引用本文： 席悅, 郭方圓, 晏光林, 胡冰濤, 高鑫, 傅靜, 張慧, 張巧俊. 經顱超聲刺激對腦卒中患者上肢功能恢復及皮質興奮性的影響. 華西醫學, 2023, 38(6): 828-834. doi: 10.7507/1002-0179.202303069 復制
上肢功能障礙是腦卒中最常見的后遺癥之一，至少 2/3 的腦卒中患者遺留嚴重的上肢功能障礙[1–3]。上肢運動功能與患者的日常生活能力密切相關，因此一直是學者們關注的熱點和難點。近年來，非侵入性神經調控技術應用于腦卒中后患者功能障礙的康復治療取得了不錯的療效[4–6]。經顱超聲刺激（transcranial ultrasound stimulation, TUS）作為一種新的無創性神經調控方式，可以對人體大腦的不同腦區產生興奮性或抑制性調節作用[7-8]，但相關研究遠遠少于重復經顱磁刺激和經顱直流電刺激，且現有研究多側重于 TUS 調節神經活動的能力或機理[9-10]，利用 TUS 治療腦神經相關疾病的臨床研究較少，因而缺乏明確的刺激參數和安全閾值。本研究采用 TUS 治療腦卒中患者的上肢運動功能障礙，觀察其對上肢功能的影響，并通過檢測患者運動皮質電生理活動的改變，探討并分析其促進功能恢復的潛在機制。
1 對象與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入 2019 年 11 月－2021 年 12 月西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科的缺血性腦卒中合并偏癱的住院患者。納入標準：① 首次發病的缺血性腦卒中患者，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[11]中缺血性腦卒中的診斷標準，經頭顱 CT 或 MRI 證實；② 病程≥半個月，病情穩定，年齡 18～85 周歲；③ 存在上肢運動功能障礙；④ 患側上肢、手 Brunnstrom 評定[12]≥Ⅲ級；⑤ 意識清晰，生命體征平穩，能很好地配合訓練；⑥ 患者對本研究知曉并簽署知情同意書。排除標準：① 伴有意識障礙、明顯認知功能障礙、精神障礙、感覺性失語等影響評估與治療的問題；② 伴有腦出血；③ 有癲癇病史且近期有癲癇發作史；④ 現合并肝、腎、心臟等重要臟器嚴重功能障礙；⑤ 患病后曾接受過重復經顱磁刺激或經顱直流電刺激治療；⑥ 目前存在影響上肢活動的肌肉骨骼疾病；⑦ 內置心臟起搏器或顱內植入其他金屬醫療器械；⑧ 視力、聽力存在嚴重障礙；⑨ 存在顱骨缺失。終止、脫落標準：① 研究期間出現嚴重不良反應或病情加重無法繼續接受治療；② 患者因個人原因退出研究。本研究獲西安交通大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（倫審批件號為 2019091），并在中國臨床試驗注冊中心完成注冊，注冊號為 ChiCTR1900026683。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
研究方法為隨機雙盲對照法，采用隨機數字表法將受試者隨機分為真刺激組和假刺激組。在治療前和治療 2 周后由康復治療師對患者進行療效評定。
1.2.2 治療方法
所有患者均接受常規藥物治療及康復訓練，康復訓練包括物理療法和作業療法，具體包括坐位/站位平衡訓練、轉移訓練、站立訓練、步行訓練、肩肘腕關節的控制、手的精細活動以及日常生活活動訓練等。真刺激組患者在上述治療的基礎上接受 TUS 治療，假刺激組刺激部位及模式與真刺激組相同，但換能器處于非工作模式。
1.2.3 TUS 治療
