引用本文： 劉海, 王皓珺, 賀玉玉, 孟情, 吳長新, 楊彩婷, 董麗. 血漿 CXC 趨化因子配體 9 對結核病診斷價值的 Meta 分析. 華西醫學, 2023, 38(11): 1719-1725. doi: 10.7507/1002-0179.202305017 復制
結核病是由結核分枝桿菌引起的一種嚴重的慢性傳染病，是世界范圍內十大死亡原因之一[1]。《2021 年全球結核病報告》顯示，2020 年估計有 990 萬人患結核病，151.4 萬人因其死亡[2]。結核病對人類生命健康造成了重大威脅，因此快速檢測結核病對預防和控制結核發病和負擔至關重要。CXC 趨化因子配體 9（CXC chemokine ligand 9, CXCL9）是 CXC 亞家族趨化因子的成員，是由 γ 干擾素刺激單核細胞產生的小分子[3]。CXCL9 具有引導活化 T 細胞和自然殺傷細胞時空遷移的功能，與結核感染、炎癥和自身免疫以及癌癥有關[4-5]。CXCL9 可能作為一種新的血漿細胞因子預測因子在結核病診斷中發揮重要作用[6-7]。然而最近發表的一些關于 CXCL9 對結核病診斷價值的研究結論并不一致。單個研究在檢測 CXCL9 對結核病的診斷價值方面可能存在局限性，特別是在樣本量相對較小的情況下[8-9]。因此，本研究檢索了目前該領域的相關文獻，對所有符合條件的研究進行了 Meta 分析，以更準確、全面地評估 CXCL9 在結核病診斷中的準確性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 臨床診斷為結核病的病例以及對照研究；② 有明確的血漿 CXCL9 趨化因子檢測結果；③ CXCL9 趨化因子結果為定性或分類數據；④ 研究類型包括前瞻性研究和回顧性研究；⑤ 不限定結核病的診斷方法。
1.1.2 排除標準
① 檢測樣本為血清或全血；② 沒有設計潛伏結核感染組和健康對照組；③ 結果用于治療性研究或分子機制研究；④ 重復的文章、Meta 分析、綜述和無關文章。
1.2 檢索策略
文獻檢索由 2 位作者獨立進行并相互補充。檢索數據庫為 PubMed、EBSCO、中國知網和萬方數據庫。其中，使用 PubMed 檢索的關鍵詞為“CXCL9”“CXCR3”“MIG”以及“tuberculosis”“lung disease”。使用中國知網檢索的關鍵詞為“趨化因子 9”“趨化因子受體 3”以及“結核”“肺部疾病”。本研究基于 2022 年 9 月之前所有發表的相關研究文章來進行分析，在查找的相關研究文章中進行篩選。PubMed 及中國知網檢索策略見框 1。
1.3 數據提取與偏倚風險評價
所有數據提取和質量評估由 2 位作者獨立完成，并達成共識。提取的數據包括第一作者姓名、發表年份、國家、結核病分類、各組總樣本量和 CXCL9 表達樣本數、結核病確認參考標準、生物標志物測量方法。采用 Cochrane 針對診斷試驗的風險評估工具進行偏倚風險評估。
1.4 統計學方法
所有統計分析由 Stata 15 和 Review Manager 5.3 軟件完成。CXCL9 表達與結核病診斷之間的相關性通過比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）進行評估；通過計算合并靈敏度和特異度，繪制集成受試者操作特征曲線，并計算曲線下面積（area under the curve, AUC），評價診斷價值。通過 χ2 檢驗、I2 統計量進行異質性檢驗，當 χ2 檢驗 P<0.10 或 I2>50.0% 時，異質性有統計學意義，采用隨機效應模型進行分析；研究間無統計學異質性時，則采用固定效應模型進行分析。對于異質性較高的結果，分別對參與者人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染狀況、國家/地區、研究方法等方面進行亞組分析，探討這些因素對異質性的影響。