近年來，非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）技術在康復領域發展迅速。特別是在腦功能障礙的康復中，該技術得到了廣泛的研究，并在多個方面顯現出一定的治療潛力。然而，在臨床實踐中，大多數 NIBS 治療方案的療效有限。NIBS 的起效機制、如何提升 NIBS 療效以及 NIBS 的安全性問題仍需要更多關注。該文將述評近年來 NIBS 在腦功能障礙康復中的研究進展，并對未來發展趨勢進行展望，以期為 NIBS 有效性和安全性的相關研究以及適宜的康復臨床實踐提供參考。
引用本文： 王祥龍, 吳文. 非侵入性腦刺激在腦功能障礙康復中的研究進展及趨勢. 華西醫學, 2023, 38(6): 815-821. doi: 10.7507/1002-0179.202304159 復制
非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）是指在不破壞頭皮和顱骨的情況下將電、磁、超聲等形式物理因子的能量施加于大腦以改變相關神經活動和行為的腦調控技術[1]。目前，物理治療、作業治療和語言治療等康復治療方式在腦功能障礙的干預中占主要地位，這些方式可對腦功能障礙進行間接調控。相比以上康復治療方式，NIBS 可對目標腦區和腦網絡的神經活動進行直接調控[2]。近年來，在神經康復領域，國內外研究表明 NIBS 對治療腦卒中、腦外傷、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等相關的腦功能障礙具有一定潛力[3]。然而，NIBS 在腦功能障礙康復中的起效機制仍有很多未知，有效性和安全性問題也值得更多探索[4]。在康復領域，目前主要的 NIBS 技術有 4 種，包括經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）、經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）和聚焦超聲（focused ultrasound, FUS）。本文將介紹這 4 種 NIBS 技術的基本原理及其在腦功能障礙康復中的研究進展，并討論 NIBS 的有效性和安全性問題，最后展望未來的發展趨勢，為 NIBS 在腦功能障礙康復中的未來研究和臨床實踐提供參考。
1 NIBS 的基本原理
在各種 NIBS 技術中，TMS 和 tDCS 發展得較成熟。其中 TMS 已經在腦功能障礙的評估和治療中被廣泛應用，tDCS 在腦功能障礙的治療中也被越來越多地使用。此外，tACS 和 FUS 在腦功能障礙康復中的相關研究也日趨增多，并取得了一些進展。下文將介紹這 4 種 NIBS 技術的基本原理。
1.1 TMS
TMS 是一種通過磁場調控大腦功能的 NIBS 技術，其原理是基于法拉第電磁感應定律[5]。當電流通過線圈時，在線圈的垂直方向可產生快速變化的磁場，該磁場可以穿過頭皮和顱骨，從而在大腦皮質誘發感應電流，使神經元產生動作電位[5-6]。通過不同形狀的線圈和線圈的不同方向，可調整 TMS 作用的區域和強度[7]。TMS 最常用的線圈是圓形線圈和 8 字形線圈（也稱蝶形線圈），刺激深度為 2.5～3 cm[8]。圓形線圈刺激范圍較 8 字形線圈更廣泛[8]。受限于刺激深度，圓形線圈和 8 字形線圈只能作用于皮質[7-8]。雙錐形線圈和 H 形線圈（也稱深部線圈）可以刺激到更深的腦區[9-11]，如旁中央小葉[12]、皮質下白質束[13]和小腦[9]等。TMS 可以通過興奮或抑制特定腦區的神經活動、改善局部腦血流水平、促進神經營養因子釋放、調節神經遞質釋放、間接作用于刺激皮質涉及的腦網絡、促進神經可塑性等機制，調控患者的認知、運動和情感等大腦相關功能[14-15]。
1.2 tDCS
tDCS 是一種通過微弱的直流電刺激來調節大腦神經元活動的 NIBS 技術[16]。在 tDCS 中，通常將一個電極片放置于目標腦區的頭皮上，而另一個電極片則放置于對側頭皮或對側眶上區域。電流在頭皮和顱骨上形成一個電場，并在腦組織中產生一個從陽極到陰極的電流。這個電流會改變神經元的膜電位，影響神經元的放電行為，通過調節大腦皮質區域的興奮性或抑制性，從而產生一定的治療效果[17]。具體來說，tDCS 陽極所在頭皮區域的神經元膜電位升高，導致這些神經元更容易去極化產生動作電位，從而增強大腦皮質區域的興奮性；相反，tDCS 陰極所在頭皮區域的神經元膜電位下降，神經元超極化，導致這些神經元更難被激活，從而降低大腦皮質區域的興奮性[18]。tDCS 可能會產生皮膚刺痛等不適感，但是該技術相比 TMS，具有安全性高、易操作、成本低廉等優點[19]。
