引用本文: 孫晨, 劉國榮, 潘曉華. 紅細胞分布寬度、中性粒細胞與淋巴細胞比值和腦小血管病影像學總負荷的相關性分析. 華西醫學, 2023, 38(5): 674-679. doi: 10.7507/1002-0179.202303215 復制
腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是腦部的小血管及毛細血管受到多種因素影響導致生理、影像、臨床癥狀及體征變化的綜合征。CSVD臨床癥狀常變化多樣,在臨床工作中難以早期識別及時診斷,故需要借助神經影像學檢查來幫助診斷及評估患者病情。頭顱 MRI 作為臨床最常見、方便快捷的檢查手段,可為患者個體化的診療提供一定幫助。CSVD 的 MRI 影像學特征可分為近期皮質下小梗死、假定血管源性腦白質高信號(white matter hypersignal, WMH)、擴大的血管周圍間隙、腔隙、腦微出血、腦萎縮[1]。根據其中4項標志物,可計算得出CSVD影像學總負荷分值[2]。
CSVD發病機制目前尚不明確,炎性反應在其中扮演重要角色。而紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)作為炎癥標志物,在炎癥反應的過程中起到至關重要的作用。既往曾有研究證實RDW、NLR與CSVD影像學總負荷中腦白質高信號相關[3-4],但與CSVD 影像學總負荷相關性研究較少。因上述參數與炎癥相關,CSVD的發病機制也與炎癥相關,而CSVD影像學總負荷可全面的評估CSVD,故本文將探討RDW及NLR與CSVD影像學總負荷的關系,以進一步驗證CSVD的發病過程是否與炎癥相關,為CSVD診療提供一定的依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2018年10月—2022年10月包頭市中心醫院住院的CSVD患者病例資料。納入標準:① 根據以往經驗,選擇年齡≥50歲且≤80歲;② 診斷符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》[5]診斷標準;③ 入院完善 MRI 序列,包括T1加權像(T1-weighted imaging, T1WI)、T2加權像(T2-weighted imaging, T2WI)、彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)、液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging, SWI)/梯度回波序列(gradient echo, GRE),經過評估影像學總負荷為0~4分。排除標準:① 嚴重的出血或缺血性腦卒中病史影響CSVD影像學診斷者;② 急性腦卒中患者;③ 散發性或家族性腦淀粉樣血管病;④ 炎癥或免疫介導的CSVD;⑤ 其他類型或遺傳型CSVD;⑥ 既往有心房顫動(房顫)患者;⑦ 近3個月內有急性感染或存在長期慢性感染病史者;⑧ 有嚴重的心臟、腎臟、肝臟疾病的患者;⑨ 有嚴重感染、腫瘤、放化療患者。本研究已通過包頭市中心醫院醫學倫理委員會審查(2023-WZ-倫審-029號)。
1.2 研究方法
1.2.1 臨床基線資料收集
所有患者臨床基線資料均由本中心取得執業醫師資格證臨床醫師進行病例資料調查采集,研究員通過查閱患者病歷資料收集,包括患者姓名、性別、年齡、既往病史(包括高血壓病史[6]、糖尿病病史[7]、冠心病病史[8])、飲酒史(超過6個月,平均每日攝入酒精量超過30 g或每周超過210 g[9])、吸煙史(連續吸煙不少于6個月且平均每日吸煙不少于1只[10])。
1.2.2 實驗室檢查
收集患者入院后24 h內的空腹靜脈血化驗檢測值,采用本院的全自動血細胞分析儀以及全自動生化儀測定血液學指標,檢測過程符合實驗室操作流程,包括RDW、NLR、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)(正常參考范圍為9~60 U/L)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)(正常參考范圍為15~45 U/L)、肌酐(正常參考范圍為44~133 μmol/L)、總膽固醇(total cholesterol, TC)(正常參考范圍為3.38~5.20 mmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesferol, HDL-C)(正常參考范圍為0.91~1.55 mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesferol, LDL-C)(正常參考范圍為1.82~3.64 mmol/L)水平、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)(正常參考范圍為4.0%~6.0%)。實驗室化驗項目均通過國家衛生健康委員會、內蒙古實驗室質量評價。