通過 Egger 加權回歸檢驗發表偏倚，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢出 3614 篇文獻，剔除重復文獻后得到 2812 篇文獻；閱讀文題、摘要進行初篩后獲得 22 篇文獻，閱讀全文復篩后，4 項研究與研究目的不一致、3 項研究缺少對照組、5 項研究沒有蛋白質的定性或分類表達而被排除。最終，10 篇符合條件的文獻[8-17]被納入了 Meta 分析。文獻篩選流程圖見圖1 。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究基本特征
研究對象來自于 5 個國家，共計 1586 例，最小樣本量和最大樣本量分別為 37 和 421 例。納入文獻基本特征見表1。
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入文獻偏倚風險評價
在偏倚風險評價中，2 篇文獻[9, 11]病例選擇偏倚風險不清楚，沒有報告排除標準；2 篇文獻[8, 14]待評價試驗偏倚風險不清楚，提供的資料不足以判斷待評價試驗的結果判讀是否是在不知曉金標準試驗結果的情況下進行的；1 篇文獻[10]金標準偏倚風險不清楚，難以判斷金標準的解釋是否在對待評價診斷試驗結果不知情的情況下作出的。所有納入文獻的臨床適用性均為低偏倚風險。具體見圖2。
圖2
納入研究偏倚風險評價圖
a. 各文獻偏倚風險評價圖；b. 總體偏倚風險評價圖。①：病例選擇；②：待評價試驗；③：金標準；④：病例流程和進展情況。綠色代表低偏倚風險，黃色代表偏倚風險不清楚，紅色代表高偏倚風險
2.4 CXCL9 與結核病診斷的相關性
2.4.1 區分活動性結核病與健康對照者
有 8 篇文獻[9-10, 12-17]對活動性結核病患者與健康對照者的 CXCL9 陽性率進行了比較，研究間異質性較高（I2=90%，P<0.00001），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，活動性結核病患者與健康對照者 CXCL9 陽性率分別為 86.7%（587/677）和 24.4%（156/638），差異有統計學意義［OR=21.69，95%CI（6.52，72.16），P<0.00001］。見圖3。
圖3
活動性結核病患者與健康對照者 CXCL9 陽性率比較的 Meta 分析森林圖
TB：活動性結核病患者；HC：健康對照者；CXCL9：CXC 趨化因子配體 9
2.4.2 區分活動性結核病患者與潛伏結核感染者
有 5 篇文獻[8-9, 11, 13, 17]對活動性結核病患者與潛伏結核感染者的 CXCL9 陽性率進行了比較，研究間有統計學異質性（I2=64%，P=0.03），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，活動性結核病患者與潛伏結核感染者 CXCL9 陽性率分別為 79.5%（268/337）和 33.7%（55/163），差異有統計學意義［OR=10.12，95%CI（3.83，26.76），P<0.00001］。見圖4。
圖4
活動性結核病患者與潛伏結核感染者 CXCL9 陽性率比較的 Meta 分析森林圖
TB：活動性結核病患者；LTBI：潛伏結核感染者；CXCL9：CXC 趨化因子配體 9
2.5 CXCL9 對結核病診斷的靈敏度、特異度和集成受試者操作特征曲線
在區分活動性結核病患者與健康對照者的研究[9-10, 12-17]中，CXCL9 診斷靈敏度為 0.68～0.93，特異度為 0.16～0.90，合并的靈敏度和特異度分別為 0.84［95%CI（0.77，0.90）］和 0.82［95%CI（0.63，0.92）］，AUC 為 0.89［95%CI（0.86，0.92）］。在區分活動性結核病患者與潛伏結核感染者的研究[8-9, 11, 13, 17]中，CXCL9 診斷靈敏度為 0.55～0.93，特異度為 0.13～0.94，合并的靈敏度和特異度分別為 0.77［95%CI（0.56，0.90）］和 0.72［95%CI（0.40，0.91）］，AUC 為 0.82［95%CI（0.78，0.85）］。見圖5。