使用 LHZ-300 型經顱超聲治療儀（洛陽康立醫療器械有限公司），該治療儀由顯示器、主機、換能器、電極線和治療頭架組成，通過經顱磁刺激結合肌電圖檢查選擇治療靶點，以能夠誘發出對側拇對掌肌最大運動誘發電位（motor evoked potential, MEP）的位置為目標治療區域，使用治療頭架及定位卡尺將超聲換能器固定于目標區域，治療時為確保換能器與頭皮充分耦合，最大程度暴露頭皮，將超聲波凝膠涂抹于刺激部位接觸面上。刺激強度設置為空間峰值脈沖平均聲強 0.75 W/cm2，占空比 50%，治療時間 1 次/d，15 min/次，每周 6 d，持續 2 周。
1.3 療效指標
1.3.1 上肢運動功能指標
① Wolf 運動功能測試（Wolf Motor Function Test, WMFT）：包括伸肘、舉易拉罐、拿筆、翻牌等共 17 項任務，其中 15 項為功能性任務，每一項根據動作完成質量來評分，每項從最低得分 0 分（不能完成）到最高得分 5 分（正常完成），滿分 75 分，得分越高，反映患者上肢運動功能越好[13-14]。WMFT 評分等級的 Cronbach’s α系數為 0.806，作業時間 Cronbach’s α系數為 0.958，具有良好的效度和信度，適用于對卒中患者偏癱側上肢功能的評定[15]。
② Jebsen 手功能測試（Jebsen Hand Function Test, JHFT）：這是一種模擬日常生活中手部功能動作的測試，由 7 個測定手部活動的計時測試組成，包括寫字、翻卡片、拾起小物品放入容器內、模仿進食、堆放棋子、移動大而輕的物品、移動大而重的物品，用時越短代表功能越好[16]。JHFT 組內重測信度為 0.82～1.00，組間重測信度為 0.87～0.99[17]。
③ Fugl-Meyer 量表上肢部分（Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities, FMA-UE）：用于評估上肢功能，包括自主運動、反射活動、抓握和協調能力，評分為 0～2 分，滿分 66 分，得分越高代表功能越好[18]。FMA-UE 的組內重測信度為 0.997，組間重測信度為 0.993，具有良好的效度和信度[19]。
1.3.2 皮質興奮性指標
使用丹麥 Tonica Elektronik A/S 公司的磁刺激儀（型號 MagPror R30）及肌電圖誘發電位儀（型號 Keytpoint4）測定MEP并記錄。患者放松平臥于檢查床上，根據國際腦電圖10-20 系統進行定位，選擇直徑為 9 cm 的 8 字形線圈，刺激患側初級運動皮質區（M1 區），記錄電極放置于患側拇短展肌的肌腹，誘發肌肉收縮時所記錄到的肌肉運動復合電位，評定內容包括 MEP 潛伏期、靜息運動閾值（resting motor threshold, RMT）、皮質靜息期（cortical silent period, CSP）和中樞運動傳導時間（central motor conduction time, CMCT）。MEP 是評價錐體束損傷程度的客觀證據[20]，MEP 潛伏期指刺激開始至肌肉復合動作電位出現的時間，代表運動通路中傳導速度最快的神經元的傳導速度。CMCT 為分別刺激皮質及第 7 頸椎時引出的 MEP 潛伏期差值，即刺激在中樞傳導所需要的時間。MEP 潛伏期及 CMCT 延長反映了運動皮質神經元興奮性減低[21-22]。CSP 由抑制性中間神經元產生，檢測目標肌肉在持續收縮時受到磁刺激后產生的一個肌電活動的抑制，是反映皮質間抑制的參數[23]。在同樣的刺激強度下，CSP 時間越長，提示皮質興奮性越低，皮質間抑制性越高。RMT 代表運動皮質興奮皮質脊髓束時所需要的刺激水平，可直接反映大腦皮質的興奮性，閾值越高，興奮性越低[24]。將上述幾個電生理學指標變化相結合，可以較為全面地反映大腦皮質的興奮性變化。
1.4 質量控制
① 由 2 名副高級及以上職稱的神經康復科醫師對患者進行診斷和入組篩查；② 由 2 名經過培訓的康復治療師對患者進行療效評估，且治療師對患者的分組情況不知曉；③ 由醫院相關部門對研究的進度和質量進行監督管理。
1.5 統計學方法
