引用本文： 王娟, 鄭嬋娟, 徐婷, 華強, 崔曉陽, 盧容, 夏文廣. 重復經顱磁刺激聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練治療卒中后環咽肌功能障礙所致吞咽障礙的療效觀察. 華西醫學, 2023, 38(6): 843-849. doi: 10.7507/1002-0179.202304094 復制
吞咽障礙是腦卒中常見并發癥之一，它不但增加了患者發生誤吸、肺炎的風險，長時間的吞咽障礙，還會引起患者心理與社會交往障礙，嚴重影響患者的生活質量，是卒中患者迫切希望解決的問題之一。相關流行病學調查顯示，腦卒中吞咽障礙的患病率在急性期約達 46.3%，恢復期高達 59.0%[1]。環咽肌功能障礙（cricopharyngeal dysfunction, CPD）是指環咽肌在吞咽過程中不能及時松弛或發生痙攣，出現環咽肌不開放、開放不完全或開放/松弛時間不當等病理性改變[2]。其主要臨床表現為吞咽不能、咽下困難、嗆咳、反流等，進而導致誤吸、肺炎、營養不良等并發癥，CPD 患者通常需長期留置鼻胃管，嚴重影響生存質量[3]。目前治療 CPD 的主要方法有常規吞咽訓練、球囊擴張術、肉毒毒素注射和環咽肌切開術等[4-5]。肉毒毒素注射和環咽肌切開術因操作難度大、創傷性大，臨床應用范圍有限，常規吞咽訓練通常與其他方法聯合應用，單純治療效果不理想。球囊擴張術能改善卒中患者的吞咽功能，患者易接受，且對咽喉部組織損傷較小[6-7]，是一種安全有效的治療方法，但也有少部分患者無法解決吞咽問題。
重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作為一種非侵入性腦刺激技術，具有無創、不良反應少、操作簡單等優點，被越來越多地應用于卒中后并發癥的治療，為臨床治療卒中后吞咽障礙提供了新的治療手段。近年來雖有不少針對 rTMS 對卒中后吞咽障礙療效的研究[8-9]，但治療 CPD 的文章卻相對較少。因此，本研究采用隨機對照的方法，探討了 rTMS 聯合導管球囊擴張術及常規吞咽訓練對卒中后 CPD 所致吞咽障礙的影響，以為臨床上制定最優臨床診療方案提供思路。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選取 2022 年 1 月—2023 年 2 月在湖北省中西醫結合醫院住院的腦卒中后吞咽障礙患者。納入標準：① 符合腦卒中診斷標準[10]，并且經頭顱 CT 或 MRI 檢查證實；患者為首次發病，且存在吞咽功能障礙；② 生命體征平穩，無嚴重認知障礙，能配合所需評估和治療；③ 經吞咽造影檢查（videofluoroscopic swallowing study, VFSS）確診為 CPD；④ 年齡在 18～80 歲；⑤ 病程>2 周且<3 個月；⑥ 患者本人或家屬簽署知情同意書。排除標準：① 病情不穩定，存在重要臟器功能衰竭者；② 存在嚴重認知障礙、嚴重感覺性失語或精神異常者，無法配合相關評估及治療；③ 非腦卒中所致的其他神經源性吞咽障礙患者；④ 有心臟起搏器或安裝金屬支架者；⑤ 既往有口腔、咽及食管結構異常者。終止和剔除標準：① 患者提前出院；② 治療過程中出現喉水腫、發熱等影響治療的情況；③ 其他導致患者脫落的原因。本研究經湖北省中西醫結合醫院醫學倫理委員會審核批準，倫理批件號為：（2022）倫審第（研 009）號。
樣本量計算方法：本研究為隨機對照試驗，試驗組為 rTMS 聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練，對照組為球囊擴張術及常規吞咽訓練，VFSS 吞咽障礙程度評分（以下簡稱 VFSS 評分）為主要觀測的結局指標，參考既往經驗和文獻[11]，對照組的 VFSS 評分平均為（6.59±1.76）分，預計試驗組的 VFSS 評分可提高 2 分，因此設雙側檢驗水準α=0.05，把握度為 90%。利用 PASS 15 軟件計算得到試驗組的樣本量 N1=18 例，對照組的樣本量 N2=18 例，考慮失訪以及拒訪情況（按照 20%計算），最終至少需要研究對象 44 例，每組各 22 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
采用隨機數字表法將納入患者分為試驗組和對照組。
1.2.2 干預方法
為方便進行球囊擴張治療，所有患者在治療前均改為間歇管飼進食。兩組患者均給予常規內科治療，對照組給予球囊擴張術及常規吞咽訓練，試驗組在對照組基礎上給予 rTMS。
常規內科治療：主要包括營養神經、降壓、降糖、降脂穩定斑塊等常規藥物治療。常規吞咽康復訓練包括：① 基礎訓練：冰刺激訓練、舌肌力量訓練、咽縮肌力量訓練等；② 攝食訓練：患者取坐位，頭部呈前屈位，每次予以 5～10 mL 糊狀食物，吞咽時輔以門德爾松手法，吞咽后囑患者馬上咳嗽，然后再空吞 1 次，以防止出現誤吸；③ 神經肌肉電刺激治療：采用美國 Chattanooga 公司生產 Vitalstim 電刺激治療儀，雙通道、雙向方波、波寬 700 Us、頻率 80 Hz、刺激電流 25 mA，雙側通道電極并置于舌骨下方，20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共 3 周。