圖5
CXCL9 診斷結核病的集成受試者操作特征曲線
a. 活動性結核病患者
2.6 亞組分析
為了探討異質性來源、評估分組因素對結果的影響，本研究按結核病患者 HIV 感染狀況（是否有 HIV 感染）、國家/地區（是否是中國）、結核病診斷標準（是否采用酶聯免疫斑點試驗）對活動性結核病患者 vs. 健康對照者的研究進行了亞組分析，結果顯示，限制有無 HIV 感染可降低異質性，而限制其他條件對異質性影響有限（表2）。受納入文獻數限制，本研究未對活動性結核病患者 vs. 潛伏結核感染者的研究進行亞組分析。
表2
CXCL9 區分活動性結核病患者與健康對照者的亞組 Meta 分析結果
2.7 敏感性分析
為探求結果的穩定性，本研究通過逐一排除單個研究進行敏感性分析，結果顯示 Farr 等[12]對活動性結核病患者 vs. 健康對照者的結果影響較大（圖6）。受納入文獻數限制，本研究未對活動性結核病患者 vs. 潛伏結核感染者的研究進行敏感性分析。
圖6
CXCL9 區分活動性結核病患者與健康對照者的敏感性分析
CXCL9：CXC趨化因子配體 9
2.8 發表偏倚
采用 Egger 檢驗分析納入研究的發表偏倚。無論是在活動性結核病患者 vs. 健康對照者的研究中，還是在活動性結核病患者 vs. 潛伏結核感染者研究中，均沒有觀察到關于診斷準確性的發表偏倚（t=0.03，P=0.976；t=?0.57，P=0.606）。
3 討論
結核病感染表現出不同的形式，即潛伏性結核感染與活動性結核感染[18]。目前，基于細胞因子和趨化因子基因表達的診斷標志物，成為區分結核感染狀態的有效標志物[7]。CXCL9 在結核分枝桿菌感染中發揮重要作用[19]。研究顯示，CXCL9 與結核肉芽腫的發生和維持有關，在細胞介導的免疫應答中起重要作用[20]。Hasan 等[21]的研究表明，結核患者的 CXCL9 水平明顯高于健康對照組，提示 CXCL9 可能作為血漿細胞因子檢測結核病的感染狀態[22]。
在這項 Meta 分析中，我們統計了 10 篇已發表的文獻[8-17]來評估 CXCL9 在結核病中的診斷價值，結果顯示，結核病患者中 CXCL9 陽性率較高，且 CXCL9 與患結核病的風險具有很高的相關性。同時，我們評估了 CXCL9 對結核病的診斷準確性，發現與活動性結核患者組 vs. 潛伏性結核患者組相比，活動性結核患者組 vs. 健康對照組的靈敏度和特異度更高，提示 CXCL9 在活動性結核病患者和健康人群間有更好的診斷效能。
迄今為止，CXCL9 在結核病診斷效果的研究中存在較大差異[7, 22-24]。雖然所有研究一致報道了 CXCL9 與結核病風險增加密切相關，但診斷靈敏度和特異度差異較大。一些研究顯示 CXCL9 檢測效能較低[11-12]，但多數研究顯示 CXCL9 具有較好的檢測效率。造成不一致結果的原因可能是多方面的。首先，單項研究的樣本量太小，不足以說明靈敏度和特異度指標。其次，自身免疫狀況和環境因素，如 HIV 感染狀況或國家醫療衛生水平，可能是影響 CXCL9 診斷能力的混雜因素。前期研究表明 CXCL9 在實驗感染結核分枝桿菌的牛中顯著上調，這與體內的結果一致[25]。核因子-κB 和 p38mapk 信號通路作為介導結核分枝桿菌的關鍵通路，誘導 CXCL9 mRNA 的下降及其蛋白水平的增加[26]。此外，CD4+ 輔助性 T 細胞、自然殺傷細胞與細胞毒性 T 淋巴細胞還通過刺激 γ 干擾素信號通路的 DNA 高甲基化，從而誘導 CXCL9 基因表達[27]。CXCL9 與結核病發生發展存在重要關聯。鑒于全球對結核病持續感染的共識以及“終止結核病”[2]這一目標，我們進行了這項 Meta 分析，以確認 CXCL9 在診斷結核病中的關鍵作用，并為 CXCL9 作為結核病診斷生物標志物的潛力提供了線索。