統計分析采用 SPSS 25.0 軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，治療前后的組內比較采用配對樣本 t 檢驗，效應量采用均數差，并計算其 95%置信區間（confidence interval, CI）。非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，治療前后的組內比較采用 Wilcoxon 符號秩檢驗，效應量采用中位數差，并計算其 95%CI。計數資料采用例數表示，組間比較采用 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者的一般情況
共納入 30 例患者，真刺激組和假刺激組均為 15 例。兩組患者的年齡、性別、病程、病變側、利手、美國國立衛生研究院卒中量表評分、Barthel 指數差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
假刺激組與真刺激組患者的一般情況（n=15）
2.2 兩組患者的療效評價
2.2.1 上肢運動功能
治療前，兩組患者的 WMFT 評分、JHFT 時間及 FMA-UE 評分差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的 WMFT 評分、FMA-UE 評分均較組內治療前升高，JHFT 時間較組內治療前降低（P<0.05）。治療后，真刺激組患者的 WMFT 評分、FMA-UE 評分均高于假刺激組（P<0.05），兩組的 JHFT 時間差異無統計學意義（P>0.05）。真刺激組患者治療前后 WMFT 評分、JHFT 時間及 FMA-UE 評分的改善程度均優于假刺激組（P<0.05）。見表2。
表2
假刺激組與真刺激組患者治療前后上肢運動功能比較（n=15）
2.2.2 皮質興奮性
治療前后，兩組中均有部分患者的 MEP 不能測出，因此無法納入統計分析，最終兩組均有 10 例患者納入分析。治療前，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 均較組內治療前降低（P<0.05）。治療后，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 差異均無統計學意義（P>0.05）。真刺激組患者治療前后 CSP、CMCT 及 RMT 的下降程度均大于假刺激組（P<0.05），兩組患者治療前后 MEP 潛伏期的下降程度差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
假刺激組與真刺激組患者治療前后皮質興奮性比較（n=10）
2.3 安全性評價
兩組患者在治療期間均未發生不良反應。
3 討論
腦卒中后上肢功能障礙的康復一直是近年來研究的熱點和難點。目前神經調控治療在運動功能康復中的療效得到了國內外研究者的廣泛關注[25]。TUS 作為一種具有良好空間分辨率和深度控制能力的新的無創性腦調控方式，能夠可逆地調節神經元活動，而不會在頭皮或大腦中積聚大量熱能[26]，近年來得到廣泛研究，但大多數研究集中在低頻 TUS 的溶栓作用和神經調節機制上[27–29]，利用 TUS 治療腦神經相關疾病的臨床研究較少，主要涉及抑郁癥[30]、癲癇[31-32]、癡呆[33-34]、慢性疼痛[35]及創傷性腦損傷[36]。已經發表的腦卒中后功能障礙相關的 TUS 臨床研究多局限于卒中后認知功能障礙[37]，鮮有 TUS 治療腦卒中后上肢功能障礙的相關研究報道。