導管球囊擴張術：準備 12 號乳膠導尿管 1 根、半杯水、10 mL 注射器 1 個，在治療前，先檢查球囊是否完好無損，確認可以正常使用。經口腔將導尿管緩慢插入食管，將露在外側的導管頭部放入水杯中，觀察水中有無氣泡，并囑患者發“yi”的音，檢查患者發音是否清晰，以排除導管插入氣管；然后用注射器向導尿管內注入 6 mL 冰水，使球囊充盈后緩慢向外牽拉導管，直至有卡頓感時，此時用記號筆在導尿管下頜處做記號，即為環咽肌下緣的參考點。抽出 3 mL 水，囑患者嘴唇閉緊，用力吞咽，治療師配合向上牽拉導管，直到通過環咽肌后（通過時有一種阻力銳減或滑過感），立刻將導管抽出來；重復以上操作 5～8 次，自上而下緩慢移動球囊，充分牽拉環咽肌，降低其肌張力，每次治療時間約 20 min，根據患者情況逐次增加球囊注水量，首次以 3 mL 開始，每次增加 0.5～1 mL，最大注水量不超過 10 mL。每周治療５ d，共治療 3 周。
rTMS 治療：采用武漢依瑞德產經顱磁刺激治療儀（YRD CCY-I），選用 8 字形線圈，首次治療時需測定患者的皮質靜息運動閾值（resting motor threshold, RMT）。患者取坐位或仰臥位，參照國際標準腦電電極 10-20 導聯系統[12]確定顱頂 Cz 點位置，線圈置于此位置附近輕微移動，通過表面電極記錄患者下頜舌骨肌運動誘發電位，以誘發最大運動誘發電位的位置為最佳刺激位點，確定位置后逐步減小強度，采用單脈沖磁刺激，連續 10 次刺激中至少有 5 次誘發出波幅大于 50 μV 的最小刺激強度即為 RMT[13]。將線圈的中心點貼合患側大腦下頜舌骨肌皮質代表區，每天給予高頻（5 Hz）脈沖磁刺激 1 000 次，磁刺激強度為 80%～120% RMT，刺激時間 2 s，間隔時間 10 s，治療 20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共治療 3 周。
1.2.3 觀察指標
分別于治療前和治療 3 周后（治療后）對兩組患者的吞咽功能進行評估，選用 VFSS、滲漏誤吸量表（Penetration Aspiration Scale, PAS）和功能性經口攝食量表（Functional Oral Intake Scale, FOIS）進行療效評估。評估工作由同一位對患者信息及治療方案不知情的研究人員完成。
① VFSS。操作：A. 準備：調配 60%硫酸鋇混懸液（200 g 鋇粉+286 mL 水配制而成），與食物增稠劑按照比例調制成不同性狀的食物并編號，1 號稀流質、2 號濃流質、3 號糊狀、4 號固體（涂有 3 號食物的饅頭或餅干）。B. 使用胃腸透視 X 線機進行 VFSS，患者采取坐位，正側位觀察，透視范圍向上包括口腔、咽腔、食管上段，向前包括舌骨，向后包括頸椎。C. 在 X 線透視下治療師分別給予患者 2、3、4、1 號食物，量由少到多，分別在正、側位下觀察患者進食時會厭谷和梨狀窩有無滯留、殘留、誤吸以及環咽肌開放等情況。VFSS 評分標準[14-16]分為口腔期（0～3 分）、咽喉期（0～3 分）、誤咽程度（0～4 分），滿分 10 分，分值越高，吞咽功能越好。
② PAS[17-19]。根據造影檢查過程中，食物進入喉、氣道的深度以及咳嗽能力，將滲漏、誤吸情況分為 8 個等級（對應 1～8 分），分數越高，代表滲漏誤吸風險越大。
③ FOIS[20-21]。根據進食測試結果，采用 FOIS 間接反應患者的整體吞咽功能情況。該量表分為 7 級（對應 1～7 分），分值越高，代表患者吞咽功能越好。
1.2.4 數據篩選方法
① 隨機分組方法。課題組 1 名研究人員將患者依次編號為“1、2、3……”，然后從隨機數字表中任意一個隨機數字開始，沿任意方向按順序取 1 個隨機數字，若該數為奇數，則對應的患者進入試驗組，否則進入對照組。② 分組隱匿。在隨機方案確定后，將隨機分組方案放入按序列編碼的、不透光、密封的信封中，信封交由課題研究人員，待篩選到合適病例后，按入組順序拆開信封，受試對象確定分組，并接受相應的處理。③ 盲法的執行。研究的實施者、評估者及統計分析者三者分離。評估工作由 1 名經過專業培訓但不參與治療、且不知曉分組情況的治療師完成；統計分析工作由 1 名不參與治療且不知曉分組情況的研究人員完成。④ 樣本篩選。樣本的篩選由同一名經過專業培訓的研究人員完成，嚴格按照納入標準及排除標準進行病例篩選；且納入患者均簽署知情同意書；⑤ 缺失病例的處理。對缺失病例的處理采用直接剔除法，僅對記錄完整的數據進行統計分析。
1.2.5 質量控制方法