1.3 tACS
tACS 是一種通過低強度交流電來調控大腦活動的 NIBS 技術[20]。在細胞水平上，tACS 中電流強度和極性的節律性變化可使膜電位在去極化和超極化之間交替變化。這種效應可產生內源性神經網絡振蕩的放大和拖帶（entrainment），從而影響相關腦網絡的活動[21]。tACS 與 tDCS 相比，其電流是周期性的，頻率一般在 0.5～100 Hz 之間。在 tACS 中，通常會采用正弦波或方波等波形，其特定的頻率和形狀對大腦的影響有所不同[20]，如 6Hz tACS 可提高知覺表現，40 Hz tACS 可選擇性地減弱重復誘導的音素分類能力[22]。tACS 在神經康復領域的應用相對較新，但已有研究表明，tACS 可能在改善抑郁等精神疾病和認知功能方面具有一定潛力[23-25]。
1.4 FUS
FUS 是一種利用超聲波對大腦進行調控的 NIBS 技術[26]。相比其他 NIBS，FUS 具有空間分辨率高、精確可控、穿透力強等優點[27]。FUS 主要分為高強度 FUS（high intensity FUS, HIFUS）和低強度 FUS（low intensity FUS, LIFUS）。HIFUS 可利用高強度的超聲波聚焦在特定腦區，產生高溫或高壓力，從而實現對該區域的破壞或刺激[28]。其在治療 PD 和慢性疼痛方面已取得一些進展[28-29]。但是，由于 HIFUS 的刺激強度較高，存在一定的安全性和副作用問題，需要進一步研究和改進。相比 HIFUS，LIFUS 具有較高的局部精度和較少的不良反應[30]。LIFUS 通過向大腦發送連續的低強度超聲波，形成一個強烈的聲場。這個聲場可以穿過頭骨和腦膜，定位到大腦中的特定部位。聲波的能量會在該腦區內被吸收，產生機械振動，并改變周圍神經元的膜電位，從而影響神經元的興奮性和抑制性，達到調控腦區的目的[30-31]。目前，LIFUS 已經應用于多種神經系統疾病的研究，并取得了一些初步成果，如癲癇、腦卒中和腦外傷等[31-33]。
2 NIBS 在腦功能障礙康復中的應用
NIBS 相關研究涉及的疾病十分廣泛，包括神經系統疾病、精神類疾病和慢性疼痛等[3]。在腦功能障礙康復中，NIBS最重要的應用領域是神經系統疾病康復，主要包括腦卒中、腦外傷、PD 和 AD，下文將介紹這 4 種疾病的NIBS研究進展。
2.1 腦卒中康復
腦卒中是全球主要的致殘原因之一，可導致患者出現運動、認知和情感功能障礙[34-35]。近年來，NIBS 已在腦卒中康復中取得較顯著的成果[36]。TMS 已被廣泛應用于卒中后運動功能障礙的恢復，對失語癥、單側忽略、吞咽障礙和情緒障礙（如卒中后抑郁、焦慮等）也有一定療效[15, 36]。對于卒中亞急性期（卒中后 1 周～6 個月）的手功能障礙，歐洲的最新版 TMS 指南指出用低頻（1 Hz）重復 TMS（repeated TMS, rTMS）刺激健側初級運動皮質（M1 區）可作為 A 級推薦，用高頻 rTMS 刺激患側 M1 區可作為 B 級推薦。對于卒中慢性期的手功能障礙，用低頻 rTMS（1 Hz）刺激健側 M1 區可作為 C 級推薦[15]。然而，對于卒中后的下肢運動功能和步態的康復，TMS 的研究尚缺乏統一、確切的結果[15]，這可能是由于試驗設計之間的差異和卒中患者的個體差異導致的。
tDCS 對卒中后的多種腦功能障礙有一定效果，包括運動功能障礙、失語癥和認知功能障礙等[37-38]。tDCS的相關研究存在一些陰性結果，如 Leon 等[39]發現在機器人輔助的步態訓練中聯合 tDCS 并不比單獨的機器人步態訓練療效更好，未來需要更多相關的研究來證實 tDCS 在卒中后腦功能障礙中的作用。tACS 在卒中后腦功能障礙康復中的應用研究相對較少，一些小規模的研究表明其對卒中后失語癥和抑郁的康復有一定幫助[40-41]。此外，Yuan 等[42]發現 tACS 在慢性卒中中可能表現出頻率特異性調制。20 Hz 的 tACS 促進了感覺運動區和參與執行控制的大腦區域之間的功能相互作用，而 10 Hz tACS 和假 tACS 對運動相關腦活動的影響有限。Schuhmann 等[43]發現α頻段的高清晰度 tACS 可使注意顯著轉移，使其偏向非損傷側半球，從而減輕單側忽略癥狀。這一發現表明這種基于內在振蕩過程的 tACS 方案可能是一種有效且患者能良好耐受的單側忽略治療方式。在卒中后腦功能障礙康復中，FUS 相關的研究目前多局限于基礎動物實驗，HIFUS 和 LIFUS 都顯現出一定的治療潛力[44-45]。然而，FUS 在卒中后腦功能障礙康復中尚缺乏臨床相關研究。