既往小型哺乳動物和非人類靈長類動物的 TUS 研究已為人類 TUS 研究鋪平了道路，有動物研究以小鼠 M1 區為作用靶點，分別選擇肌電圖、局部場電位、皮質血流為觀察指標，證實了 TUS 對正常動物的 M1 區可產生興奮性作用[12-19, 38-45]，而以正常小鼠感覺皮質和視覺皮質為作用靶點的研究分別以近紅外成像和同時廣角光學成像為觀察指標，同樣證實了 TUS 對兩者的興奮作用[46-47]。非人類靈長類動物研究分別以健康短尾猿輔助運動區、前額葉皮質、前扣帶皮質為作用靶點，以功能性 MRI 結合行為學試驗結果為觀察指標，發現 TUS 對上述腦區產生抑制性或不確定性改變[48–50]。在此基礎上，一些研究將 TUS 作用于人體的軀體感覺皮質，引發出相應的體感誘發電位，可以提高觸覺辨別任務的表現[51]，并在對側手和手指中引發短暫的觸覺[52]。作用于視覺皮質和丘腦的 TUS 產生了安全有效的瞬時神經調節效應，其興奮性作用通過功能性 MRI 和肌電圖等方式得到體現[26]。而另一些研究表明，TUS 通過降低體感誘發電位、MEP 和皮質內易化的影響，對神經元活動產生抑制性作用[52]。Legon 等[53]研究了 TUS 對人運動皮質興奮性和運動行為的影響，證實了 TUS 能夠抑制單脈沖 MEP 的振幅，減弱皮質內促進作用，但不影響皮質內抑制，此外 TUS 還能縮短簡單刺激反應任務的反應時間。
本研究采用 TUS 治療腦卒中患者上肢運動功能障礙，結果顯示，經過 2 周的治療，兩組患者的 WMFT 評分、JHFT 時間及 FMA-UE 評分均較組內治療前改善，且真刺激組的改善程度優于假刺激組。該結果說明，對患側運動皮質進行 TUS 治療能夠有效改善腦卒中患者的上肢運動功能。為了探索 TUS 改善患者上肢功能的機制，我們進一步對兩組患者的 MEP 潛伏期、CMCT、RMT 及 CSP 進行分析比較，結果顯示，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 均較組內治療前降低，且真刺激組的 CSP、CMCT 及 RMT 的下降程度均大于假刺激組，說明 TUS 治療能夠改善患側皮質興奮性，降低皮質間抑制。這一結果與 Legon 等[53]、Zeng 等[54]的研究結果一致。
交互性半球間抑制理論認為，正常狀態下，雙側大腦半球皮質存在一定程度的相互抑制作用，雙側半球通過交互抑制達到并維持功能相互匹配的平衡狀態[55]。腦卒中后患側半球的抑制作用減弱，同時患側損傷周圍組織的興奮性降低，而未受影響的健側半球變得更加興奮，并對患側損傷的腦組織施加更強的抑制，從而阻礙運動功能的恢復，這被認為是影響功能康復的主要因素之一[56]。因此，現有的神經調控治療方式皆是通過對患者的患側或健側皮質施以干預，產生抑制健側興奮性或增加患側興奮性的作用，從而達到促進功能恢復的效果。盡管 TUS 這種神經調節效應的本質還未被完全了解，但動物實驗表明，TUS 的神經調節作用依賴于激活電壓門控的鈉鈣通道和機械敏感的離子通道[57]。另外也有研究顯示，TUS 能夠增加細胞外液中多巴胺和 5-羥色胺的水平，同時減少細胞外液中γ-氨基丁酸的水平，這些興奮性和抑制性神經遞質的改變被認為與經顱超聲對神經系統活動的調節作用有關[58]。與此同時，TUS 可增加腦內血管內皮生長因子和腦源性神經營養因子的表達，在腦卒中后的腦損傷修復過程中發揮保護作用[59]。
綜上所述，本研究通過將 TUS 應用于腦卒中患者患側 M1 區，對神經元活動產生興奮性調節作用，從而調整雙側半球間的抑制平衡，以達到促進患側上肢運動功能恢復的作用。TUS 作為一種安全、有效、副作用少的神經調控治療方法，值得在臨床上進一步推廣應用。然而，本研究也存在一些不足：① 樣本量較小，僅納入單個研究中心的患者，范圍較局限；② 由于不同患者的顱骨厚度和皮質幾何形狀可能有所差異，而造成 TUS 聲場所作用到的 M1 區范圍無法精確確定；③ 觀察評估的時間較短，未能評估 TUS 的長期療效。在未來的研究中，可以進一步擴大樣本量，采用更為精準的數字影像導航方法進行定位，提高 TUS 治療的精準程度，并在本研究的基礎上延長干預時間及觀察時間，以確定 TUS 治療的遠期療效。