① 試驗前制定質量目標及質量控制計劃，相關人員進行培訓；② 在臨床試驗過程中，嚴格按照納入及排除標準篩選病例，并簽署知情同意書，隨機分組；③ 在試驗過程中加強與受試者的溝通與聯系，提高其依從性，盡可能減少脫落；④ 研究的實施者、評估者均經過統一培訓，保證技術操作的一致性；⑤ 盡可能做到盲法，統計分析工作由對患者信息及治療方案不知情的研究人員完成；⑥ 試驗數據及時、直接、準確、清楚的記錄；⑦ 盡可能減少偏倚及混雜因素的影響；⑧ 減少不良事件發生。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料，采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；若數據不滿足正態分布，則采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；組內比較時，若治療前后差值滿足正態分布，則采用配對樣本的 t 檢驗，若治療前后差值不滿足正態分布，則采用符號秩和檢驗。由于本研究中的等級資料兼具了計量資料和計數資料的特點，因此在參考了大多數研究的情況下將其轉化為計量資料進行處理，等級資料的比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。根據是否符合正態分布，計量資料的效應量采用均數差和中位數差表示，并計算其 95%置信區間（confidence interval, CI）。計數資料采用頻數表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共納入患者 50 例，每組各 25 例。在研究過程中，對照組 1 例患者因發熱暫停治療脫落，最終納入患者 49 例。兩組患者基線資料比較見表1。由表1 可見，兩組患者的年齡、性別、病程、卒中類型比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
兩組患者基線資料比較
2.2 兩組患者治療前后 VFSS 評分比較
兩組患者治療前后 VFSS 評分比較見表2。由表2 可見，治療后，試驗組（Z=?4.465，P<0.001）與對照組（Z=?4.327，P<0.001）患者的 VFSS 評分較治療前均有明顯提高，且治療后試驗組吞咽障礙改善程度優于對照組（t=2.099，P=0.041），但治療前兩組吞咽障礙改善程度比較差異無統計學意義（t=0.047，P=0.962）。
表2
兩組患者治療前后 VFSS 評分和 PAS 評分的比較（
，分）
2.3 兩組患者治療前后 PAS 評分比較
兩組患者治療前后 PAS 評分比較見表2。由表2 可見，治療后，試驗組（Z=?4.179，P<0.001）與對照組（Z=?3.729，P<0.001）的滲漏誤吸情況均較治療前有所改善，且治療后試驗組比對照組滲漏誤吸情況改善更明顯（t=?2.088，P=0.042），但治療前兩組滲漏誤吸情況比較差異無統計學意義（t=0.204，P=0.839）。
2.4 兩組患者治療前后 FOIS 評分比較
兩組患者治療前后 FOIS 評分的比較見表3。由表3 可見，治療后，試驗組（Z=?4.476，P<0.001）與對照組（Z=?4.419，P<0.001）的吞咽功能較治療前均有所改善，且治療后試驗組較對照組 FOIS 評分改善更明顯（Z=?2.134，P=0.033），但治療前兩組吞咽功能比較差異無統計學意義（Z=?0.516，P=0.606）。
表3
兩組患者治療前后 FOIS 評分比較［M（QL，QU），分］
2.5 安全性
在研究過程中，除對照組 1 例患者因發熱暫停治療，試驗組 1 例患者在開始做 rTMS 治療時稍感頭痛外（適應后癥狀好轉，后未訴不適），其余患者病情平穩，未發生不良反應，沒有出現嚴重影響生命的突發狀況。
3 討論
環咽肌是食管上括約肌的重要組成部分，位于咽與食管交界處，在靜息狀態下呈關閉狀態，可以防止空氣進入胃腸道，并防止胃內容物反流；吞咽時，環咽肌松弛，食物可順利進入食管。CPD 是指不同原因導致的環咽肌不能及時松弛、發生痙攣或咽部肌群肌力下降，在臨床中通常表現為吞咽過程中環咽肌不開放、開放不完全和開放/松弛時間不當[2，22-23]。根據病因可分為神經源性、肌源性、腫瘤、感染、醫源性損傷等，其中神經源性為 CPD 的主要原因[4, 24]。環咽肌開放是神經控制與相鄰結構變化之間相互作用的復雜結果。環咽肌受迷走神經的咽食管支和喉上神經共同支配，中樞神經系統損傷導致迷走神經功能障礙時，環咽肌因失神經支配，出現收縮及開放力量下降，會影響其正常生理功能。另外，咽部肌肉無力、舌骨-喉復合體向上向前運動幅度不夠、咽部肌群在吞咽過程中的時序性和協調性障礙也會影響環咽肌的正常開放[2，22]。
目前臨床治療 CPD 的主要方法有吞咽攝食訓練、球囊擴張術、神經肌肉電刺激、表面肌電生物反饋、針灸、環咽肌肉毒素注射、環咽肌切開術等。常規吞咽訓練作為吞咽障礙的基礎治療手段，通過對吞咽器官的訓練、攝食訓練、感覺刺激、電刺激等方式促進吞咽功能的恢復，雖具有一定臨床療效，但單純治療效果不理想，通常與其他方法聯合應用。球囊擴張術是將導尿管球囊多次自下而上通過食管上括約肌，充分牽張狹窄的食管入口及環咽肌組織，從而降低局部肌張力，使環咽肌逐漸擴張，改善吞咽功能。近年來，球囊擴張治療 CPD 已取得良好效果，在國內外腦卒中后吞咽障礙領域得到廣泛應用[7，23]。目前研究認為球囊擴張治療神經源性 CPD 的主要機制涉及生物力學機制、中樞調控機制及皮質可塑性機制 3 種理論[2]。在進行球囊主動擴張的同時，配合患者主動用力吞咽，可刺激舌骨上肌群主動收縮，舌骨喉復合體向前上位移，使環咽肌被牽拉而促使其開放，通過對局部肌肉反復刺激，訓練環咽肌的開放及關閉，從而激活兩側大腦皮質，使大腦皮質與吞咽中樞之間的反射聯系得到重建，進而促進吞咽功能恢復[25]。