結核病感染的發生取決于多種因素，基因、細菌毒力和患者生活環境等因素都可影響結核病的發展，在這些影響因素中，細胞因子是必不可少的[28]。隨著 CXCL9 成為新的血漿細胞因子預測指標并且是一種有潛在的應用前景的檢測方法，對 CXCL9 的靈敏度和陽性預測值的檢測就成為一項迫切的任務。因此，我們匯總了 CXCL9 與結核病的相關數據，得到了一個非常有前景的結果，在活動性結核病患者 vs. 健康對照者的研究中，靈敏度為 0.84，特異度為 0.82。而傳統方法如 γ 干擾素釋放試驗對結核病的檢測靈敏度為 82.9%[29]，相比之下 CXCL9 的診斷性能略優于傳統方法。CXCL9 表達增加不僅在結核病的診斷中有很好的應用價值，而且，從機制方面講，其在炎癥反應中也有重要作用[30]。此外，CXCL9 過表達與許多有利的預后因素相關，如淋巴結陰性和腫瘤變小等[31]。基于我們的研究可以推測，CXCL9 能在一定程度上區分結核病和潛伏結核感染，而目前主流的檢測方法無法區分潛伏結核感染和活動性結核病[32]。
本研究的局限性：① Meta 分析的整體異質性較高。其中結核診斷參考標準和生物標志物測定方法在許多研究中存在差異，這可能是異質性較高的原因。因此，我們進行了一系列亞組分析，試圖找出異質性高的原因。通過對國家/地區、HIV 感染狀況、研究方法的限制，最終發現限制有無 HIV 感染患者可降低異質性，而其他因素對異質性影響有限。② 目前可列入研究的例數較少，仍以回顧性研究為主，前瞻性調查較少。
綜上所述，CXCL9 與結核病之間存在明顯的相關性，且 CXCL9 是一種非常好的診斷結核病的生物標志物。這一發現可以增強我們對結核病患者 CXCL9 的認識，CXCL9 可能作為一種新的檢測方法引入臨床實踐。未來還需要對不同種族進行更多的研究，以加強這項 Meta 分析的結果。CXCL9 在結核病預測中的潛在應用值得期待。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
結核病是由結核分枝桿菌引起的一種嚴重的慢性傳染病，是世界范圍內十大死亡原因之一[1]。《2021 年全球結核病報告》顯示，2020 年估計有 990 萬人患結核病，151.4 萬人因其死亡[2]。結核病對人類生命健康造成了重大威脅，因此快速檢測結核病對預防和控制結核發病和負擔至關重要。CXC 趨化因子配體 9（CXC chemokine ligand 9, CXCL9）是 CXC 亞家族趨化因子的成員，是由 γ 干擾素刺激單核細胞產生的小分子[3]。CXCL9 具有引導活化 T 細胞和自然殺傷細胞時空遷移的功能，與結核感染、炎癥和自身免疫以及癌癥有關[4-5]。CXCL9 可能作為一種新的血漿細胞因子預測因子在結核病診斷中發揮重要作用[6-7]。然而最近發表的一些關于 CXCL9 對結核病診斷價值的研究結論并不一致。單個研究在檢測 CXCL9 對結核病的診斷價值方面可能存在局限性，特別是在樣本量相對較小的情況下[8-9]。因此，本研究檢索了目前該領域的相關文獻，對所有符合條件的研究進行了 Meta 分析，以更準確、全面地評估 CXCL9 在結核病診斷中的準確性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 臨床診斷為結核病的病例以及對照研究；② 有明確的血漿 CXCL9 趨化因子檢測結果；③ CXCL9 趨化因子結果為定性或分類數據；④ 研究類型包括前瞻性研究和回顧性研究；⑤ 不限定結核病的診斷方法。
1.1.2 排除標準
① 檢測樣本為血清或全血；② 沒有設計潛伏結核感染組和健康對照組；③ 結果用于治療性研究或分子機制研究；④ 重復的文章、Meta 分析、綜述和無關文章。
1.2 檢索策略