志謝：感謝西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科特聘教授王樸教授在本研究試驗設計及實施階段給予的指導及幫助。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
上肢功能障礙是腦卒中最常見的后遺癥之一，至少 2/3 的腦卒中患者遺留嚴重的上肢功能障礙[1–3]。上肢運動功能與患者的日常生活能力密切相關，因此一直是學者們關注的熱點和難點。近年來，非侵入性神經調控技術應用于腦卒中后患者功能障礙的康復治療取得了不錯的療效[4–6]。經顱超聲刺激（transcranial ultrasound stimulation, TUS）作為一種新的無創性神經調控方式，可以對人體大腦的不同腦區產生興奮性或抑制性調節作用[7-8]，但相關研究遠遠少于重復經顱磁刺激和經顱直流電刺激，且現有研究多側重于 TUS 調節神經活動的能力或機理[9-10]，利用 TUS 治療腦神經相關疾病的臨床研究較少，因而缺乏明確的刺激參數和安全閾值。本研究采用 TUS 治療腦卒中患者的上肢運動功能障礙，觀察其對上肢功能的影響，并通過檢測患者運動皮質電生理活動的改變，探討并分析其促進功能恢復的潛在機制。
1 對象與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入 2019 年 11 月－2021 年 12 月西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科的缺血性腦卒中合并偏癱的住院患者。納入標準：① 首次發病的缺血性腦卒中患者，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[11]中缺血性腦卒中的診斷標準，經頭顱 CT 或 MRI 證實；② 病程≥半個月，病情穩定，年齡 18～85 周歲；③ 存在上肢運動功能障礙；④ 患側上肢、手 Brunnstrom 評定[12]≥Ⅲ級；⑤ 意識清晰，生命體征平穩，能很好地配合訓練；⑥ 患者對本研究知曉并簽署知情同意書。排除標準：① 伴有意識障礙、明顯認知功能障礙、精神障礙、感覺性失語等影響評估與治療的問題；② 伴有腦出血；③ 有癲癇病史且近期有癲癇發作史；④ 現合并肝、腎、心臟等重要臟器嚴重功能障礙；⑤ 患病后曾接受過重復經顱磁刺激或經顱直流電刺激治療；⑥ 目前存在影響上肢活動的肌肉骨骼疾病；⑦ 內置心臟起搏器或顱內植入其他金屬醫療器械；⑧ 視力、聽力存在嚴重障礙；⑨ 存在顱骨缺失。終止、脫落標準：① 研究期間出現嚴重不良反應或病情加重無法繼續接受治療；② 患者因個人原因退出研究。本研究獲西安交通大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（倫審批件號為 2019091），并在中國臨床試驗注冊中心完成注冊，注冊號為 ChiCTR1900026683。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
研究方法為隨機雙盲對照法，采用隨機數字表法將受試者隨機分為真刺激組和假刺激組。在治療前和治療 2 周后由康復治療師對患者進行療效評定。
1.2.2 治療方法
所有患者均接受常規藥物治療及康復訓練，康復訓練包括物理療法和作業療法，具體包括坐位/站位平衡訓練、轉移訓練、站立訓練、步行訓練、肩肘腕關節的控制、手的精細活動以及日常生活活動訓練等。真刺激組患者在上述治療的基礎上接受 TUS 治療，假刺激組刺激部位及模式與真刺激組相同，但換能器處于非工作模式。
1.2.3 TUS 治療
使用 LHZ-300 型經顱超聲治療儀（洛陽康立醫療器械有限公司），該治療儀由顯示器、主機、換能器、電極線和治療頭架組成，通過經顱磁刺激結合肌電圖檢查選擇治療靶點，以能夠誘發出對側拇對掌肌最大運動誘發電位（motor evoked potential, MEP）的位置為目標治療區域，使用治療頭架及定位卡尺將超聲換能器固定于目標區域，治療時為確保換能器與頭皮充分耦合，最大程度暴露頭皮，將超聲波凝膠涂抹于刺激部位接觸面上。刺激強度設置為空間峰值脈沖平均聲強 0.75 W/cm2，占空比 50%，治療時間 1 次/d，15 min/次，每周 6 d，持續 2 周。