經顱磁刺激是一種基于神經可塑性原理的非侵入性腦刺激技術，通過磁場產生感應電流，進而促使大腦皮質神經細胞的動作電位發生變化，從而影響腦內代謝及神經電活動[26]。目前有關卒中后吞咽障礙恢復的相關機制，存在“健側半球功能重組代償模型”“半球間競爭模型”等多種模型學說[27]。Hamdy 等[28]的研究將 rTMS 應用于腦卒中患者，通過對未受損半球的觀察，推測卒中后患者吞咽功能的恢復可能是通過未受損半球吞咽功能的補償性重組來實現，這種功能重組主要依賴于神經可塑性。而“半球間競爭模型”學說則認為健康人群的大腦半球之間處于相互抑制的動態平衡中[29]，當一側大腦半球受損，半球間的平衡被打破，患側半球功能降低，且對健側半球的抑制也減弱。眾多研究結果表明，大腦皮質在調節吞咽程序中起著重要作用，吞咽障礙恢復的過程本質上是雙側大腦皮質興奮性變化的過程。而 rTMS 可調節大腦皮質的興奮性，通過刺激大腦皮質，使其興奮性發生改變，從而促進大腦皮質功能重建，改善吞咽障礙[30-31]。另外，rTMS 還可以進一步調節局部血流量的變化，減少缺血引起的神經元凋亡和軸突變性，從而增加突觸的數量和強度[32]；rTMS 還可以增加調控神經保護、細胞修復和重塑等相關基因的表達，調節腦神經遞質的釋放，增強突觸可塑性，改善神經功能[33]。Meta 分析證實，rTMS 能有效促進卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的恢復，減少誤吸，可接受性強，不良反應輕[34-35]。
臨床在進行 rTMS 治療時會涉及到多種參數，不同參數設置，rTMS 的作用效果會有所不同。一般認為低頻（≤1 Hz）rTMS 可以抑制神經細胞代謝，使大腦皮質興奮性降低，高頻（>1 Hz）rTMS 可以增強神經細胞代謝，使大腦皮質興奮性增加[36]。另外，刺激強度、刺激部位、刺激持續時間、刺激間歇等參數對治療效果也有一定影響。衛小梅等[37]在研究中發現高頻 rTMS 通過抑制患側的γ-氨基丁酸回路，提高患側大腦皮質興奮性。多項研究表明給予卒中后吞咽障礙患者患側高頻 rTMS，無論刺激下頜舌骨肌皮質代表區，還是刺激食管運動皮質代表區，均可以改善卒中后吞咽功能[9，38]。選擇最佳刺激部位并準確定位是改善吞咽困難治療的關鍵，目前，對于 rTMS 刺激部位尚無統一選擇，多數研究選擇刺激吞咽相關運動區。李曉麗等[39]發現分別對吞咽障礙患者的健側半球下頜舌骨肌運動皮質區進行 5、3、1 Hz 的 rTMS 刺激，均能改善患者吞咽功能，且高頻組療效優于低頻組。這說明高頻刺激興奮健側吞咽皮質代表區，更有助于吞咽神經網絡重組，促進吞咽功能的恢復。Mistry 等[40]研究了同一頻率不同強度的 rTMS 效應，發現 1 Hz的rTMS 抑制大腦皮質興奮性與刺激強度相關，且 120% RMT 的刺激強度要好于 80% RMT。有研究發現當刺激序列脈沖數較多時，大腦皮層興奮的范圍也就越大，提示較多脈沖或許具有更持久療效[41]。近年，也有研究發現雙側高頻聯合治療效果要優于單側刺激[42-43]。由于吞咽功能由雙側大腦半球共同支配，雙側刺激方案具有普遍適用性優勢，選擇雙側腦區刺激將是未來臨床研究的一個新趨勢。目前，暫無高頻 rTMS的不同刺激強度、脈沖數量、刺激時間或刺激間歇對卒中后吞咽障礙療效的比較。最佳治療參數的設置仍缺乏循證醫學證據，還需進一步深入研究與探討。
本研究結果顯示，經過 3 周治療后，兩組的 VFSS 評分、PAS 評分及 FOIS 評分均較治療前明顯改善（P<0.05），且試驗組的 VFSS 評分、PAS 評分及 FOIS 評分均優于對照組（P<0.05），提示 rTMS 聯合球囊擴張及常規吞咽訓練能夠改善卒中后 CPD 所致吞咽障礙，且這種聯合干預方式與單純球囊擴張及常規吞咽訓練相比，可進一步提高臨床療效。考慮其可能原因是 rTMS 可以提高患側大腦皮質興奮性，調節腦神經遞質的釋放，增強突觸可塑性，促進大腦皮質功能重建；球囊擴張及常規吞咽訓練可以刺激咽部肌群，增加環咽肌的開放幅度及協調性，通過對局部肌肉的反復刺激，進一步激活兩側大腦皮質，重建大腦皮質與吞咽中樞之間的反射，二者協同促進吞咽功能的恢復，可明顯增加治療效果，縮短治療周期。劉袁穎等[44]發現 rTMS 聯合針刺治療腦梗死后吞咽障礙，可以提高大腦皮質興奮性，顯著改善吞咽功能。有研究應用導管球囊擴張術聯合 5 Hz 的 rTMS 治療卒中后環咽肌失弛緩癥后，患者吞咽障礙有所改善[45]。由此可見，rTMS 與其他功能訓練和輔助技術的聯合應用其治療效果較單一技術或常規吞咽治療效果可能會更好。另外，臨床上腦卒中后吞咽障礙的表現往往都較復雜，如同時存在咽部力量減弱喉上抬不足及環咽肌失弛緩等多個問題，因此聯合治療效果會更好。治療期間，兩組患者均未發生明顯不良反應，提示 rTMS 聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練安全性較好。
綜上所述，rTMS 聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練可進一步提升卒中所致 CPD 患者吞咽功能的臨床療效，此模式為吞咽障礙患者功能恢復提供了新的治療方向。盡管許多研究表明 rTMS 可以改善卒中后吞咽功能，但rTMS 改善 CPD 的具體機制仍不明確。與此同時，本研究也存在不足之處，如樣本量相對較小、觀察時間較短，對吞咽障礙的評估缺乏進一步的客觀評估工具，因此在今后的研究中建議設計大樣本、多中心的隨機對照研究，進而更深層次地分析、評價、挖掘治療效果和機制。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