1.2.3 CSVD影像學總負荷評分
采用西門子1.5T MRI 設備行頭部 MRI 序列,收集患者入院時的影像學資料,包括 MRI 成像+MRI 血管成像+FLAIR+DWI+SWI/GRE。所有入選患者的影像學資料由2位神經內科醫師分別評價,存在分歧時由高年資醫師審核確定。
影像標志物包括:① 腔隙:直徑多小于20 mm的圓形或類圓形的 T2WI 像顯示高信號,FLAIR像顯示外周環形高信號,中心低信號的充液腔。② 血管源性 WMH 是T2WI 像與FLAIR像不規則的高信號,通常可采用Fazekas評分評定[4],可依據位置分為側腦室旁以及深部,可分為0、1、2、3級;側腦室旁 WMH 0級為無病變,1級為側腦室外周線狀薄層光暈,2級為腦室周圍光滑的光暈,3級為延伸至深部的大片狀高信號;深部WMH 0級為無病變,1級為點狀、小斑片狀高信號,2級為融合的高信號,3級為大片融合的高信號。擴大的血管周圍間隙是多見于基底節區或半卵圓中心的點狀或線狀的征象,T1WI 像顯示低信號,T2WI 像顯示高信號,選取最多信號的一層計數,可分為0、1、2、3、4級,通常以0個為0級,≤10個為1級,>10個且≤20個為2級,>20個且≤40個為3級,>40個為4級。③ 腦微出血是SWI像或GRE像上 2~5 mm 的邊界清晰的類圓形低信號[11]。
依據上述的影像學特征進行總負荷評分,分數為0~4分,包含:有腔隙計1分,側腦室旁白質高信號評分達到3級或深部白質高信號評分達到2級及以上計1分,基底節區的血管周圍間隙達到2級及以上計1分,有微出血計1分;分值越高,表示CSVD越嚴重[12]。根據CSVD影像學總負荷評分分為低負荷組(0~2分)和高負荷組(3~4分)。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。不符合正態分布或方差不齊的計量資料采用中位數(下四分位數,上四分位數)表示,組間比較采用Mann-Whienty U檢驗。計數資料采取例數和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗。將檢測指標RDW、NLR與CSVD影像學總負荷評分進行Spearman相關性分析。采用多因素logistic回歸分析危險因素,自變量篩選方法為Enter法,計算比值比(odds ratio, OR)及其95%置信區間(confidence interval, CI)。采用霍斯默-萊梅肖擬合優度檢驗判斷模型優劣,P>0.05說明模型較好。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,計算ROC曲線下面積評價相關指標的預測價值,并聯合預測相關參數評估對CSVD影像學高負荷的診斷價值。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床基線資料比較
共納入患者320例。其中,低負荷組201例(62.81%),高負荷組119例(37.19%)。除年齡、性別、高血壓病史、RDW、NLR外(P<0.05),其余指標兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 Spearman相關性分析
Spearman相關性分析結果顯示,RDW(r=0.445,P<0.001)、NLR(r=0.309,P<0.001)與CSVD影像學總負荷評分呈正相關。
2.3 多因素logistic回歸分析
以CSVD影像學總負荷的嚴重程度為因變量,依次納入表1中的所有指標,變量賦值表見表2。多因素logistic回歸分析結果顯示,年齡、男性、RDW、NLR是導致CSVD影像學高負荷的危險因素(表3)。霍斯默-萊梅肖檢驗結果顯示模型建立良好(χ2=13.430,P=0.098)。同時,模型系數的 Omnibus 檢驗結果顯示模型建立良好(P<0.001)。


2.4 RDW、NLR及聯合檢測指標對CSVD影像學高負荷的預測價值
由表4、圖1可見,RDW及NLR對CSVD影像學高負荷有預測價值(P<0.001)。


3 討論
目前,CSVD 可依據頭顱 MRI 影像學特征進行評估,這些影像特征常交互存在,以各個特征計算得出的影像學總負荷也可以更全面的評估腦的整體情況[13]。但目前許多研究僅與影像學總負荷中的某一標志物進行分析,與影像學總負荷的相關研究較少,故本研究探索了 RDW 及 NLR 水平與 CSVD 影像學總負荷的關系則可能更具有全面性以及代表性。