2.2 腦外傷康復
腦外傷是一種常見的神經系統損傷，其主要特征是頭部遭受外力沖擊或創傷后引起的腦功能障礙[46]。在腦外傷康復領域，TMS 對腦外傷患者的抑郁癥狀有較好的療效[47]，但是對其他腦功能障礙的有效性尚不能達成一致[48]。Zhang 等[49]報告了 rTMS 在改善腦外傷患者記憶和執行功能方面積極的初步結果，以及對大腦連接的有益變化。Tsai 等[50]的 Meta 分析顯示，左側背外側前額葉皮質的 rTMS 對腦外傷患者的短期抗抑郁作用顯著，但是 rTMS 對腦外傷后抑郁患者的認知功能的療效有限。Rodrigues 等[51]探討了 rTMS 對中、重度慢性腦外傷患者焦慮、抑郁及執行功能的影響，發現腦外傷患者的抑郁和執行功能都有所改善，而焦慮癥狀沒有得到改善。綜上，在腦外傷所致腦功能障礙方面，TMS 的有效性尚需進一步研究。
tDCS 在腦外傷相關腦功能障礙康復方面的研究已有一定進展[52]。Kim 等[53]認為通過 tDCS 進行及時、適當的神經調節，可能有利于腦外傷患者的神經保護和運動功能障礙的恢復。Kang 等[54]發現 tDCS 陽極刺激左背外側前額葉皮質區，可改善腦外傷患者的注意力，該結果提示該干預在腦外傷后認知訓練中提高注意力方面具有潛在的作用。Eilam-Stock 等[55]的一項個案研究顯示，tDCS 聯合遠程認知康復可改善創傷性腦損傷后的認知和情緒功能。Ulam 等[56]發現 10 次陽極 tDCS 治療可能有益于腦外傷患者皮質興奮性的調節，腦電引導的 tDCS 作為亞急性腦外傷的潛在干預措施值得進一步研究。
tACS 在腦外傷方面的應用尚缺乏相關研究。FUS 在腦外傷康復領域有一些基礎研究，缺乏臨床研究。Huang 等[57]發現 LIFUS 可能通過食欲素 A/核因子κB/Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白途徑，促進下丘腦食欲素 A 的釋放，并抑制腦外傷后的炎癥反應，從而發揮神經保護作用。Su 等[58]發現 LIFUS 治療可減少創傷性腦損傷后的腦水腫，并改善行為和組織學結果。
2.3 PD 康復
PD 是一種神經退行性疾病，主要表現為運動功能障礙，如震顫、僵直和運動遲緩[59]。在 PD 康復領域，TMS 和 tDCS 在減輕運動功能障礙方面取得了一些成果[60-61]。對 PD 來說，TMS 主要用于改善運動功能、步態和抑郁[62-64]。tDCS 在 PD 治療中主要用于改善反應啟動速度、震顫、步態和平衡能力[65-68]。tACS 在 PD 方面尚缺乏相關研究。FUS 技術在 PD 治療中的應用仍處于初步階段，但已有研究表明其在調節神經元活動和促進神經可塑性方面具有潛力[69]。研究表明，FUS 可以顯著緩解 PD 患者的運動障礙，提高患者的生活質量和減少藥物使用量和副作用[70-71]。
2.4 AD 康復
AD 是一種常見的神經退行性疾病，主要影響老年人群，它是導致癡呆的最常見原因[72]。AD 患者的主要癥狀之一是認知功能障礙，表現為記憶力下降、定向力喪失、注意力不集中和思維遲鈍等[73]。rTMS 已被證明可以調節大腦皮質的興奮性和抑制性，從而緩解認知癥狀[74]。高頻 rTMS 刺激 AD 患者的前額葉皮質，可以改善記憶、注意力和執行功能[74-75]。tDCS 在 AD 康復中主要用于改善認知功能，尤其是記憶和執行功能[76]。通過靶向受損的腦區，如前額葉皮質和顳葉皮質，tDCS 可以增強神經可塑性，從而促進認知恢復[77]。tACS 在 AD 康復領域已有很多研究，包括基礎實驗和臨床試驗，已有證據表明其可以改善認知功能[78]，尤其是記憶功能[79-80]。FUS 在 AD 治療中的應用仍處于初步階段。有研究表明，FUS 對 AD 患者的認知功能可能具有積極影響，如改善記憶和注意力等[81-82]。
綜上所述，目前 NIBS 在腦功能障礙康復中的研究進展不一。其中 TMS 的研究范圍最廣泛，在腦卒中、腦外傷、PD 和 AD 相關的腦功能障礙研究中都有較多進展，尤其在亞急性期腦卒中手功能康復中取得的成果較顯著。tDCS 在腦功能障礙康復中的相關研究也較廣泛，基礎研究和臨床研究逐年增多。tACS 在腦功能障礙康復中的研究量總體較少，大多是基礎研究。在腦外傷和 PD 方面缺乏 tACS 相關研究。FUS 在 PD 的腦功能障礙康復中取得較多進展，但在腦卒中、腦外傷和 AD 中尚缺乏相關臨床研究。