文獻檢索由 2 位作者獨立進行并相互補充。檢索數據庫為 PubMed、EBSCO、中國知網和萬方數據庫。其中，使用 PubMed 檢索的關鍵詞為“CXCL9”“CXCR3”“MIG”以及“tuberculosis”“lung disease”。使用中國知網檢索的關鍵詞為“趨化因子 9”“趨化因子受體 3”以及“結核”“肺部疾病”。本研究基于 2022 年 9 月之前所有發表的相關研究文章來進行分析，在查找的相關研究文章中進行篩選。PubMed 及中國知網檢索策略見框 1。
1.3 數據提取與偏倚風險評價
所有數據提取和質量評估由 2 位作者獨立完成，并達成共識。提取的數據包括第一作者姓名、發表年份、國家、結核病分類、各組總樣本量和 CXCL9 表達樣本數、結核病確認參考標準、生物標志物測量方法。采用 Cochrane 針對診斷試驗的風險評估工具進行偏倚風險評估。
1.4 統計學方法
所有統計分析由 Stata 15 和 Review Manager 5.3 軟件完成。CXCL9 表達與結核病診斷之間的相關性通過比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）進行評估；通過計算合并靈敏度和特異度，繪制集成受試者操作特征曲線，并計算曲線下面積（area under the curve, AUC），評價診斷價值。通過 χ2 檢驗、I2 統計量進行異質性檢驗，當 χ2 檢驗 P<0.10 或 I2>50.0% 時，異質性有統計學意義，采用隨機效應模型進行分析；研究間無統計學異質性時，則采用固定效應模型進行分析。對于異質性較高的結果，分別對參與者人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染狀況、國家/地區、研究方法等方面進行亞組分析，探討這些因素對異質性的影響。通過 Egger 加權回歸檢驗發表偏倚，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢出 3614 篇文獻，剔除重復文獻后得到 2812 篇文獻；閱讀文題、摘要進行初篩后獲得 22 篇文獻，閱讀全文復篩后，4 項研究與研究目的不一致、3 項研究缺少對照組、5 項研究沒有蛋白質的定性或分類表達而被排除。最終，10 篇符合條件的文獻[8-17]被納入了 Meta 分析。文獻篩選流程圖見圖1 。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究基本特征
研究對象來自于 5 個國家，共計 1586 例，最小樣本量和最大樣本量分別為 37 和 421 例。納入文獻基本特征見表1。
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入文獻偏倚風險評價
在偏倚風險評價中，2 篇文獻[9, 11]病例選擇偏倚風險不清楚，沒有報告排除標準；2 篇文獻[8, 14]待評價試驗偏倚風險不清楚，提供的資料不足以判斷待評價試驗的結果判讀是否是在不知曉金標準試驗結果的情況下進行的；1 篇文獻[10]金標準偏倚風險不清楚，難以判斷金標準的解釋是否在對待評價診斷試驗結果不知情的情況下作出的。所有納入文獻的臨床適用性均為低偏倚風險。具體見圖2。
圖2
納入研究偏倚風險評價圖
a. 各文獻偏倚風險評價圖；b. 總體偏倚風險評價圖。①：病例選擇；②：待評價試驗；③：金標準；④：病例流程和進展情況。綠色代表低偏倚風險，黃色代表偏倚風險不清楚，紅色代表高偏倚風險
2.4 CXCL9 與結核病診斷的相關性
2.4.1 區分活動性結核病與健康對照者
有 8 篇文獻[9-10, 12-17]對活動性結核病患者與健康對照者的 CXCL9 陽性率進行了比較，研究間異質性較高（I2=90%，P<0.00001），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，活動性結核病患者與健康對照者 CXCL9 陽性率分別為 86.7%（587/677）和 24.4%（156/638），差異有統計學意義［OR=21.69，95%CI（6.52，72.16），P<0.00001］。見圖3。
