉毒桿菌產生的原始神經毒素衍生物有 A、B、C1、C2、D、E、F 和 G 這 8 種免疫抗原性不同的亞型，BTX-A 是其中常用于臨床的 1 個亞型，因為其作用時間最長[8]。目前使用最廣泛的 3 種 BTX-A 藥劑是 Botox 和 Dyspor 及我國的衡力[9]。美國食品藥品監督管理局已經批準了 BTX-A 用于 NDO 和膀胱過度活動癥（overactive bladder, OAB）[10]。
注射 BTX-A 抑制逼尿肌收縮的作用機制是眾所周知的，即阻斷神經肌肉接頭處突觸前傳出神經的乙酰膽堿釋放，阻止含乙酰膽堿的囊泡與神經元細胞膜對接[11]。BTX-A 還可阻止其他神經遞質的釋放，包括三磷酸腺苷、P 物質、降鈣素基因相關肽，并下調被稱為傳入神經脫敏劑的香草素和嘌呤能等感覺受體[12-13]。BTX-A 對尿道橫紋肌的作用與逼尿肌相同，即可以阻斷神經肌肉接頭中乙酰膽堿的突觸前釋放，實現括約肌的化學切開。動物研究顯示，大鼠尿道括約肌注射 BTX-A 后，尿道中去甲腎上腺素的釋放也減少[14]。
2 膀胱逼尿肌注射 BTX-A 治療 NDO
NDO 最常見的原因是腦橋和大腦皮質損傷，包括卒中、多發性硬化癥（multiple sclerosis, MS）和帕金森病等，也可能發生于骶上脊髓損傷。NDO 的癥狀包括尿急、尿頻、夜尿和尿失禁等，嚴重影響患者的生活質量[4]。
逼尿肌注射 BTX-A 的早期數據來自 Cruz 等[15]和 Ginsberg 等[16]的雙盲、隨機對照試驗。Cruz 等[15]招募了 153 例 MS 患者和 117 例因 NDO 導致尿失禁的脊髓損傷患者，將其隨機分為安慰劑組或治療組，后者注射 20～30 個點，每點注射 1 mL BTX-A（10 U/mL）。隨訪 52 周，分別于第 2、6 和 12 周進行隨訪，此后每 6 周隨訪一次。主要終點是每周尿失禁發作的變化，次要終點是尿失禁生活質量評分和尿動力學檢查結果。結果顯示，與安慰劑相比，注射 BTX-A 顯著改善了尿失禁發作［減少 21.8 次（200 U 組），減少 19.4 次（300 U 組），減少 13.2 次（安慰劑組）］。注射后第 2 周，患者的早期癥狀改善，療效持續時間為 42.1 周，而安慰劑組為 13.2 周。38%（200 U 組）和 39.6%（300 U 組）的患者在治療后第 6 周尿失禁完全緩解，安慰劑組的該比例為 7.6%。MS 和脊髓損傷患者的生活質量和尿動力學參數（逼尿肌順應性、膀胱容量和排尿時最大逼尿肌壓力）顯著改善。總體而言，200～300 U 的劑量被認為是最佳給藥量，劑量>300 U 對尿失禁或生活質量的益處沒有增加，且與 BTX-A 注射相關的不良事件（包括尿路感染和尿潴留）都是劑量依賴性的。Ginsberg 等[16]使用相同的方法對 227 例 MS 患者和 189 例脊髓損傷患者進行了研究。這項多中心、隨機、安慰劑對照試驗也表明，與安慰劑相比，BTX-A 治療組患者每周尿失禁發作次數顯著減少，生活質量改善，尿動力學參數改善。同樣，BTX-A 的劑量（200 或 300 U）與治療效果無關，2 種劑量的作用持續時間為 37 周。此外，治療的不良事件發生率與 Cruz 等[15]的研究相似。同時，近年來已有越來越多的研究證實了 BTX-A 治療的可靠性[17-19]。