3 NIBS 的有效性和安全性
3.1 有效性
大量研究表明 NIBS 在康復醫學中具有一定的有效性[3-4, 83-84]。TMS 在腦卒中手功能康復和神經病理性疼痛等領域取得了顯著成果[15]。tDCS 也在認知康復和情感障礙治療等方面表現出較好的療效[16, 18, 37]。tACS 可以改善神經系統疾病的癥狀和功能，如改善認知能力、情緒和注意力等[20, 24-25, 40, 85]。FUS 可以治療多種神經系統相關疾病，如 PD、抑郁癥、精神分裂癥等[26-32, 36, 58]。然而，盡管有許多研究證明 NIBS 對大腦功能和神經系統疾病的影響，但其起效機制仍需更多的探索。此外，NIBS 的療效因個體而異，因此可針對個體化治療進行深入研究。
3.2 安全性
大多數 NIBS 通常被認為是安全的，副作用較少[86]。TMS 的副作用通常包括癲癇、頭痛、頭皮刺痛感等[15]。tDCS 和 tACS 的副作用相對較輕，通常包括頭皮刺痛、皮膚紅腫、瘙癢等[87-88]。然而，為確保患者的安全，臨床醫生需要密切關注患者的病情變化，采取合適的刺激參數，并遵循臨床指南。HIFUS的刺激強度高，對于安全性問題，操作者需提高警惕[29]。LIFUS 相比 HIFUS 安全性更高，但仍存在不良反應，操作者需對此予以注意[27]。雖然短期內 NIBS 治療相對安全，但關于 NIBS 治療的長期潛在風險研究仍然有限。長期刺激可能會導致一些未知的副作用。因此，未來研究需要重點關注 NIBS 的長期潛在風險。
總體而言，目前 NIBS 對多種腦功能障礙表現出一定療效。然而，在臨床實踐中，NIBS 的療效大多難以讓人滿意，仍有較大的提升空間。未來需更多關注 NIBS 的起效機制，并探索如何提高 NIBS 的療效。TMS、tDCS、tACS 和 LIFUS 都具有較高的安全性。然而，由于研究的局限性，關于長期潛在風險的問題仍值得深入探討。通過對有效性和安全性的關注，NIBS 在康復醫學中將被更順利地應用。
4 展望
NIBS 是康復醫學中的新興治療手段，其發展潛力巨大。隨著技術的不斷發展和研究的深入，NIBS 在康復醫學中的研究方向也將不斷拓展。然而，在 NIBS 的應用和發展過程中，仍然存在一些技術瓶頸和挑戰[3]：① 刺激的精準性和可靠性問題：由于大腦系統的不確定性和復雜性，NIBS 在應用過程中存在精準性和可靠性問題，這是目前研究的一個難點。經顱磁導航系統是對 TMS 刺激精準性和可靠性問題的一種嘗試性的解決方式[89]。然而，其操作耗時，目前難以在臨床上應用。除了 TMS 外，保證其他 NIBS 技術精準性與可靠性的方法仍需要進一步探索。由于現階段腦功能的機制仍有太多未知，NIBS 的精準性和可靠性問題在未來將被長期關注。② 個體差異問題：不同個體的大腦結構和功能存在差異，因此 NIBS 的效果會受個體差異影響。未來需要加強個體化NIBS的研究和應用，提高NIBS康復的個體化水平[90]。③ 安全問題：目前對于 NIBS 的安全性和長期效應研究還不夠充分，需要加強研究，確保其應用的安全性[4]。④ 統一的技術標準和規范：在臨床應用方面，目前多種 NIBS 尚缺乏統一的技術標準和規范，其建立將有利于促進技術的規范化和標準化，保障 NIBS 在臨床應用中的有效性和安全性。
未來，NIBS 將會有以下幾個發展趨勢：① 發展更加高效的、新的刺激技術。目前，NIBS 的刺激方式主要包括 TMS、tDCS、tACS 和FUS。除此以外，已有一些新的NIBS技術出現，如光致超聲（optically-generated focused ultrasound）、無創光遺傳學和腦機接口等[91-92]，這些技術在腦功能障礙康復中的應用需要更多探索。② 增強技術的個性化和智能化。醫生可以根據患者的具體情況定制個性化的康復方案，同時結合人工智能等技術實現更加智能化的康復[86]。③ NIBS 之間相互結合或融合其他康復手段。各 NIBS 技術起到的效應有所差異，不同 NIBS 技術的結合可以從多個層面調控腦功能障礙。此外，可將 NIBS 與其他康復手段融合，如傳統康復治療、機器人康復、虛擬現實等，以進行綜合的康復干預。未來也將會有更多新的康復手段出現并與 NIBS 融合，促進康復醫學的發展[93]。④ 增強 NIBS 的安全性和有效性。目前還需要開展更多大樣本、長期的臨床研究，以評估 NIBS 的長期效果和潛在風險。未來需要更多研究關注 NIBS 應用的有效性和安全性，在保證安全性的前提下提高有效性[3]。