1.3 療效指標
1.3.1 上肢運動功能指標
① Wolf 運動功能測試（Wolf Motor Function Test, WMFT）：包括伸肘、舉易拉罐、拿筆、翻牌等共 17 項任務，其中 15 項為功能性任務，每一項根據動作完成質量來評分，每項從最低得分 0 分（不能完成）到最高得分 5 分（正常完成），滿分 75 分，得分越高，反映患者上肢運動功能越好[13-14]。WMFT 評分等級的 Cronbach’s α系數為 0.806，作業時間 Cronbach’s α系數為 0.958，具有良好的效度和信度，適用于對卒中患者偏癱側上肢功能的評定[15]。
② Jebsen 手功能測試（Jebsen Hand Function Test, JHFT）：這是一種模擬日常生活中手部功能動作的測試，由 7 個測定手部活動的計時測試組成，包括寫字、翻卡片、拾起小物品放入容器內、模仿進食、堆放棋子、移動大而輕的物品、移動大而重的物品，用時越短代表功能越好[16]。JHFT 組內重測信度為 0.82～1.00，組間重測信度為 0.87～0.99[17]。
③ Fugl-Meyer 量表上肢部分（Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities, FMA-UE）：用于評估上肢功能，包括自主運動、反射活動、抓握和協調能力，評分為 0～2 分，滿分 66 分，得分越高代表功能越好[18]。FMA-UE 的組內重測信度為 0.997，組間重測信度為 0.993，具有良好的效度和信度[19]。
1.3.2 皮質興奮性指標
使用丹麥 Tonica Elektronik A/S 公司的磁刺激儀（型號 MagPror R30）及肌電圖誘發電位儀（型號 Keytpoint4）測定MEP并記錄。患者放松平臥于檢查床上，根據國際腦電圖10-20 系統進行定位，選擇直徑為 9 cm 的 8 字形線圈，刺激患側初級運動皮質區（M1 區），記錄電極放置于患側拇短展肌的肌腹，誘發肌肉收縮時所記錄到的肌肉運動復合電位，評定內容包括 MEP 潛伏期、靜息運動閾值（resting motor threshold, RMT）、皮質靜息期（cortical silent period, CSP）和中樞運動傳導時間（central motor conduction time, CMCT）。MEP 是評價錐體束損傷程度的客觀證據[20]，MEP 潛伏期指刺激開始至肌肉復合動作電位出現的時間，代表運動通路中傳導速度最快的神經元的傳導速度。CMCT 為分別刺激皮質及第 7 頸椎時引出的 MEP 潛伏期差值，即刺激在中樞傳導所需要的時間。MEP 潛伏期及 CMCT 延長反映了運動皮質神經元興奮性減低[21-22]。CSP 由抑制性中間神經元產生，檢測目標肌肉在持續收縮時受到磁刺激后產生的一個肌電活動的抑制，是反映皮質間抑制的參數[23]。在同樣的刺激強度下，CSP 時間越長，提示皮質興奮性越低，皮質間抑制性越高。RMT 代表運動皮質興奮皮質脊髓束時所需要的刺激水平，可直接反映大腦皮質的興奮性，閾值越高，興奮性越低[24]。將上述幾個電生理學指標變化相結合，可以較為全面地反映大腦皮質的興奮性變化。
1.4 質量控制
① 由 2 名副高級及以上職稱的神經康復科醫師對患者進行診斷和入組篩查；② 由 2 名經過培訓的康復治療師對患者進行療效評估，且治療師對患者的分組情況不知曉；③ 由醫院相關部門對研究的進度和質量進行監督管理。
1.5 統計學方法