逼尿肌注射 BTX-A 的方法是在局部麻醉或全身麻醉下使用硬管或纖維膀胱鏡在整個膀胱內進行注射[17, 20]。有關膀胱內的注射部位目前還沒有達成共識，通常只注射膀胱三角區以外的部分，大多數注射在側壁和底部。由于膀胱三角區有一個突出的黏膜下神經叢，其主要作用是感覺，理論上，三角區內注射可能會對感覺神經末梢造成損傷，導致膀胱輸尿管反流[21]。因此，一般會避開此區域。此外，也有學者建議避免圓頂注射，以防止 BTX-A 注入腹腔[20]。通常的稀釋比例是將 100 U BTX-A 溶于 10 mL 生理鹽水中，在膀胱內注射 20～30 個點，以每點 1 mL 的量擴散[22]。注射 20 個點需要 200 U BTX-A，注射 30 個點需要 300 U。但也有一些學者主張減少注射點，增加單個注射點的量[23]。對于局部麻醉藥，通常使用 50 mL 的 2%利多卡因滴注，持續 10～30 min[24]。
然而，關于膀胱三角區注射的問題尚存爭議，有 2 項小型研究分別比較了 21 例神經源性和 22 例非神經源性患者的三角區內和三角區外 BTX-A 注射。結果顯示，與三角區外注射相比，三角區內注射與膀胱尿道反流、殘余尿量或間歇性導尿（intermittent catheterization, IC）次數需求增加無關[25-26]。對于特發性逼尿肌過度活躍患者，三角區內注射在控制 OAB 癥狀方面似乎更有效[27]。
對于注射 BTX-A 治療 NDO 成功與否，注射針的設計是一個關鍵點。有學者對 10 個國家 13 位專家進行問卷調查，專家們一致建議使用 22～27 號、4 mm 長針注射，并認為注射針需符合以下特征[28]：① 有防止滲漏和膀胱壁穿孔的阻擋結構（stopper）；② 易于注射、成本低；③ 容易刺入膀胱壁、清晰度高；④ 注射時造成出血、疼痛的風險低；⑤ 膀胱鏡無損傷；⑥ 軟管能提供更好的觸感；⑦ 與注射器連接良好。
膀胱內注射 BTX-A 后最常見的局部不良事件是嚴重血尿（7.8%）、殘余尿量>150 mL（47.5%）、排尿困難（46.5%）和尿路感染（14.3%）[29]。研究顯示注射 200 U BTX-A 時，有 56%的患者發生尿失禁和 19.8%發生尿潴留，且在治療前未進行 IC 的 MS 患者中更常見[28]。另有研究顯示 OAB 患者注射 100 Ｕ BTX-A 后，31.9%出現殘余尿量>200 mL，1.4%出現急性尿潴留[30]。也有研究表明大多數 OAB 患者注射 BTX-A 后都會出現殘余尿量增加，排尿效率降低[31]。目前還沒有關于 OAB 患者注射 BTX-A 后發生呼吸抑制和全身肌無力等嚴重全身不良事件的報道。
3 尿道括約肌注射 BTX-A 治療 DSD
DSD 是一種尿動力學診斷，通常定義為逼尿肌收縮期間括約肌收縮或無法放松，DSD 主要由位于腦橋排尿中心和骶脊髓之間的上運動神經元受損引起，如脊髓損傷、MS 及脊髓炎相關疾病[32]。患者通常會出現尿急、尿頻、夜尿和尿失禁，以及尿潴留和阻塞性排尿癥狀。IC 是患者排空膀胱的有效辦法，但由于上肢功能障礙或心理上不接受，一些患者依從性很差。研究表明，隨著時間推移，導尿率會逐漸下降[33]。一項針對注射 BTX-A 治療 NDO 的長期研究顯示，7 年后導尿停用率為 11.3%，2 個最常見的原因是導尿困難和個體不方便[33]。尿道痙攣或松弛加劇了導管插入的困難，也會導致假性尿道損傷。括約肌切開術是上述治療失敗后患者的一個極端選擇。然而，此類手術失敗率很高，可能導致持續性尿失禁增加，生活質量下降。