總之，NIBS 作為較新的康復治療技術，其在腦功能障礙康復中的應用前景十分廣闊。然而，在未來發展中，其有效性和安全性需要從多方面進行更加深入的研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）是指在不破壞頭皮和顱骨的情況下將電、磁、超聲等形式物理因子的能量施加于大腦以改變相關神經活動和行為的腦調控技術[1]。目前，物理治療、作業治療和語言治療等康復治療方式在腦功能障礙的干預中占主要地位，這些方式可對腦功能障礙進行間接調控。相比以上康復治療方式，NIBS 可對目標腦區和腦網絡的神經活動進行直接調控[2]。近年來，在神經康復領域，國內外研究表明 NIBS 對治療腦卒中、腦外傷、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等相關的腦功能障礙具有一定潛力[3]。然而，NIBS 在腦功能障礙康復中的起效機制仍有很多未知，有效性和安全性問題也值得更多探索[4]。在康復領域，目前主要的 NIBS 技術有 4 種，包括經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）、經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）和聚焦超聲（focused ultrasound, FUS）。本文將介紹這 4 種 NIBS 技術的基本原理及其在腦功能障礙康復中的研究進展，并討論 NIBS 的有效性和安全性問題，最后展望未來的發展趨勢，為 NIBS 在腦功能障礙康復中的未來研究和臨床實踐提供參考。
1 NIBS 的基本原理
在各種 NIBS 技術中，TMS 和 tDCS 發展得較成熟。其中 TMS 已經在腦功能障礙的評估和治療中被廣泛應用，tDCS 在腦功能障礙的治療中也被越來越多地使用。此外，tACS 和 FUS 在腦功能障礙康復中的相關研究也日趨增多，并取得了一些進展。下文將介紹這 4 種 NIBS 技術的基本原理。
1.1 TMS
TMS 是一種通過磁場調控大腦功能的 NIBS 技術，其原理是基于法拉第電磁感應定律[5]。當電流通過線圈時，在線圈的垂直方向可產生快速變化的磁場，該磁場可以穿過頭皮和顱骨，從而在大腦皮質誘發感應電流，使神經元產生動作電位[5-6]。通過不同形狀的線圈和線圈的不同方向，可調整 TMS 作用的區域和強度[7]。TMS 最常用的線圈是圓形線圈和 8 字形線圈（也稱蝶形線圈），刺激深度為 2.5～3 cm[8]。圓形線圈刺激范圍較 8 字形線圈更廣泛[8]。受限于刺激深度，圓形線圈和 8 字形線圈只能作用于皮質[7-8]。雙錐形線圈和 H 形線圈（也稱深部線圈）可以刺激到更深的腦區[9-11]，如旁中央小葉[12]、皮質下白質束[13]和小腦[9]等。TMS 可以通過興奮或抑制特定腦區的神經活動、改善局部腦血流水平、促進神經營養因子釋放、調節神經遞質釋放、間接作用于刺激皮質涉及的腦網絡、促進神經可塑性等機制，調控患者的認知、運動和情感等大腦相關功能[14-15]。
1.2 tDCS
tDCS 是一種通過微弱的直流電刺激來調節大腦神經元活動的 NIBS 技術[16]。在 tDCS 中，通常將一個電極片放置于目標腦區的頭皮上，而另一個電極片則放置于對側頭皮或對側眶上區域。電流在頭皮和顱骨上形成一個電場，并在腦組織中產生一個從陽極到陰極的電流。這個電流會改變神經元的膜電位，影響神經元的放電行為，通過調節大腦皮質區域的興奮性或抑制性，從而產生一定的治療效果[17]。具體來說，tDCS 陽極所在頭皮區域的神經元膜電位升高，導致這些神經元更容易去極化產生動作電位，從而增強大腦皮質區域的興奮性；相反，tDCS 陰極所在頭皮區域的神經元膜電位下降，神經元超極化，導致這些神經元更難被激活，從而降低大腦皮質區域的興奮性[18]。tDCS 可能會產生皮膚刺痛等不適感，但是該技術相比 TMS，具有安全性高、易操作、成本低廉等優點[19]。
1.3 tACS