吞咽障礙是腦卒中常見并發癥之一，它不但增加了患者發生誤吸、肺炎的風險，長時間的吞咽障礙，還會引起患者心理與社會交往障礙，嚴重影響患者的生活質量，是卒中患者迫切希望解決的問題之一。相關流行病學調查顯示，腦卒中吞咽障礙的患病率在急性期約達 46.3%，恢復期高達 59.0%[1]。環咽肌功能障礙（cricopharyngeal dysfunction, CPD）是指環咽肌在吞咽過程中不能及時松弛或發生痙攣，出現環咽肌不開放、開放不完全或開放/松弛時間不當等病理性改變[2]。其主要臨床表現為吞咽不能、咽下困難、嗆咳、反流等，進而導致誤吸、肺炎、營養不良等并發癥，CPD 患者通常需長期留置鼻胃管，嚴重影響生存質量[3]。目前治療 CPD 的主要方法有常規吞咽訓練、球囊擴張術、肉毒毒素注射和環咽肌切開術等[4-5]。肉毒毒素注射和環咽肌切開術因操作難度大、創傷性大，臨床應用范圍有限，常規吞咽訓練通常與其他方法聯合應用，單純治療效果不理想。球囊擴張術能改善卒中患者的吞咽功能，患者易接受，且對咽喉部組織損傷較小[6-7]，是一種安全有效的治療方法，但也有少部分患者無法解決吞咽問題。
重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作為一種非侵入性腦刺激技術，具有無創、不良反應少、操作簡單等優點，被越來越多地應用于卒中后并發癥的治療，為臨床治療卒中后吞咽障礙提供了新的治療手段。近年來雖有不少針對 rTMS 對卒中后吞咽障礙療效的研究[8-9]，但治療 CPD 的文章卻相對較少。因此，本研究采用隨機對照的方法，探討了 rTMS 聯合導管球囊擴張術及常規吞咽訓練對卒中后 CPD 所致吞咽障礙的影響，以為臨床上制定最優臨床診療方案提供思路。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選取 2022 年 1 月—2023 年 2 月在湖北省中西醫結合醫院住院的腦卒中后吞咽障礙患者。納入標準：① 符合腦卒中診斷標準[10]，并且經頭顱 CT 或 MRI 檢查證實；患者為首次發病，且存在吞咽功能障礙；② 生命體征平穩，無嚴重認知障礙，能配合所需評估和治療；③ 經吞咽造影檢查（videofluoroscopic swallowing study, VFSS）確診為 CPD；④ 年齡在 18～80 歲；⑤ 病程>2 周且<3 個月；⑥ 患者本人或家屬簽署知情同意書。排除標準：① 病情不穩定，存在重要臟器功能衰竭者；② 存在嚴重認知障礙、嚴重感覺性失語或精神異常者，無法配合相關評估及治療；③ 非腦卒中所致的其他神經源性吞咽障礙患者；④ 有心臟起搏器或安裝金屬支架者；⑤ 既往有口腔、咽及食管結構異常者。終止和剔除標準：① 患者提前出院；② 治療過程中出現喉水腫、發熱等影響治療的情況；③ 其他導致患者脫落的原因。本研究經湖北省中西醫結合醫院醫學倫理委員會審核批準，倫理批件號為：（2022）倫審第（研 009）號。
樣本量計算方法：本研究為隨機對照試驗，試驗組為 rTMS 聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練，對照組為球囊擴張術及常規吞咽訓練，VFSS 吞咽障礙程度評分（以下簡稱 VFSS 評分）為主要觀測的結局指標，參考既往經驗和文獻[11]，對照組的 VFSS 評分平均為（6.59±1.76）分，預計試驗組的 VFSS 評分可提高 2 分，因此設雙側檢驗水準α=0.05，把握度為 90%。利用 PASS 15 軟件計算得到試驗組的樣本量 N1=18 例，對照組的樣本量 N2=18 例，考慮失訪以及拒訪情況（按照 20%計算），最終至少需要研究對象 44 例，每組各 22 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
采用隨機數字表法將納入患者分為試驗組和對照組。
1.2.2 干預方法
為方便進行球囊擴張治療，所有患者在治療前均改為間歇管飼進食。兩組患者均給予常規內科治療，對照組給予球囊擴張術及常規吞咽訓練，試驗組在對照組基礎上給予 rTMS。
常規內科治療：主要包括營養神經、降壓、降糖、降脂穩定斑塊等常規藥物治療。常規吞咽康復訓練包括：① 基礎訓練：冰刺激訓練、舌肌力量訓練、咽縮肌力量訓練等；② 攝食訓練：患者取坐位，頭部呈前屈位，每次予以 5～10 mL 糊狀食物，吞咽時輔以門德爾松手法，吞咽后囑患者馬上咳嗽，然后再空吞 1 次，以防止出現誤吸；③ 神經肌肉電刺激治療：采用美國 Chattanooga 公司生產 Vitalstim 電刺激治療儀，雙通道、雙向方波、波寬 700 Us、頻率 80 Hz、刺激電流 25 mA，雙側通道電極并置于舌骨下方，20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共 3 周。