本研究結果表明年齡、男性、RDW及NLR是導致CSVD影像學總負荷增加的危險因素。有研究表明年齡是CSVD影像學總負荷評分的危險因素[14],本研究結果與之一致。考慮其機制可能為在機體衰老過程中,身體機能發生改變,血管彈性降低,血流動力學改變,容易形成血管變性、狹窄或破裂;老年患者容易存在腦供血不足,腦組織灌注低,引起神經功能缺損[15]。有研究結果顯示性別對CSVD影像學總負荷評分影響,男性也可能是CSVD影像學總負荷增加的獨立危險因素[16]。也有相關研究證實高血壓是CSVD影像學總負荷評分的危險因素[17],本研究結果與其不一致,考慮原因可能為長期的血壓波動引發腦組織的血流動力學改變,引起循環障礙造成影像學改變,但對于CSVD的病變程度間的差異較小。有研究僅發現RDW及NLR水平是某種影像學特征的危險因素,在一項分析腦白質高信號的危險因素及發病機制的研究中表明,RDW水平是發生腦白質信號增高的獨立危險因素[18],NLR是深部腦白質病變的危險因素[4]。本研究并未分析出糖尿病病史是CSVD的危險因素,與既往結果[19]不一致,分析原因可能為:① CSVD影像標志物在總負荷中占比權重不均一,可能存在其余某一影像學分型關聯性較強,但此項在總負荷中占比較小或未計入總負荷評分;② 入組病例中患有糖尿病病史者的樣本量較小或各因素混雜,為探討其余CSVD影像學總負荷的關系,需要大樣本量支持。
本研究發現,RDW 及 NLR 對 CSVD 影像高負荷有預測作用,說明 RDW、NLR 水平越高,CSVD 越嚴重,將兩項指標聯合后所得指標的預測價值更高。在既往研究中也發現,RDW 水平對于腦白質疏松有臨床預測價值[20],NLR 可作為 CSVD 疾病早期預測的標志物[21]。
綜上所述,RDW 及 NLR 水平與 CSVD 影像學總負荷相關,是導致 CSVD 影像學總負荷增加的獨立危險因素,其對 CSVD 發病機制具有重要的影響。本研究的不足之處:① 人為主觀評判影像標志物,進行 CSVD 影像學總負荷評分,可能造成誤差;② 本研究未納入其他炎癥標志物(如降鈣素原、C 反應蛋白等)作為對照,不能直觀說明 RDW 及 NLR 的炎癥作用強弱;③ 本研究為單中心研究,篩選范圍較小,選取的樣本量較單一,代表性不足,結果可能存在偏倚。未來需要更大樣本,多中心的聯合研究來驗證此標志物對于 CSVD 的影響。積極研究探討影響 CSVD 影像學總負荷的因素可早期干預或預防減少疾病的發生率,對診斷 CSVD,改善患者預后,都有長遠意義。臨床風險因素預測可為該疾病的診治策略提供臨床指導。本研究的開展將對臨床醫師工作的開展起到一定的指導意義,為 CSVD 學科領域的不斷進步提供了參考。但本研究只討論了 RDW 及 NLR 水平與 CSVD 發生的相關性,未來需進一步探討其在 CSVD 發病過程中的變化以及對預后的影響。
利益沖突:所有作者聲明不存在利益沖突。
腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是腦部的小血管及毛細血管受到多種因素影響導致生理、影像、臨床癥狀及體征變化的綜合征。CSVD臨床癥狀常變化多樣,在臨床工作中難以早期識別及時診斷,故需要借助神經影像學檢查來幫助診斷及評估患者病情。頭顱 MRI 作為臨床最常見、方便快捷的檢查手段,可為患者個體化的診療提供一定幫助。CSVD 的 MRI 影像學特征可分為近期皮質下小梗死、假定血管源性腦白質高信號(white matter hypersignal, WMH)、擴大的血管周圍間隙、腔隙、腦微出血、腦萎縮[1]。根據其中4項標志物,可計算得出CSVD影像學總負荷分值[2]。
CSVD發病機制目前尚不明確,炎性反應在其中扮演重要角色。而紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)作為炎癥標志物,在炎癥反應的過程中起到至關重要的作用。既往曾有研究證實RDW、NLR與CSVD影像學總負荷中腦白質高信號相關[3-4],但與CSVD 影像學總負荷相關性研究較少。因上述參數與炎癥相關,CSVD的發病機制也與炎癥相關,而CSVD影像學總負荷可全面的評估CSVD,故本文將探討RDW及NLR與CSVD影像學總負荷的關系,以進一步驗證CSVD的發病過程是否與炎癥相關,為CSVD診療提供一定的依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2018年10月—2022年10月包頭市中心醫院住院的CSVD患者病例資料。納入標準:① 根據以往經驗,選擇年齡≥50歲且≤80歲;② 診斷符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》[5]診斷標準;③ 入院完善 MRI 序列,包括T1加權像(T1-weighted imaging, T1WI)、T2加權像(T2-weighted imaging, T2WI)、彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)、液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging, SWI)/梯度回波序列(gradient echo, GRE),經過評估影像學總負荷為0~4分。排除標準:① 嚴重的出血或缺血性腦卒中病史影響CSVD影像學診斷者;② 急性腦卒中患者;③ 散發性或家族性腦淀粉樣血管病;④ 炎癥或免疫介導的CSVD;⑤ 其他類型或遺傳型CSVD;⑥ 既往有心房顫動(房顫)患者;⑦ 近3個月內有急性感染或存在長期慢性感染病史者;⑧ 有嚴重的心臟、腎臟、肝臟疾病的患者;⑨ 有嚴重感染、腫瘤、放化療患者。本研究已通過包頭市中心醫院醫學倫理委員會審查(2023-WZ-倫審-029號)。