tACS 是一種通過低強度交流電來調控大腦活動的 NIBS 技術[20]。在細胞水平上，tACS 中電流強度和極性的節律性變化可使膜電位在去極化和超極化之間交替變化。這種效應可產生內源性神經網絡振蕩的放大和拖帶（entrainment），從而影響相關腦網絡的活動[21]。tACS 與 tDCS 相比，其電流是周期性的，頻率一般在 0.5～100 Hz 之間。在 tACS 中，通常會采用正弦波或方波等波形，其特定的頻率和形狀對大腦的影響有所不同[20]，如 6Hz tACS 可提高知覺表現，40 Hz tACS 可選擇性地減弱重復誘導的音素分類能力[22]。tACS 在神經康復領域的應用相對較新，但已有研究表明，tACS 可能在改善抑郁等精神疾病和認知功能方面具有一定潛力[23-25]。
1.4 FUS
FUS 是一種利用超聲波對大腦進行調控的 NIBS 技術[26]。相比其他 NIBS，FUS 具有空間分辨率高、精確可控、穿透力強等優點[27]。FUS 主要分為高強度 FUS（high intensity FUS, HIFUS）和低強度 FUS（low intensity FUS, LIFUS）。HIFUS 可利用高強度的超聲波聚焦在特定腦區，產生高溫或高壓力，從而實現對該區域的破壞或刺激[28]。其在治療 PD 和慢性疼痛方面已取得一些進展[28-29]。但是，由于 HIFUS 的刺激強度較高，存在一定的安全性和副作用問題，需要進一步研究和改進。相比 HIFUS，LIFUS 具有較高的局部精度和較少的不良反應[30]。LIFUS 通過向大腦發送連續的低強度超聲波，形成一個強烈的聲場。這個聲場可以穿過頭骨和腦膜，定位到大腦中的特定部位。聲波的能量會在該腦區內被吸收，產生機械振動，并改變周圍神經元的膜電位，從而影響神經元的興奮性和抑制性，達到調控腦區的目的[30-31]。目前，LIFUS 已經應用于多種神經系統疾病的研究，并取得了一些初步成果，如癲癇、腦卒中和腦外傷等[31-33]。
2 NIBS 在腦功能障礙康復中的應用
NIBS 相關研究涉及的疾病十分廣泛，包括神經系統疾病、精神類疾病和慢性疼痛等[3]。在腦功能障礙康復中，NIBS最重要的應用領域是神經系統疾病康復，主要包括腦卒中、腦外傷、PD 和 AD，下文將介紹這 4 種疾病的NIBS研究進展。
2.1 腦卒中康復
腦卒中是全球主要的致殘原因之一，可導致患者出現運動、認知和情感功能障礙[34-35]。近年來，NIBS 已在腦卒中康復中取得較顯著的成果[36]。TMS 已被廣泛應用于卒中后運動功能障礙的恢復，對失語癥、單側忽略、吞咽障礙和情緒障礙（如卒中后抑郁、焦慮等）也有一定療效[15, 36]。對于卒中亞急性期（卒中后 1 周～6 個月）的手功能障礙，歐洲的最新版 TMS 指南指出用低頻（1 Hz）重復 TMS（repeated TMS, rTMS）刺激健側初級運動皮質（M1 區）可作為 A 級推薦，用高頻 rTMS 刺激患側 M1 區可作為 B 級推薦。對于卒中慢性期的手功能障礙，用低頻 rTMS（1 Hz）刺激健側 M1 區可作為 C 級推薦[15]。然而，對于卒中后的下肢運動功能和步態的康復，TMS 的研究尚缺乏統一、確切的結果[15]，這可能是由于試驗設計之間的差異和卒中患者的個體差異導致的。
tDCS 對卒中后的多種腦功能障礙有一定效果，包括運動功能障礙、失語癥和認知功能障礙等[37-38]。tDCS的相關研究存在一些陰性結果，如 Leon 等[39]發現在機器人輔助的步態訓練中聯合 tDCS 并不比單獨的機器人步態訓練療效更好，未來需要更多相關的研究來證實 tDCS 在卒中后腦功能障礙中的作用。tACS 在卒中后腦功能障礙康復中的應用研究相對較少，一些小規模的研究表明其對卒中后失語癥和抑郁的康復有一定幫助[40-41]。此外，Yuan 等[42]發現 tACS 在慢性卒中中可能表現出頻率特異性調制。20 Hz 的 tACS 促進了感覺運動區和參與執行控制的大腦區域之間的功能相互作用，而 10 Hz tACS 和假 tACS 對運動相關腦活動的影響有限。Schuhmann 等[43]發現α頻段的高清晰度 tACS 可使注意顯著轉移，使其偏向非損傷側半球，從而減輕單側忽略癥狀。這一發現表明這種基于內在振蕩過程的 tACS 方案可能是一種有效且患者能良好耐受的單側忽略治療方式。在卒中后腦功能障礙康復中，FUS 相關的研究目前多局限于基礎動物實驗，HIFUS 和 LIFUS 都顯現出一定的治療潛力[44-45]。然而，FUS 在卒中后腦功能障礙康復中尚缺乏臨床相關研究。
2.2 腦外傷康復