統計分析采用 SPSS 25.0 軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，治療前后的組內比較采用配對樣本 t 檢驗，效應量采用均數差，并計算其 95%置信區間（confidence interval, CI）。非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，治療前后的組內比較采用 Wilcoxon 符號秩檢驗，效應量采用中位數差，并計算其 95%CI。計數資料采用例數表示，組間比較采用 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者的一般情況
共納入 30 例患者，真刺激組和假刺激組均為 15 例。兩組患者的年齡、性別、病程、病變側、利手、美國國立衛生研究院卒中量表評分、Barthel 指數差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
假刺激組與真刺激組患者的一般情況（n=15）
2.2 兩組患者的療效評價
2.2.1 上肢運動功能
治療前，兩組患者的 WMFT 評分、JHFT 時間及 FMA-UE 評分差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的 WMFT 評分、FMA-UE 評分均較組內治療前升高，JHFT 時間較組內治療前降低（P<0.05）。治療后，真刺激組患者的 WMFT 評分、FMA-UE 評分均高于假刺激組（P<0.05），兩組的 JHFT 時間差異無統計學意義（P>0.05）。真刺激組患者治療前后 WMFT 評分、JHFT 時間及 FMA-UE 評分的改善程度均優于假刺激組（P<0.05）。見表2。
表2
假刺激組與真刺激組患者治療前后上肢運動功能比較（n=15）
2.2.2 皮質興奮性
治療前后，兩組中均有部分患者的 MEP 不能測出，因此無法納入統計分析，最終兩組均有 10 例患者納入分析。治療前，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 均較組內治療前降低（P<0.05）。治療后，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 差異均無統計學意義（P>0.05）。真刺激組患者治療前后 CSP、CMCT 及 RMT 的下降程度均大于假刺激組（P<0.05），兩組患者治療前后 MEP 潛伏期的下降程度差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
假刺激組與真刺激組患者治療前后皮質興奮性比較（n=10）
2.3 安全性評價
兩組患者在治療期間均未發生不良反應。
3 討論
腦卒中后上肢功能障礙的康復一直是近年來研究的熱點和難點。目前神經調控治療在運動功能康復中的療效得到了國內外研究者的廣泛關注[25]。TUS 作為一種具有良好空間分辨率和深度控制能力的新的無創性腦調控方式，能夠可逆地調節神經元活動，而不會在頭皮或大腦中積聚大量熱能[26]，近年來得到廣泛研究，但大多數研究集中在低頻 TUS 的溶栓作用和神經調節機制上[27–29]，利用 TUS 治療腦神經相關疾病的臨床研究較少，主要涉及抑郁癥[30]、癲癇[31-32]、癡呆[33-34]、慢性疼痛[35]及創傷性腦損傷[36]。已經發表的腦卒中后功能障礙相關的 TUS 臨床研究多局限于卒中后認知功能障礙[37]，鮮有 TUS 治療腦卒中后上肢功能障礙的相關研究報道。