Dykstra 等[5]在其初步研究中，使用不同劑量的 BTX-A 每周注射，有效減少了排尿后的最大逼尿肌壓力和殘余尿量，肌電圖也證實所有患者的括約肌失神經。然后，該作者在 5 例患有 DSD 的脊髓損傷男性患者中進行了一項小樣本、隨機、雙盲安慰劑對照試驗，試驗組采用低劑量 BTX-A 每周注射，共 3 周，對照組采用生理鹽水。結果顯示，BTX-A 注射組在排尿階段肌電圖活性顯著降低，最大逼尿肌壓力、殘余尿量、逼尿肌收縮壓力和最大尿流率改善[5]。然而，與脊髓損傷患者不同，對 86 例 MS 和 DSD 患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，單次注射 BTX-A 不會降低殘余尿量[34]。一般而言，DSD 患者注射 BTX-A 后，最大逼尿肌壓力平均降低 27 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）[5]。該作者認為殘余尿量不變可能是由于基線逼尿肌收縮壓力較低所致，尿動力學參數可用于預測治療結果，治療前逼尿肌收縮壓較高、括約肌張力較低和膀胱頸協調的患者接受治療后獲益更大。
其他學者的研究結果顯示，大約 70%的患者臨床癥狀有所改善，殘余尿量、最大逼尿肌壓力和肌電圖活動顯著降低，平均治療效果維持 2～6 個月，超過 80%的患者可以恢復自然排尿，并成功移除留置導管或停止 IC，50%以上的病例自主神經反射障礙發作減少[5, 35]。de Sèze 等[36]報道了更多的數據，描述了在 DSD 患者中與括約肌 BTX-A 注射相關的臨床經驗。筆者所在團隊也報道了超聲引導經會陰注射和經尿道膀胱鏡注射在降低括約肌活性方面都顯示出良好的效果[37-38]。
尿道括約肌的注射方法有多種，如超聲引導經會陰或經尿道注射，或用膀胱鏡經尿道向尿道外括約肌（external urethral sphincter, EUS）注射。通常采用的劑量為 100 U 的 BTX-A，在 Fowler 綜合征和逼尿肌收縮活躍的患者中，100 U 也有效[22]。但目前沒有證據支持肌電圖引導能更準確地將毒素輸送到外括約肌。de Sèze 等[36]建議首選經會陰途徑注射，因為能在局部麻醉下進行，而膀胱鏡注射可能需要更復雜的麻醉，且因涉及尿道，可能會帶來感染風險。經會陰注射可在第 3、6、9 點鐘方向，這樣就不會經過尿道，且可以放棄第 12 點鐘方向，因為從肌纖維收縮的方向看，實際影響可能不大[37]。
值得注意的是，除了對 EUS 的直接影響外，EUS 注射 BTX-A 可能會導致具有逼尿肌活動不足和 EUS 過度活動患者膀胱逼尿肌收縮力的恢復[39]。筆者所在團隊也觀察到了這一現象[38]。有學者提出，抑制 EUS 收縮將使抑制膀胱反射的傳入信號失活[40]，但這種神經調控效應仍有待進一步證實。
Gallien 等[34]報告的隨機對照試驗顯示，與安慰劑相比，尿道 BTX-A 注射未導致嚴重不良事件，BTX-A 組和安慰劑組的尿路感染率分別為 29%和 36%，每組中有 2 例患者報告尿失禁，但沒有描述泄漏的性質。Seth 等[41]提到另有 6 項研究報道了高達 35%～50%的患者出現輕度短暫壓力性尿失禁。筆者所在團隊的研究結果顯示，壓力性尿失禁都是短暫的，沒有發現其他不良反應[38]。
