引用本文： 張萍, 李潔, 易興陽, 卿婷, 陳洪, 朱亞蘭, 劉姍, 段勇, 謝娟. 丁苯酞預防腦梗死后早期神經功能惡化的真實世界研究. 華西醫學, 2023, 38(5): 680-687. doi: 10.7507/1002-0179.202303196 復制
腦卒中是全球 50 歲以上人群傷殘的主要病因之一[1]，也是造成我國人口死亡最多的疾病[2]，其中腦梗死患病人數占腦卒中的 80% 以上[3]。腦梗死后早期神經功能惡化（early neurological deterioration, END）發生率高，增加腦梗死的致殘致死率，是神經功能預后不良的危險因素[4]。END 的發病機制尚不明確，側支循環不良、血栓進展、顱內壓增高、再灌注損傷等可能參與 END 的發生[5]。END 發生的危險因素包括發病年齡、卒中發病時的嚴重程度、糖尿病、心房顫動[6]。目前對 END 沒有特異性的治療方法，因此如何減少 END 的發生、促進神經功能良好預后備受臨床關注。丁苯酞是我國治療腦梗死的Ⅰ類新藥，具有改善缺血區腦灌注、保護線粒體的藥理作用[7]，文獻報道丁苯酞能明顯改善急性腦梗死患者的腦缺血低灌注，延長半暗帶組織的存活時間，挽救缺血半暗帶組織，避免缺血梗死區擴大[8]；多項多中心、隨機、雙盲臨床試驗顯示丁苯酞可以改善腦梗死患者的功能預后[9-12]。本研究旨在探討在真實世界中丁苯酞的治療是否可以預防腦梗死后 END 的發生。
1 對象與方法
1.1 研究對象
本研究采用多中心注冊登記研究方法，以德陽市人民醫院為中心，廣漢市人民醫院、中江縣人民醫院、德陽市旌陽區中醫院、德陽市中西醫結合醫院為分中心共同協作完成。納入 2019 年 3 月 31 日－2021 年 7 月 31 日發病 72 h 內入住上述醫院的急性腦梗死患者。納入標準：① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》的腦梗死診斷標準[13]；② 年齡≥18 歲；③ 美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分 1～10 分；④ 從卒中癥狀發生至入組時間≤72 h（對于醒來時發現卒中癥狀的患者，定義卒中時間為患者開始入睡時）；⑤ 頭顱 MRI 檢查證實為急性腦梗死；⑥ 改良 TOAST（Trial of Org 10172 Acute Stroke Treatment）病因學分型為動脈粥樣硬化血栓形成型、心源性栓塞型、小動脈病變型[14]。排除標準：① 卒中發病前改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分≥2 分；② 短暫性腦缺血發作；③ 接受血管內取栓治療；④ 存在嚴重肝腎功能障礙、心功能障礙；⑤ 伴其他嚴重的全身性疾病；⑥ 伴惡性腫瘤或正在進行抗腫瘤治療；⑦ 伴有其他神經系統變性疾病或自身免疫性疾病；⑧ 妊娠期、哺乳期或有妊娠可能以及計劃妊娠的患者；⑨ 在知情同意書取得日之前的 3 個月內參加過其他干預性臨床研究，或者正在參加其他干預性臨床研究；⑩ 患者及其法定代理人不愿意參加本研究或不愿簽署同意書。
根據是否使用丁苯酞的治療將納入患者分為：① 標準治療組，接受基于指南的標準治療；② 丁苯酞組：在標準治療基礎上加用丁苯酞治療。本研究經德陽市人民醫院科研倫理委員會批準（批文編號：2019-01-142-k01），并進行了臨床注冊登記（注冊號：ChiCTR2000029902）。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料登記及危險因素評估
前瞻性登記所有納入研究患者的臨床特征、人口學信息和傳統的危險因素：① 人口學資料：包括出生日期、性別、年齡等信息，并記錄育齡期婦女妊娠情況；② 患者既往病史：高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、冠心病、吸煙、卒中史（腦梗死及腦出血病史）；③ 患者既往用藥情況：阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物的使用情況，降壓、降糖、他汀等藥物使用情況等；④ 記錄患者入院 NIHSS 評分，檢測入組時患者血壓和隨機血糖、神經絲輕鏈蛋白（neurofilament light chain, NfL）等；⑤ 入院后 72 h 內完成頸動脈和雙下肢動脈彩色多普勒超聲、心臟彩色多普勒超聲、心電圖或動態心電圖、經顱多普勒超聲、頭部 MRI、頭頸部磁共振腦血管成像或 CT 腦血管成像或數字減影腦造影檢查，根據上述相關檢查結果，明確入組腦梗死患者的病因學分型；⑥ 登記患者住院治療情況（溶栓、降壓、降糖、他汀、抗栓、丁苯酞治療等）。