既往小型哺乳動物和非人類靈長類動物的 TUS 研究已為人類 TUS 研究鋪平了道路，有動物研究以小鼠 M1 區為作用靶點，分別選擇肌電圖、局部場電位、皮質血流為觀察指標，證實了 TUS 對正常動物的 M1 區可產生興奮性作用[12-19, 38-45]，而以正常小鼠感覺皮質和視覺皮質為作用靶點的研究分別以近紅外成像和同時廣角光學成像為觀察指標，同樣證實了 TUS 對兩者的興奮作用[46-47]。非人類靈長類動物研究分別以健康短尾猿輔助運動區、前額葉皮質、前扣帶皮質為作用靶點，以功能性 MRI 結合行為學試驗結果為觀察指標，發現 TUS 對上述腦區產生抑制性或不確定性改變[48–50]。在此基礎上，一些研究將 TUS 作用于人體的軀體感覺皮質，引發出相應的體感誘發電位，可以提高觸覺辨別任務的表現[51]，并在對側手和手指中引發短暫的觸覺[52]。作用于視覺皮質和丘腦的 TUS 產生了安全有效的瞬時神經調節效應，其興奮性作用通過功能性 MRI 和肌電圖等方式得到體現[26]。而另一些研究表明，TUS 通過降低體感誘發電位、MEP 和皮質內易化的影響，對神經元活動產生抑制性作用[52]。Legon 等[53]研究了 TUS 對人運動皮質興奮性和運動行為的影響，證實了 TUS 能夠抑制單脈沖 MEP 的振幅，減弱皮質內促進作用，但不影響皮質內抑制，此外 TUS 還能縮短簡單刺激反應任務的反應時間。
本研究采用 TUS 治療腦卒中患者上肢運動功能障礙，結果顯示，經過 2 周的治療，兩組患者的 WMFT 評分、JHFT 時間及 FMA-UE 評分均較組內治療前改善，且真刺激組的改善程度優于假刺激組。該結果說明，對患側運動皮質進行 TUS 治療能夠有效改善腦卒中患者的上肢運動功能。為了探索 TUS 改善患者上肢功能的機制，我們進一步對兩組患者的 MEP 潛伏期、CMCT、RMT 及 CSP 進行分析比較，結果顯示，兩組患者的 MEP 潛伏期、CSP、CMCT 及 RMT 均較組內治療前降低，且真刺激組的 CSP、CMCT 及 RMT 的下降程度均大于假刺激組，說明 TUS 治療能夠改善患側皮質興奮性，降低皮質間抑制。這一結果與 Legon 等[53]、Zeng 等[54]的研究結果一致。
交互性半球間抑制理論認為，正常狀態下，雙側大腦半球皮質存在一定程度的相互抑制作用，雙側半球通過交互抑制達到并維持功能相互匹配的平衡狀態[55]。腦卒中后患側半球的抑制作用減弱，同時患側損傷周圍組織的興奮性降低，而未受影響的健側半球變得更加興奮，并對患側損傷的腦組織施加更強的抑制，從而阻礙運動功能的恢復，這被認為是影響功能康復的主要因素之一[56]。因此，現有的神經調控治療方式皆是通過對患者的患側或健側皮質施以干預，產生抑制健側興奮性或增加患側興奮性的作用，從而達到促進功能恢復的效果。盡管 TUS 這種神經調節效應的本質還未被完全了解，但動物實驗表明，TUS 的神經調節作用依賴于激活電壓門控的鈉鈣通道和機械敏感的離子通道[57]。另外也有研究顯示，TUS 能夠增加細胞外液中多巴胺和 5-羥色胺的水平，同時減少細胞外液中γ-氨基丁酸的水平，這些興奮性和抑制性神經遞質的改變被認為與經顱超聲對神經系統活動的調節作用有關[58]。與此同時，TUS 可增加腦內血管內皮生長因子和腦源性神經營養因子的表達，在腦卒中后的腦損傷修復過程中發揮保護作用[59]。
綜上所述，本研究通過將 TUS 應用于腦卒中患者患側 M1 區，對神經元活動產生興奮性調節作用，從而調整雙側半球間的抑制平衡，以達到促進患側上肢運動功能恢復的作用。TUS 作為一種安全、有效、副作用少的神經調控治療方法，值得在臨床上進一步推廣應用。然而，本研究也存在一些不足：① 樣本量較小，僅納入單個研究中心的患者，范圍較局限；② 由于不同患者的顱骨厚度和皮質幾何形狀可能有所差異，而造成 TUS 聲場所作用到的 M1 區范圍無法精確確定；③ 觀察評估的時間較短，未能評估 TUS 的長期療效。在未來的研究中，可以進一步擴大樣本量，采用更為精準的數字影像導航方法進行定位，提高 TUS 治療的精準程度，并在本研究的基礎上延長干預時間及觀察時間，以確定 TUS 治療的遠期療效。
志謝：感謝西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科特聘教授王樸教授在本研究試驗設計及實施階段給予的指導及幫助。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