4 逼尿肌、EUS 同時注射 BTX-A 治療 NDO 和 DSD
NDO 治療的主要目的是確保逼尿肌壓力保持在安全范圍內，逼尿肌注射 BTX-A 后通常會導致逼尿肌收縮力降低，增加殘余尿量或發生尿潴留，因此約 70%的患者需要進行定期 IC[42]。新出現的問題給患者帶來了身體上的不便。有分析顯示，DSD 患者注射 EUS 后肌電圖、靜態和最大尿道壓力顯著降低，但最大逼尿肌壓力未降低[43]。并且 DSD 注射 BTX-A 治療后，新發壓力性尿失禁的可能性很低（約 4%），因此有學者提出對 NDO 和 DSD 的脊髓損傷患者同時進行逼尿肌和 EUS 注射的方案[43]。低劑量 EUS 注射和標準劑量逼尿肌 BTX-A 注射的組合可能適用于希望保持自然排尿功能或不接受導尿的患者。有研究證實在患有 NDO 和 DSD 的脊髓損傷患者的逼尿肌和 EUS 中同時注射 200 U 和 100 U 后結果有效[42]。
聯合注射可以降低最大逼尿肌壓力和最大尿道閉合壓，保護上尿路并提高生活質量。然而，需要注意的是根據之前的一項報告，BTX-A 注射后的逼尿肌麻痹持續時間為 9 個月或更長，而 EUS 注射后該持續時間為 3～4 個月[44]。這些結果強烈表明，平滑肌和橫紋肌對毒素的反應不同。Haferkamp 等[45]發現 BTX-A 注射到人膀胱壁后，軸突發芽沒有增加，人體橫紋肌注射 BTX-A 后有軸突和無髓芽，表明神經發芽有助于肌肉活動的早期恢復。平滑肌和橫紋肌之間的治療差異可以解釋為什么 EUS 在 12 周時其張力逐漸恢復，但逼尿肌在 24 周時仍處于癱瘓狀態。隨后自然排尿量和平均尿墊使用量的減少是合理的。如何解決這一問題，是否在其間增加一次 EUS 注射，似乎是可以考慮的，但 BTX-A 同時注射逼尿肌和 EUS 的結果仍需要更大規模的前瞻性對照研究來深入探討。
5 患者對 BTX-A 注射治療的滿意度
對于治療結果，尿動力學參數的改善與患者的主觀感受之間沒有明顯相關性[46]。患者對 BTX-A 注射治療滿意的主要原因是排尿條件改善和自主神經反射障礙發作減少。患者不滿意的原因包括持續排尿困難、尿急發作增加和需要反復注射。總體來說，逼尿肌 BTX-A 注射比 EUS 注射似乎有更好的生活質量，緩解的時間更長。盡管 BTX-A 治療后排尿壓力和殘余尿量有所降低，但有的患者尿道注射 BTX-A 后尿急程度和尿失禁程度增加。一般來說，失禁的困擾大于排尿困難。此外，由于完全病變患者的膀胱容量較小，DSD 等級較高，因此 BTX-A 注射后表現出的療效相對不太顯著。因此，注射后的后續治療仍是一個需要研究的問題。
由于 EUS 注射治療后可能出現尿失禁，依從性差的患者可能不太愿意接受 EUS 注射 BTX-A[46]。然而，評價方式也是一個方面，有學者使用國際前列腺癥狀評分評估 BTX-A 注射后 Fowler 綜合征患者，發現排尿癥狀變得不那么困擾，患者的生活質量和阻塞癥狀有顯著改善[47]。
6 BTX-A 的重復注射問題