腦外傷是一種常見的神經系統損傷，其主要特征是頭部遭受外力沖擊或創傷后引起的腦功能障礙[46]。在腦外傷康復領域，TMS 對腦外傷患者的抑郁癥狀有較好的療效[47]，但是對其他腦功能障礙的有效性尚不能達成一致[48]。Zhang 等[49]報告了 rTMS 在改善腦外傷患者記憶和執行功能方面積極的初步結果，以及對大腦連接的有益變化。Tsai 等[50]的 Meta 分析顯示，左側背外側前額葉皮質的 rTMS 對腦外傷患者的短期抗抑郁作用顯著，但是 rTMS 對腦外傷后抑郁患者的認知功能的療效有限。Rodrigues 等[51]探討了 rTMS 對中、重度慢性腦外傷患者焦慮、抑郁及執行功能的影響，發現腦外傷患者的抑郁和執行功能都有所改善，而焦慮癥狀沒有得到改善。綜上，在腦外傷所致腦功能障礙方面，TMS 的有效性尚需進一步研究。
tDCS 在腦外傷相關腦功能障礙康復方面的研究已有一定進展[52]。Kim 等[53]認為通過 tDCS 進行及時、適當的神經調節，可能有利于腦外傷患者的神經保護和運動功能障礙的恢復。Kang 等[54]發現 tDCS 陽極刺激左背外側前額葉皮質區，可改善腦外傷患者的注意力，該結果提示該干預在腦外傷后認知訓練中提高注意力方面具有潛在的作用。Eilam-Stock 等[55]的一項個案研究顯示，tDCS 聯合遠程認知康復可改善創傷性腦損傷后的認知和情緒功能。Ulam 等[56]發現 10 次陽極 tDCS 治療可能有益于腦外傷患者皮質興奮性的調節，腦電引導的 tDCS 作為亞急性腦外傷的潛在干預措施值得進一步研究。
tACS 在腦外傷方面的應用尚缺乏相關研究。FUS 在腦外傷康復領域有一些基礎研究，缺乏臨床研究。Huang 等[57]發現 LIFUS 可能通過食欲素 A/核因子κB/Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白途徑，促進下丘腦食欲素 A 的釋放，并抑制腦外傷后的炎癥反應，從而發揮神經保護作用。Su 等[58]發現 LIFUS 治療可減少創傷性腦損傷后的腦水腫，并改善行為和組織學結果。
2.3 PD 康復
PD 是一種神經退行性疾病，主要表現為運動功能障礙，如震顫、僵直和運動遲緩[59]。在 PD 康復領域，TMS 和 tDCS 在減輕運動功能障礙方面取得了一些成果[60-61]。對 PD 來說，TMS 主要用于改善運動功能、步態和抑郁[62-64]。tDCS 在 PD 治療中主要用于改善反應啟動速度、震顫、步態和平衡能力[65-68]。tACS 在 PD 方面尚缺乏相關研究。FUS 技術在 PD 治療中的應用仍處于初步階段，但已有研究表明其在調節神經元活動和促進神經可塑性方面具有潛力[69]。研究表明，FUS 可以顯著緩解 PD 患者的運動障礙，提高患者的生活質量和減少藥物使用量和副作用[70-71]。
2.4 AD 康復
AD 是一種常見的神經退行性疾病，主要影響老年人群，它是導致癡呆的最常見原因[72]。AD 患者的主要癥狀之一是認知功能障礙，表現為記憶力下降、定向力喪失、注意力不集中和思維遲鈍等[73]。rTMS 已被證明可以調節大腦皮質的興奮性和抑制性，從而緩解認知癥狀[74]。高頻 rTMS 刺激 AD 患者的前額葉皮質，可以改善記憶、注意力和執行功能[74-75]。tDCS 在 AD 康復中主要用于改善認知功能，尤其是記憶和執行功能[76]。通過靶向受損的腦區，如前額葉皮質和顳葉皮質，tDCS 可以增強神經可塑性，從而促進認知恢復[77]。tACS 在 AD 康復領域已有很多研究，包括基礎實驗和臨床試驗，已有證據表明其可以改善認知功能[78]，尤其是記憶功能[79-80]。FUS 在 AD 治療中的應用仍處于初步階段。有研究表明，FUS 對 AD 患者的認知功能可能具有積極影響，如改善記憶和注意力等[81-82]。
綜上所述，目前 NIBS 在腦功能障礙康復中的研究進展不一。其中 TMS 的研究范圍最廣泛，在腦卒中、腦外傷、PD 和 AD 相關的腦功能障礙研究中都有較多進展，尤其在亞急性期腦卒中手功能康復中取得的成果較顯著。tDCS 在腦功能障礙康復中的相關研究也較廣泛，基礎研究和臨床研究逐年增多。tACS 在腦功能障礙康復中的研究量總體較少，大多是基礎研究。在腦外傷和 PD 方面缺乏 tACS 相關研究。FUS 在 PD 的腦功能障礙康復中取得較多進展，但在腦卒中、腦外傷和 AD 中尚缺乏相關臨床研究。
3 NIBS 的有效性和安全性
3.1 有效性