圖3
活動性結核病患者與健康對照者 CXCL9 陽性率比較的 Meta 分析森林圖
TB：活動性結核病患者；HC：健康對照者；CXCL9：CXC 趨化因子配體 9
2.4.2 區分活動性結核病患者與潛伏結核感染者
有 5 篇文獻[8-9, 11, 13, 17]對活動性結核病患者與潛伏結核感染者的 CXCL9 陽性率進行了比較，研究間有統計學異質性（I2=64%，P=0.03），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，活動性結核病患者與潛伏結核感染者 CXCL9 陽性率分別為 79.5%（268/337）和 33.7%（55/163），差異有統計學意義［OR=10.12，95%CI（3.83，26.76），P<0.00001］。見圖4。
圖4
活動性結核病患者與潛伏結核感染者 CXCL9 陽性率比較的 Meta 分析森林圖
TB：活動性結核病患者；LTBI：潛伏結核感染者；CXCL9：CXC 趨化因子配體 9
2.5 CXCL9 對結核病診斷的靈敏度、特異度和集成受試者操作特征曲線
在區分活動性結核病患者與健康對照者的研究[9-10, 12-17]中，CXCL9 診斷靈敏度為 0.68～0.93，特異度為 0.16～0.90，合并的靈敏度和特異度分別為 0.84［95%CI（0.77，0.90）］和 0.82［95%CI（0.63，0.92）］，AUC 為 0.89［95%CI（0.86，0.92）］。在區分活動性結核病患者與潛伏結核感染者的研究[8-9, 11, 13, 17]中，CXCL9 診斷靈敏度為 0.55～0.93，特異度為 0.13～0.94，合并的靈敏度和特異度分別為 0.77［95%CI（0.56，0.90）］和 0.72［95%CI（0.40，0.91）］，AUC 為 0.82［95%CI（0.78，0.85）］。見圖5。
圖5
CXCL9 診斷結核病的集成受試者操作特征曲線
a. 活動性結核病患者
2.6 亞組分析
為了探討異質性來源、評估分組因素對結果的影響，本研究按結核病患者 HIV 感染狀況（是否有 HIV 感染）、國家/地區（是否是中國）、結核病診斷標準（是否采用酶聯免疫斑點試驗）對活動性結核病患者 vs. 健康對照者的研究進行了亞組分析，結果顯示，限制有無 HIV 感染可降低異質性，而限制其他條件對異質性影響有限（表2）。受納入文獻數限制，本研究未對活動性結核病患者 vs. 潛伏結核感染者的研究進行亞組分析。
表2
CXCL9 區分活動性結核病患者與健康對照者的亞組 Meta 分析結果
2.7 敏感性分析
為探求結果的穩定性，本研究通過逐一排除單個研究進行敏感性分析，結果顯示 Farr 等[12]對活動性結核病患者 vs. 健康對照者的結果影響較大（圖6）。受納入文獻數限制，本研究未對活動性結核病患者 vs. 潛伏結核感染者的研究進行敏感性分析。
圖6
CXCL9 區分活動性結核病患者與健康對照者的敏感性分析
CXCL9：CXC趨化因子配體 9
2.8 發表偏倚
采用 Egger 檢驗分析納入研究的發表偏倚。無論是在活動性結核病患者 vs. 健康對照者的研究中，還是在活動性結核病患者 vs. 潛伏結核感染者研究中，均沒有觀察到關于診斷準確性的發表偏倚（t=0.03，P=0.976；t=?0.57，P=0.606）。
3 討論
結核病感染表現出不同的形式，即潛伏性結核感染與活動性結核感染[18]。目前，基于細胞因子和趨化因子基因表達的診斷標志物，成為區分結核感染狀態的有效標志物[7]。CXCL9 在結核分枝桿菌感染中發揮重要作用[19]。研究顯示，CXCL9 與結核肉芽腫的發生和維持有關，在細胞介導的免疫應答中起重要作用[20]。Hasan 等[21]的研究表明，結核患者的 CXCL9 水平明顯高于健康對照組，提示 CXCL9 可能作為血漿細胞因子檢測結核病的感染狀態[22]。