1.2.2 腦梗死患者的治療方案
所有入組的腦梗死患者均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[13]推薦的治療。改良 TOAST 分型為動脈粥樣硬化血栓形成型及小動脈病變型腦梗死患者中，對未進行溶栓治療及無明顯出血傾向的輕型卒中（定義為 NIHSS 評分≤3 分）及癥狀性顱內外動脈狹窄患者，使用阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療（前者雙聯抗血小板治療 21 d，后者 3 個月），否則單獨使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。患者在標準治療基礎上是否用丁苯酞治療由主治醫師確定，丁苯酞治療方案：丁苯酞氯化鈉注射液 100 mL/次，2 次/d，治療 14 d 后，改口服丁苯酞膠囊 200 mg/次，3 次/d。
1.2.3 臨床預后評價
① 主要終點：END。END 定義為入組患者的神經功能缺損癥狀在發病后 10 d 內仍在逐漸加重，NIHSS 評分與基線比較增加 2 分及以上，其中運動功能評分增加 1 分及以上，并排除腦梗死后出血轉化、其他腦血管再次發生新梗死、腦水腫以及嚴重臟器功能障礙所致的癥狀加重。② 次要終點：發病后 90 d 時患者的神經功能預后。神經功能預后采用 mRS 評分判斷。發病后 90 d 時 mRS 評分≤2 分定義為神經功能預后良好，mRS 評分>2 分定義為神經功能預后不良。所有患者臨床預后指標采用盲法評估，即評估者不知道丁苯酞治療情況。
1.3 統計學方法
所有的數據分析均采用 SPSS 21.0 統計軟件進行。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較時如方差齊采用獨立樣本 t 檢驗，若方差不齊則使用 t’ 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用頻數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。等級資料用頻數和/或百分比表示，組間比較使用 Mann-Whitney U 檢驗。將單因素分析中 P<0.10 的相關變量以及其他可能有臨床意義的變量帶入多因素 logistic 回歸分析，探討在校正協變量的影響后丁苯酞對 END 及 90 d 神經功能預后的影響，結果用比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）表示。所有檢驗均為雙側分析，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 腦梗死患者丁苯酞治療組和標準治療組基線資料比較
共納入 314 例腦梗死患者，其中 126 例接受基于指南的標準治療，188 例在標準治療基礎上加用丁苯酞治療。丁苯酞治療組有高血壓病史比例高于標準治療組（P=0.033），發病至入院時間短于標準治療組（P=0.017），而其他基線資料在兩組間的比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
腦梗死患者丁苯酞治療組和標準治療組基線資料比較
2.2 腦梗死患者 END 的發生情況及影響因素分析
2.2.1 腦梗死患者 END 的發生率
314 例急性腦梗死患者中，69 例在入院 10 d 內發生 END，END 發生率為 22.0%。其中，入院后<1 d、≥1 d 且<2 d、≥2 d 且<3 d、≥3 d 且<5 d、5～10 d 發生 END 的例數分別為 23 例（33.3%）、29 例（42.0%）、10 例（14.5%）、6 例（8.7%）、1 例（1.4%）。75.4% 的 END 發生在入院后 2 d 內。
2.2.2 丁苯酞治療組和標準治療組 END 的發生率比較
丁苯酞治療組 10 d 內有 32 例發生 END，END 發生率為 17.0%；標準治療組 10 d 有 37 例發生 END，END 發生率為 29.4%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=6.704，P=0.010）。