導管球囊擴張術：準備 12 號乳膠導尿管 1 根、半杯水、10 mL 注射器 1 個，在治療前，先檢查球囊是否完好無損，確認可以正常使用。經口腔將導尿管緩慢插入食管，將露在外側的導管頭部放入水杯中，觀察水中有無氣泡，并囑患者發“yi”的音，檢查患者發音是否清晰，以排除導管插入氣管；然后用注射器向導尿管內注入 6 mL 冰水，使球囊充盈后緩慢向外牽拉導管，直至有卡頓感時，此時用記號筆在導尿管下頜處做記號，即為環咽肌下緣的參考點。抽出 3 mL 水，囑患者嘴唇閉緊，用力吞咽，治療師配合向上牽拉導管，直到通過環咽肌后（通過時有一種阻力銳減或滑過感），立刻將導管抽出來；重復以上操作 5～8 次，自上而下緩慢移動球囊，充分牽拉環咽肌，降低其肌張力，每次治療時間約 20 min，根據患者情況逐次增加球囊注水量，首次以 3 mL 開始，每次增加 0.5～1 mL，最大注水量不超過 10 mL。每周治療５ d，共治療 3 周。
rTMS 治療：采用武漢依瑞德產經顱磁刺激治療儀（YRD CCY-I），選用 8 字形線圈，首次治療時需測定患者的皮質靜息運動閾值（resting motor threshold, RMT）。患者取坐位或仰臥位，參照國際標準腦電電極 10-20 導聯系統[12]確定顱頂 Cz 點位置，線圈置于此位置附近輕微移動，通過表面電極記錄患者下頜舌骨肌運動誘發電位，以誘發最大運動誘發電位的位置為最佳刺激位點，確定位置后逐步減小強度，采用單脈沖磁刺激，連續 10 次刺激中至少有 5 次誘發出波幅大于 50 μV 的最小刺激強度即為 RMT[13]。將線圈的中心點貼合患側大腦下頜舌骨肌皮質代表區，每天給予高頻（5 Hz）脈沖磁刺激 1 000 次，磁刺激強度為 80%～120% RMT，刺激時間 2 s，間隔時間 10 s，治療 20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共治療 3 周。
1.2.3 觀察指標
分別于治療前和治療 3 周后（治療后）對兩組患者的吞咽功能進行評估，選用 VFSS、滲漏誤吸量表（Penetration Aspiration Scale, PAS）和功能性經口攝食量表（Functional Oral Intake Scale, FOIS）進行療效評估。評估工作由同一位對患者信息及治療方案不知情的研究人員完成。
① VFSS。操作：A. 準備：調配 60%硫酸鋇混懸液（200 g 鋇粉+286 mL 水配制而成），與食物增稠劑按照比例調制成不同性狀的食物并編號，1 號稀流質、2 號濃流質、3 號糊狀、4 號固體（涂有 3 號食物的饅頭或餅干）。B. 使用胃腸透視 X 線機進行 VFSS，患者采取坐位，正側位觀察，透視范圍向上包括口腔、咽腔、食管上段，向前包括舌骨，向后包括頸椎。C. 在 X 線透視下治療師分別給予患者 2、3、4、1 號食物，量由少到多，分別在正、側位下觀察患者進食時會厭谷和梨狀窩有無滯留、殘留、誤吸以及環咽肌開放等情況。VFSS 評分標準[14-16]分為口腔期（0～3 分）、咽喉期（0～3 分）、誤咽程度（0～4 分），滿分 10 分，分值越高，吞咽功能越好。
② PAS[17-19]。根據造影檢查過程中，食物進入喉、氣道的深度以及咳嗽能力，將滲漏、誤吸情況分為 8 個等級（對應 1～8 分），分數越高，代表滲漏誤吸風險越大。
③ FOIS[20-21]。根據進食測試結果，采用 FOIS 間接反應患者的整體吞咽功能情況。該量表分為 7 級（對應 1～7 分），分值越高，代表患者吞咽功能越好。
1.2.4 數據篩選方法
① 隨機分組方法。課題組 1 名研究人員將患者依次編號為“1、2、3……”，然后從隨機數字表中任意一個隨機數字開始，沿任意方向按順序取 1 個隨機數字，若該數為奇數，則對應的患者進入試驗組，否則進入對照組。② 分組隱匿。在隨機方案確定后，將隨機分組方案放入按序列編碼的、不透光、密封的信封中，信封交由課題研究人員，待篩選到合適病例后，按入組順序拆開信封，受試對象確定分組，并接受相應的處理。③ 盲法的執行。研究的實施者、評估者及統計分析者三者分離。評估工作由 1 名經過專業培訓但不參與治療、且不知曉分組情況的治療師完成；統計分析工作由 1 名不參與治療且不知曉分組情況的研究人員完成。④ 樣本篩選。樣本的篩選由同一名經過專業培訓的研究人員完成，嚴格按照納入標準及排除標準進行病例篩選；且納入患者均簽署知情同意書；⑤ 缺失病例的處理。對缺失病例的處理采用直接剔除法，僅對記錄完整的數據進行統計分析。
1.2.5 質量控制方法
① 試驗前制定質量目標及質量控制計劃，相關人員進行培訓；② 在臨床試驗過程中，嚴格按照納入及排除標準篩選病例，并簽署知情同意書，隨機分組；③ 在試驗過程中加強與受試者的溝通與聯系，提高其依從性，盡可能減少脫落；④ 研究的實施者、評估者均經過統一培訓，保證技術操作的一致性；⑤ 盡可能做到盲法，統計分析工作由對患者信息及治療方案不知情的研究人員完成；⑥ 試驗數據及時、直接、準確、清楚的記錄；⑦ 盡可能減少偏倚及混雜因素的影響；⑧ 減少不良事件發生。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料，采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；若數據不滿足正態分布，則采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；組內比較時，若治療前后差值滿足正態分布，則采用配對樣本的 t 檢驗，若治療前后差值不滿足正態分布，則采用符號秩和檢驗。