1.2 研究方法
1.2.1 臨床基線資料收集
所有患者臨床基線資料均由本中心取得執業醫師資格證臨床醫師進行病例資料調查采集,研究員通過查閱患者病歷資料收集,包括患者姓名、性別、年齡、既往病史(包括高血壓病史[6]、糖尿病病史[7]、冠心病病史[8])、飲酒史(超過6個月,平均每日攝入酒精量超過30 g或每周超過210 g[9])、吸煙史(連續吸煙不少于6個月且平均每日吸煙不少于1只[10])。
1.2.2 實驗室檢查
收集患者入院后24 h內的空腹靜脈血化驗檢測值,采用本院的全自動血細胞分析儀以及全自動生化儀測定血液學指標,檢測過程符合實驗室操作流程,包括RDW、NLR、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)(正常參考范圍為9~60 U/L)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)(正常參考范圍為15~45 U/L)、肌酐(正常參考范圍為44~133 μmol/L)、總膽固醇(total cholesterol, TC)(正常參考范圍為3.38~5.20 mmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesferol, HDL-C)(正常參考范圍為0.91~1.55 mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesferol, LDL-C)(正常參考范圍為1.82~3.64 mmol/L)水平、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)(正常參考范圍為4.0%~6.0%)。實驗室化驗項目均通過國家衛生健康委員會、內蒙古實驗室質量評價。
1.2.3 CSVD影像學總負荷評分
采用西門子1.5T MRI 設備行頭部 MRI 序列,收集患者入院時的影像學資料,包括 MRI 成像+MRI 血管成像+FLAIR+DWI+SWI/GRE。所有入選患者的影像學資料由2位神經內科醫師分別評價,存在分歧時由高年資醫師審核確定。
影像標志物包括:① 腔隙:直徑多小于20 mm的圓形或類圓形的 T2WI 像顯示高信號,FLAIR像顯示外周環形高信號,中心低信號的充液腔。② 血管源性 WMH 是T2WI 像與FLAIR像不規則的高信號,通常可采用Fazekas評分評定[4],可依據位置分為側腦室旁以及深部,可分為0、1、2、3級;側腦室旁 WMH 0級為無病變,1級為側腦室外周線狀薄層光暈,2級為腦室周圍光滑的光暈,3級為延伸至深部的大片狀高信號;深部WMH 0級為無病變,1級為點狀、小斑片狀高信號,2級為融合的高信號,3級為大片融合的高信號。擴大的血管周圍間隙是多見于基底節區或半卵圓中心的點狀或線狀的征象,T1WI 像顯示低信號,T2WI 像顯示高信號,選取最多信號的一層計數,可分為0、1、2、3、4級,通常以0個為0級,≤10個為1級,>10個且≤20個為2級,>20個且≤40個為3級,>40個為4級。③ 腦微出血是SWI像或GRE像上 2~5 mm 的邊界清晰的類圓形低信號[11]。
依據上述的影像學特征進行總負荷評分,分數為0~4分,包含:有腔隙計1分,側腦室旁白質高信號評分達到3級或深部白質高信號評分達到2級及以上計1分,基底節區的血管周圍間隙達到2級及以上計1分,有微出血計1分;分值越高,表示CSVD越嚴重[12]。根據CSVD影像學總負荷評分分為低負荷組(0~2分)和高負荷組(3~4分)。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。不符合正態分布或方差不齊的計量資料采用中位數(下四分位數,上四分位數)表示,組間比較采用Mann-Whienty U檢驗。計數資料采取例數和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗。將檢測指標RDW、NLR與CSVD影像學總負荷評分進行Spearman相關性分析。采用多因素logistic回歸分析危險因素,自變量篩選方法為Enter法,計算比值比(odds ratio, OR)及其95%置信區間(confidence interval, CI)。采用霍斯默-萊梅肖擬合優度檢驗判斷模型優劣,P>0.05說明模型較好。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,計算ROC曲線下面積評價相關指標的預測價值,并聯合預測相關參數評估對CSVD影像學高負荷的診斷價值。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床基線資料比較