由于 BTX-A 注射的效果在 1 周后很明顯，因此在患者自然排尿 7～10 d 后可進行第 1 次檢查，測量排尿后殘余尿量。如果殘余尿量多，IC 可能是必要的。可在 2～3 個月后進行第 2 次檢查，以評估注射效果。經歷多次注射的患者常能夠自我判斷 BTX-A 的作用降低時間，可以根據患者自身要求預約新的注射。因為個體差異是比較明顯的，單個患者重復注射之間的間隔似乎相對恒定[48]。Kennelly 等[48]研究了 BTX-A 注射對 NDO 患者的影響、不良事件及其持續時間。結果顯示，最初幾次注射后有相對較高的停藥情況，在最初的 387 例患者中只有 49 例進入到第 5 次注射。顯然，重復注射后，患者的尿失禁發作次數減少，感染率減少。
然而，雖然一些研究顯示，隨著注射次數的增加，療效穩定甚至提高，但 Gaillet 等[49]的一項小型（n=31）研究報告了繼發性失敗問題，其中 7%的患者因繼發性失敗而停止治療。已有學者提出關于繼發性失敗的幾個假設，認為潛在的免疫機制（抗 BTX-A 抗體）或后續注射的技術問題可能導致繼發性失敗[22]。因此，對于繼發性失敗的患者，應在注射失敗后至少 3 個月進行一次重復注射。患有進行性疾病（如 MS）的神經源性患者也可能由于其潛在神經疾病的進展而引起繼發性失敗。BTX-A 抗體及其與治療失敗的關系研究表明，陽性抗體滴度與治療失敗有關，臨界滴度也可能與治療失敗有關（發生率 33%），沒有抗體的患者未出現治療失敗[50]。但這一結果還需要進一步的數據來證實。
7 新型 BTX-A
未接受過 BTX-A 治療患者的抗體形成可能導致二次治療失敗。因此，有研究者開發了免疫原性較低的 BTX-A 類型，在生產過程中通過色譜法去除復合蛋白，以減少對人體免疫系統的刺激，從而減少患者產生抗 BTX-A 抗體[51]。針對眼瞼痙攣（n=300）和頸肌張力障礙（n=463）的Ⅲ期和Ⅳ期試驗顯示，沒有記錄到新抗體形成的病例[51]。
脂質體能夠攜帶 BTX-A 穿過膀胱尿路上皮，從而在大鼠體內成功切割 snare[52]。脂質體是人工制造的顆粒，由雙磷脂外層和液體中心組成。由于磷脂層是人體細胞膜的主要結構，具有與細胞膜融合并將中心液體輸送到細胞內的能力。脂質體去核 BTX-A 可有效降低特發性 OAB 患者的急迫性和頻率。納入 62 例特發性 OAB 患者的雙中心雙盲隨機對照試驗顯示，脂質體去核 BTX-A 不會導致尿路感染或高殘余尿量（>150 mL）[53]。脂質體去核 BTX-A 的應用能讓治療簡便化[54]。
8 展望
神經源性膀胱的治療仍是一個難題，在脊髓損傷患者使用 BTX-A 注射治療神經源性膀胱時，應考慮患者的期望和管理膀胱的能力，以常規 IC 為代價實現完全尿墊干燥的治療目標是不切實際的。對于患有 NDO 和 DSD 的男性脊髓損傷患者來說，BTX-A 注射治療可能是一種選擇，因為患者通常希望保持自然排尿，不愿意或覺得不方便增加 IC 的頻率。BTX-A 注射治療 NDO 或 DSD 的證據正在緩慢增加，上文已提及有安慰劑對照的隨機對照試驗證據支持 BTX-A 注射對繼發于 MS 和脊髓損傷的 DSD 患者以及膀胱根治術后排尿功能障礙患者有益，幾乎沒有直接的副作用。目前得到的尿動力學改善的證據來自小型臨床研究。然而，某些群體的患者隨機對照試驗可能無法獲得，特別是因脊髓損傷或 Fowler 綜合征而患有 DSD 的患者。未來還需要增加系列研究和隨機研究的數據。需要重復注射和效果持續時間有限是難以回避的問題，可能會阻止一些患者接受長期治療。但也值得一試，因為有部分 DSD 患者在接受治療后可轉變成自然排尿，雖然其機制仍不明確。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。