由于本研究中的等級資料兼具了計量資料和計數資料的特點，因此在參考了大多數研究的情況下將其轉化為計量資料進行處理，等級資料的比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。根據是否符合正態分布，計量資料的效應量采用均數差和中位數差表示，并計算其 95%置信區間（confidence interval, CI）。計數資料采用頻數表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共納入患者 50 例，每組各 25 例。在研究過程中，對照組 1 例患者因發熱暫停治療脫落，最終納入患者 49 例。兩組患者基線資料比較見表1。由表1 可見，兩組患者的年齡、性別、病程、卒中類型比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
兩組患者基線資料比較
2.2 兩組患者治療前后 VFSS 評分比較
兩組患者治療前后 VFSS 評分比較見表2。由表2 可見，治療后，試驗組（Z=?4.465，P<0.001）與對照組（Z=?4.327，P<0.001）患者的 VFSS 評分較治療前均有明顯提高，且治療后試驗組吞咽障礙改善程度優于對照組（t=2.099，P=0.041），但治療前兩組吞咽障礙改善程度比較差異無統計學意義（t=0.047，P=0.962）。
表2
兩組患者治療前后 VFSS 評分和 PAS 評分的比較（，分）
2.3 兩組患者治療前后 PAS 評分比較
兩組患者治療前后 PAS 評分比較見表2。由表2 可見，治療后，試驗組（Z=?4.179，P<0.001）與對照組（Z=?3.729，P<0.001）的滲漏誤吸情況均較治療前有所改善，且治療后試驗組比對照組滲漏誤吸情況改善更明顯（t=?2.088，P=0.042），但治療前兩組滲漏誤吸情況比較差異無統計學意義（t=0.204，P=0.839）。
2.4 兩組患者治療前后 FOIS 評分比較
兩組患者治療前后 FOIS 評分的比較見表3。由表3 可見，治療后，試驗組（Z=?4.476，P<0.001）與對照組（Z=?4.419，P<0.001）的吞咽功能較治療前均有所改善，且治療后試驗組較對照組 FOIS 評分改善更明顯（Z=?2.134，P=0.033），但治療前兩組吞咽功能比較差異無統計學意義（Z=?0.516，P=0.606）。
表3
兩組患者治療前后 FOIS 評分比較［M（QL，QU），分］
2.5 安全性
在研究過程中，除對照組 1 例患者因發熱暫停治療，試驗組 1 例患者在開始做 rTMS 治療時稍感頭痛外（適應后癥狀好轉，后未訴不適），其余患者病情平穩，未發生不良反應，沒有出現嚴重影響生命的突發狀況。
3 討論
環咽肌是食管上括約肌的重要組成部分，位于咽與食管交界處，在靜息狀態下呈關閉狀態，可以防止空氣進入胃腸道，并防止胃內容物反流；吞咽時，環咽肌松弛，食物可順利進入食管。CPD 是指不同原因導致的環咽肌不能及時松弛、發生痙攣或咽部肌群肌力下降，在臨床中通常表現為吞咽過程中環咽肌不開放、開放不完全和開放/松弛時間不當[2，22-23]。根據病因可分為神經源性、肌源性、腫瘤、感染、醫源性損傷等，其中神經源性為 CPD 的主要原因[4, 24]。環咽肌開放是神經控制與相鄰結構變化之間相互作用的復雜結果。環咽肌受迷走神經的咽食管支和喉上神經共同支配，中樞神經系統損傷導致迷走神經功能障礙時，環咽肌因失神經支配，出現收縮及開放力量下降，會影響其正常生理功能。另外，咽部肌肉無力、舌骨-喉復合體向上向前運動幅度不夠、咽部肌群在吞咽過程中的時序性和協調性障礙也會影響環咽肌的正常開放[2，22]。
目前臨床治療 CPD 的主要方法有吞咽攝食訓練、球囊擴張術、神經肌肉電刺激、表面肌電生物反饋、針灸、環咽肌肉毒素注射、環咽肌切開術等。常規吞咽訓練作為吞咽障礙的基礎治療手段，通過對吞咽器官的訓練、攝食訓練、感覺刺激、電刺激等方式促進吞咽功能的恢復，雖具有一定臨床療效，但單純治療效果不理想，通常與其他方法聯合應用。球囊擴張術是將導尿管球囊多次自下而上通過食管上括約肌，充分牽張狹窄的食管入口及環咽肌組織，從而降低局部肌張力，使環咽肌逐漸擴張，改善吞咽功能。近年來，球囊擴張治療 CPD 已取得良好效果，在國內外腦卒中后吞咽障礙領域得到廣泛應用[7，23]。目前研究認為球囊擴張治療神經源性 CPD 的主要機制涉及生物力學機制、中樞調控機制及皮質可塑性機制 3 種理論[2]。在進行球囊主動擴張的同時，配合患者主動用力吞咽，可刺激舌骨上肌群主動收縮，舌骨喉復合體向前上位移，使環咽肌被牽拉而促使其開放，通過對局部肌肉反復刺激，訓練環咽肌的開放及關閉，從而激活兩側大腦皮質，使大腦皮質與吞咽中樞之間的反射聯系得到重建，進而促進吞咽功能恢復[25]。