共納入患者320例。其中,低負荷組201例(62.81%),高負荷組119例(37.19%)。除年齡、性別、高血壓病史、RDW、NLR外(P<0.05),其余指標兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 Spearman相關性分析
Spearman相關性分析結果顯示,RDW(r=0.445,P<0.001)、NLR(r=0.309,P<0.001)與CSVD影像學總負荷評分呈正相關。
2.3 多因素logistic回歸分析
以CSVD影像學總負荷的嚴重程度為因變量,依次納入表1中的所有指標,變量賦值表見表2。多因素logistic回歸分析結果顯示,年齡、男性、RDW、NLR是導致CSVD影像學高負荷的危險因素(表3)。霍斯默-萊梅肖檢驗結果顯示模型建立良好(χ2=13.430,P=0.098)。同時,模型系數的 Omnibus 檢驗結果顯示模型建立良好(P<0.001)。


2.4 RDW、NLR及聯合檢測指標對CSVD影像學高負荷的預測價值
由表4、圖1可見,RDW及NLR對CSVD影像學高負荷有預測價值(P<0.001)。


3 討論
目前,CSVD 可依據頭顱 MRI 影像學特征進行評估,這些影像特征常交互存在,以各個特征計算得出的影像學總負荷也可以更全面的評估腦的整體情況[13]。但目前許多研究僅與影像學總負荷中的某一標志物進行分析,與影像學總負荷的相關研究較少,故本研究探索了 RDW 及 NLR 水平與 CSVD 影像學總負荷的關系則可能更具有全面性以及代表性。
本研究結果表明年齡、男性、RDW及NLR是導致CSVD影像學總負荷增加的危險因素。有研究表明年齡是CSVD影像學總負荷評分的危險因素[14],本研究結果與之一致。考慮其機制可能為在機體衰老過程中,身體機能發生改變,血管彈性降低,血流動力學改變,容易形成血管變性、狹窄或破裂;老年患者容易存在腦供血不足,腦組織灌注低,引起神經功能缺損[15]。有研究結果顯示性別對CSVD影像學總負荷評分影響,男性也可能是CSVD影像學總負荷增加的獨立危險因素[16]。也有相關研究證實高血壓是CSVD影像學總負荷評分的危險因素[17],本研究結果與其不一致,考慮原因可能為長期的血壓波動引發腦組織的血流動力學改變,引起循環障礙造成影像學改變,但對于CSVD的病變程度間的差異較小。有研究僅發現RDW及NLR水平是某種影像學特征的危險因素,在一項分析腦白質高信號的危險因素及發病機制的研究中表明,RDW水平是發生腦白質信號增高的獨立危險因素[18],NLR是深部腦白質病變的危險因素[4]。本研究并未分析出糖尿病病史是CSVD的危險因素,與既往結果[19]不一致,分析原因可能為:① CSVD影像標志物在總負荷中占比權重不均一,可能存在其余某一影像學分型關聯性較強,但此項在總負荷中占比較小或未計入總負荷評分;② 入組病例中患有糖尿病病史者的樣本量較小或各因素混雜,為探討其余CSVD影像學總負荷的關系,需要大樣本量支持。
本研究發現,RDW 及 NLR 對 CSVD 影像高負荷有預測作用,說明 RDW、NLR 水平越高,CSVD 越嚴重,將兩項指標聯合后所得指標的預測價值更高。在既往研究中也發現,RDW 水平對于腦白質疏松有臨床預測價值[20],NLR 可作為 CSVD 疾病早期預測的標志物[21]。
綜上所述,RDW 及 NLR 水平與 CSVD 影像學總負荷相關,是導致 CSVD 影像學總負荷增加的獨立危險因素,其對 CSVD 發病機制具有重要的影響。本研究的不足之處:① 人為主觀評判影像標志物,進行 CSVD 影像學總負荷評分,可能造成誤差;② 本研究未納入其他炎癥標志物(如降鈣素原、C 反應蛋白等)作為對照,不能直觀說明 RDW 及 NLR 的炎癥作用強弱;③ 本研究為單中心研究,篩選范圍較小,選取的樣本量較單一,代表性不足,結果可能存在偏倚。未來需要更大樣本,多中心的聯合研究來驗證此標志物對于 CSVD 的影響。積極研究探討影響 CSVD 影像學總負荷的因素可早期干預或預防減少疾病的發生率,對診斷 CSVD,改善患者預后,都有長遠意義。臨床風險因素預測可為該疾病的診治策略提供臨床指導。本研究的開展將對臨床醫師工作的開展起到一定的指導意義,為 CSVD 學科領域的不斷進步提供了參考。但本研究只討論了 RDW 及 NLR 水平與 CSVD 發生的相關性,未來需進一步探討其在 CSVD 發病過程中的變化以及對預后的影響。
利益沖突:所有作者聲明不存在利益沖突。