在這項 Meta 分析中，我們統計了 10 篇已發表的文獻[8-17]來評估 CXCL9 在結核病中的診斷價值，結果顯示，結核病患者中 CXCL9 陽性率較高，且 CXCL9 與患結核病的風險具有很高的相關性。同時，我們評估了 CXCL9 對結核病的診斷準確性，發現與活動性結核患者組 vs. 潛伏性結核患者組相比，活動性結核患者組 vs. 健康對照組的靈敏度和特異度更高，提示 CXCL9 在活動性結核病患者和健康人群間有更好的診斷效能。
迄今為止，CXCL9 在結核病診斷效果的研究中存在較大差異[7, 22-24]。雖然所有研究一致報道了 CXCL9 與結核病風險增加密切相關，但診斷靈敏度和特異度差異較大。一些研究顯示 CXCL9 檢測效能較低[11-12]，但多數研究顯示 CXCL9 具有較好的檢測效率。造成不一致結果的原因可能是多方面的。首先，單項研究的樣本量太小，不足以說明靈敏度和特異度指標。其次，自身免疫狀況和環境因素，如 HIV 感染狀況或國家醫療衛生水平，可能是影響 CXCL9 診斷能力的混雜因素。前期研究表明 CXCL9 在實驗感染結核分枝桿菌的牛中顯著上調，這與體內的結果一致[25]。核因子-κB 和 p38mapk 信號通路作為介導結核分枝桿菌的關鍵通路，誘導 CXCL9 mRNA 的下降及其蛋白水平的增加[26]。此外，CD4+ 輔助性 T 細胞、自然殺傷細胞與細胞毒性 T 淋巴細胞還通過刺激 γ 干擾素信號通路的 DNA 高甲基化，從而誘導 CXCL9 基因表達[27]。CXCL9 與結核病發生發展存在重要關聯。鑒于全球對結核病持續感染的共識以及“終止結核病”[2]這一目標，我們進行了這項 Meta 分析，以確認 CXCL9 在診斷結核病中的關鍵作用，并為 CXCL9 作為結核病診斷生物標志物的潛力提供了線索。
結核病感染的發生取決于多種因素，基因、細菌毒力和患者生活環境等因素都可影響結核病的發展，在這些影響因素中，細胞因子是必不可少的[28]。隨著 CXCL9 成為新的血漿細胞因子預測指標并且是一種有潛在的應用前景的檢測方法，對 CXCL9 的靈敏度和陽性預測值的檢測就成為一項迫切的任務。因此，我們匯總了 CXCL9 與結核病的相關數據，得到了一個非常有前景的結果，在活動性結核病患者 vs. 健康對照者的研究中，靈敏度為 0.84，特異度為 0.82。而傳統方法如 γ 干擾素釋放試驗對結核病的檢測靈敏度為 82.9%[29]，相比之下 CXCL9 的診斷性能略優于傳統方法。CXCL9 表達增加不僅在結核病的診斷中有很好的應用價值，而且，從機制方面講，其在炎癥反應中也有重要作用[30]。此外，CXCL9 過表達與許多有利的預后因素相關，如淋巴結陰性和腫瘤變小等[31]。基于我們的研究可以推測，CXCL9 能在一定程度上區分結核病和潛伏結核感染，而目前主流的檢測方法無法區分潛伏結核感染和活動性結核病[32]。
本研究的局限性：① Meta 分析的整體異質性較高。其中結核診斷參考標準和生物標志物測定方法在許多研究中存在差異，這可能是異質性較高的原因。因此，我們進行了一系列亞組分析，試圖找出異質性高的原因。通過對國家/地區、HIV 感染狀況、研究方法的限制，最終發現限制有無 HIV 感染患者可降低異質性，而其他因素對異質性影響有限。② 目前可列入研究的例數較少，仍以回顧性研究為主，前瞻性調查較少。
綜上所述，CXCL9 與結核病之間存在明顯的相關性，且 CXCL9 是一種非常好的診斷結核病的生物標志物。這一發現可以增強我們對結核病患者 CXCL9 的認識，CXCL9 可能作為一種新的檢測方法引入臨床實踐。未來還需要對不同種族進行更多的研究，以加強這項 Meta 分析的結果。CXCL9 在結核病預測中的潛在應用值得期待。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