經顱磁刺激是一種基于神經可塑性原理的非侵入性腦刺激技術，通過磁場產生感應電流，進而促使大腦皮質神經細胞的動作電位發生變化，從而影響腦內代謝及神經電活動[26]。目前有關卒中后吞咽障礙恢復的相關機制，存在“健側半球功能重組代償模型”“半球間競爭模型”等多種模型學說[27]。Hamdy 等[28]的研究將 rTMS 應用于腦卒中患者，通過對未受損半球的觀察，推測卒中后患者吞咽功能的恢復可能是通過未受損半球吞咽功能的補償性重組來實現，這種功能重組主要依賴于神經可塑性。而“半球間競爭模型”學說則認為健康人群的大腦半球之間處于相互抑制的動態平衡中[29]，當一側大腦半球受損，半球間的平衡被打破，患側半球功能降低，且對健側半球的抑制也減弱。眾多研究結果表明，大腦皮質在調節吞咽程序中起著重要作用，吞咽障礙恢復的過程本質上是雙側大腦皮質興奮性變化的過程。而 rTMS 可調節大腦皮質的興奮性，通過刺激大腦皮質，使其興奮性發生改變，從而促進大腦皮質功能重建，改善吞咽障礙[30-31]。另外，rTMS 還可以進一步調節局部血流量的變化，減少缺血引起的神經元凋亡和軸突變性，從而增加突觸的數量和強度[32]；rTMS 還可以增加調控神經保護、細胞修復和重塑等相關基因的表達，調節腦神經遞質的釋放，增強突觸可塑性，改善神經功能[33]。Meta 分析證實，rTMS 能有效促進卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的恢復，減少誤吸，可接受性強，不良反應輕[34-35]。
臨床在進行 rTMS 治療時會涉及到多種參數，不同參數設置，rTMS 的作用效果會有所不同。一般認為低頻（≤1 Hz）rTMS 可以抑制神經細胞代謝，使大腦皮質興奮性降低，高頻（>1 Hz）rTMS 可以增強神經細胞代謝，使大腦皮質興奮性增加[36]。另外，刺激強度、刺激部位、刺激持續時間、刺激間歇等參數對治療效果也有一定影響。衛小梅等[37]在研究中發現高頻 rTMS 通過抑制患側的γ-氨基丁酸回路，提高患側大腦皮質興奮性。多項研究表明給予卒中后吞咽障礙患者患側高頻 rTMS，無論刺激下頜舌骨肌皮質代表區，還是刺激食管運動皮質代表區，均可以改善卒中后吞咽功能[9，38]。選擇最佳刺激部位并準確定位是改善吞咽困難治療的關鍵，目前，對于 rTMS 刺激部位尚無統一選擇，多數研究選擇刺激吞咽相關運動區。李曉麗等[39]發現分別對吞咽障礙患者的健側半球下頜舌骨肌運動皮質區進行 5、3、1 Hz 的 rTMS 刺激，均能改善患者吞咽功能，且高頻組療效優于低頻組。這說明高頻刺激興奮健側吞咽皮質代表區，更有助于吞咽神經網絡重組，促進吞咽功能的恢復。Mistry 等[40]研究了同一頻率不同強度的 rTMS 效應，發現 1 Hz的rTMS 抑制大腦皮質興奮性與刺激強度相關，且 120% RMT 的刺激強度要好于 80% RMT。有研究發現當刺激序列脈沖數較多時，大腦皮層興奮的范圍也就越大，提示較多脈沖或許具有更持久療效[41]。近年，也有研究發現雙側高頻聯合治療效果要優于單側刺激[42-43]。由于吞咽功能由雙側大腦半球共同支配，雙側刺激方案具有普遍適用性優勢，選擇雙側腦區刺激將是未來臨床研究的一個新趨勢。目前，暫無高頻 rTMS的不同刺激強度、脈沖數量、刺激時間或刺激間歇對卒中后吞咽障礙療效的比較。最佳治療參數的設置仍缺乏循證醫學證據，還需進一步深入研究與探討。
本研究結果顯示，經過 3 周治療后，兩組的 VFSS 評分、PAS 評分及 FOIS 評分均較治療前明顯改善（P<0.05），且試驗組的 VFSS 評分、PAS 評分及 FOIS 評分均優于對照組（P<0.05），提示 rTMS 聯合球囊擴張及常規吞咽訓練能夠改善卒中后 CPD 所致吞咽障礙，且這種聯合干預方式與單純球囊擴張及常規吞咽訓練相比，可進一步提高臨床療效。考慮其可能原因是 rTMS 可以提高患側大腦皮質興奮性，調節腦神經遞質的釋放，增強突觸可塑性，促進大腦皮質功能重建；球囊擴張及常規吞咽訓練可以刺激咽部肌群，增加環咽肌的開放幅度及協調性，通過對局部肌肉的反復刺激，進一步激活兩側大腦皮質，重建大腦皮質與吞咽中樞之間的反射，二者協同促進吞咽功能的恢復，可明顯增加治療效果，縮短治療周期。劉袁穎等[44]發現 rTMS 聯合針刺治療腦梗死后吞咽障礙，可以提高大腦皮質興奮性，顯著改善吞咽功能。有研究應用導管球囊擴張術聯合 5 Hz 的 rTMS 治療卒中后環咽肌失弛緩癥后，患者吞咽障礙有所改善[45]。由此可見，rTMS 與其他功能訓練和輔助技術的聯合應用其治療效果較單一技術或常規吞咽治療效果可能會更好。另外，臨床上腦卒中后吞咽障礙的表現往往都較復雜，如同時存在咽部力量減弱喉上抬不足及環咽肌失弛緩等多個問題，因此聯合治療效果會更好。治療期間，兩組患者均未發生明顯不良反應，提示 rTMS 聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練安全性較好。
綜上所述，rTMS 聯合球囊擴張術及常規吞咽訓練可進一步提升卒中所致 CPD 患者吞咽功能的臨床療效，此模式為吞咽障礙患者功能恢復提供了新的治療方向。盡管許多研究表明 rTMS 可以改善卒中后吞咽功能，但rTMS 改善 CPD 的具體機制仍不明確。與此同時，本研究也存在不足之處，如樣本量相對較小、觀察時間較短，對吞咽障礙的評估缺乏進一步的客觀評估工具，因此在今后的研究中建議設計大樣本、多中心的隨機對照研究，進而更深層次地分析、評價、挖掘治療效果和機制。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