大量研究表明 NIBS 在康復醫學中具有一定的有效性[3-4, 83-84]。TMS 在腦卒中手功能康復和神經病理性疼痛等領域取得了顯著成果[15]。tDCS 也在認知康復和情感障礙治療等方面表現出較好的療效[16, 18, 37]。tACS 可以改善神經系統疾病的癥狀和功能，如改善認知能力、情緒和注意力等[20, 24-25, 40, 85]。FUS 可以治療多種神經系統相關疾病，如 PD、抑郁癥、精神分裂癥等[26-32, 36, 58]。然而，盡管有許多研究證明 NIBS 對大腦功能和神經系統疾病的影響，但其起效機制仍需更多的探索。此外，NIBS 的療效因個體而異，因此可針對個體化治療進行深入研究。
3.2 安全性
大多數 NIBS 通常被認為是安全的，副作用較少[86]。TMS 的副作用通常包括癲癇、頭痛、頭皮刺痛感等[15]。tDCS 和 tACS 的副作用相對較輕，通常包括頭皮刺痛、皮膚紅腫、瘙癢等[87-88]。然而，為確保患者的安全，臨床醫生需要密切關注患者的病情變化，采取合適的刺激參數，并遵循臨床指南。HIFUS的刺激強度高，對于安全性問題，操作者需提高警惕[29]。LIFUS 相比 HIFUS 安全性更高，但仍存在不良反應，操作者需對此予以注意[27]。雖然短期內 NIBS 治療相對安全，但關于 NIBS 治療的長期潛在風險研究仍然有限。長期刺激可能會導致一些未知的副作用。因此，未來研究需要重點關注 NIBS 的長期潛在風險。
總體而言，目前 NIBS 對多種腦功能障礙表現出一定療效。然而，在臨床實踐中，NIBS 的療效大多難以讓人滿意，仍有較大的提升空間。未來需更多關注 NIBS 的起效機制，并探索如何提高 NIBS 的療效。TMS、tDCS、tACS 和 LIFUS 都具有較高的安全性。然而，由于研究的局限性，關于長期潛在風險的問題仍值得深入探討。通過對有效性和安全性的關注，NIBS 在康復醫學中將被更順利地應用。
4 展望
NIBS 是康復醫學中的新興治療手段，其發展潛力巨大。隨著技術的不斷發展和研究的深入，NIBS 在康復醫學中的研究方向也將不斷拓展。然而，在 NIBS 的應用和發展過程中，仍然存在一些技術瓶頸和挑戰[3]：① 刺激的精準性和可靠性問題：由于大腦系統的不確定性和復雜性，NIBS 在應用過程中存在精準性和可靠性問題，這是目前研究的一個難點。經顱磁導航系統是對 TMS 刺激精準性和可靠性問題的一種嘗試性的解決方式[89]。然而，其操作耗時，目前難以在臨床上應用。除了 TMS 外，保證其他 NIBS 技術精準性與可靠性的方法仍需要進一步探索。由于現階段腦功能的機制仍有太多未知，NIBS 的精準性和可靠性問題在未來將被長期關注。② 個體差異問題：不同個體的大腦結構和功能存在差異，因此 NIBS 的效果會受個體差異影響。未來需要加強個體化NIBS的研究和應用，提高NIBS康復的個體化水平[90]。③ 安全問題：目前對于 NIBS 的安全性和長期效應研究還不夠充分，需要加強研究，確保其應用的安全性[4]。④ 統一的技術標準和規范：在臨床應用方面，目前多種 NIBS 尚缺乏統一的技術標準和規范，其建立將有利于促進技術的規范化和標準化，保障 NIBS 在臨床應用中的有效性和安全性。
未來，NIBS 將會有以下幾個發展趨勢：① 發展更加高效的、新的刺激技術。目前，NIBS 的刺激方式主要包括 TMS、tDCS、tACS 和FUS。除此以外，已有一些新的NIBS技術出現，如光致超聲（optically-generated focused ultrasound）、無創光遺傳學和腦機接口等[91-92]，這些技術在腦功能障礙康復中的應用需要更多探索。② 增強技術的個性化和智能化。醫生可以根據患者的具體情況定制個性化的康復方案，同時結合人工智能等技術實現更加智能化的康復[86]。③ NIBS 之間相互結合或融合其他康復手段。各 NIBS 技術起到的效應有所差異，不同 NIBS 技術的結合可以從多個層面調控腦功能障礙。此外，可將 NIBS 與其他康復手段融合，如傳統康復治療、機器人康復、虛擬現實等，以進行綜合的康復干預。未來也將會有更多新的康復手段出現并與 NIBS 融合，促進康復醫學的發展[93]。④ 增強 NIBS 的安全性和有效性。目前還需要開展更多大樣本、長期的臨床研究，以評估 NIBS 的長期效果和潛在風險。未來需要更多研究關注 NIBS 應用的有效性和安全性，在保證安全性的前提下提高有效性[3]。
總之，NIBS 作為較新的康復治療技術，其在腦功能障礙康復中的應用前景十分廣闊。然而，在未來發展中，其有效性和安全性需要從多方面進行更加深入的研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。