2.2.3 發生與未發生 END 的腦梗死患者基線資料比較
發生 END 的腦梗死患者入院 NfL 水平、初次血糖、糖尿病史的比例高于未發生 END 的腦梗死患者，丁苯酞治療、雙聯抗血小板治療比例低于未發生 END 的患者，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組在年齡、性別、發病至入院時間，入院 NIHSS 評分、血壓，既往卒中、高血壓、血脂異常、心房顫動、冠心病、痛風、吸煙、飲酒史，改良 TOAST 分型，入院后溶栓、降壓、降糖、他汀類藥物治療，以及頸動脈狹窄等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
發生與未發生 END 的腦梗死患者基線資料對比
2.2.4 腦梗死患者發生 END 的多因素 logistic 回歸分析
將單因素分析中 P<0.10 的相關變量（入院 NfL 水平、入院 NIHSS 評分、初次血糖、糖尿病、丁苯酞治療、雙聯抗血小板治療、降糖）以及年齡為自變量，以是否發生 END 為因變量（變量賦值表見表3），引入 logistic 回歸模型以 Enter 法進行多因素分析。結果發現，入院 NfL 水平、丁苯酞治療和雙聯抗血小板治療與 END 的發生獨立相關（P<0.05），其中丁苯酞治療和雙聯抗血小板治療是 END 發生的保護因素，見表4。
表3
變量賦值表
表4
腦梗死患者發生 END 的危險因素的多因素 logistic 回歸分析
2.3 腦梗死患者 90 d 時神經功能預后及影響因素分析
2.3.1 丁苯酞治療組和標準治療組 90 d 時神經功能預后比較
丁苯酞治療組 90 d 時神經功能預后良好者（mRS 評分 0～2 分）165 例（87.8%），標準治療組 90 d 時神經功能預后良好者 92 例（73.0%），兩組比較差異有統計學意義（χ2=11.047，P=0.001）。
2.3.2 90 d 預后不良與預后良好的腦梗死患者基線資料比較
90 d 預后不良的腦梗死患者年齡、入院 NIHSS 評分、改良 TOAST 分型為心源性的比例、發生 END 的比例均高于 90 d 預后良好的腦梗死患者，入院后予以雙聯抗血小板治療的比例、丁苯酞治療的比例均低于 90 d 預后良好的腦梗死患者，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組在性別、發病至入院時間、入院 NfL 水平、入院血壓、初次血糖，既往卒中、高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、冠心病、痛風、吸煙、飲酒史，入院后溶栓、降壓、降糖、他汀類藥物治療，以及頸動脈狹窄等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。
表5
90 d 預后不良與預后良好的腦梗死患者基線資料對比
2.3.3 腦梗死組患者 90 d 時神經功能預后不良的多因素 logistic 回歸分析
將單因素分析中 P<0.10 的相關變量（年齡、入院 NIHSS、入院舒張壓、丁苯酞治療、雙聯抗血小板治療、心源性、發生 END）為自變量，以 90 d 時神經功能預后不良（mRS 評分>2 分）為因變量（變量賦值表見表6），引入 logistic 回歸模型以 Enter 法進行多因素分析。結果發現年齡、入院 NIHSS 評分、丁苯酞治療、END 與腦梗死患者 90 d 時神經功能預后不良獨立相關（P<0.05），其中丁苯酞治療是腦梗死患者 90 d 神經功能預后不良的保護因素。見表7。
表6
變量賦值表
表7
腦梗死患者 90 d 時神經功能預后不良的危險因素的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
腦梗死后 END 在臨床中也稱為進展性卒中，臨床發生率高，1/4～1/3 的卒中患者可能出現 END[15-17]。巴塞羅那卒中登記研究納入 3577 例卒中患者，37% 的患者出現 END[15]。一項日本的研究納入 350 例腦梗死患者，在卒中發病后 7 d 內有 90 例（25.7%）患者發生 END[16]。國內卿婷等[17]對 339 例腦梗死患者的研究發現發病后 7 d 內 END 的發生率為 23.6%。END 嚴重威脅患者的臨床預后，發生 END 的卒中患者殘疾率及死亡率均顯著增高[4, 16]，本研究也發現 END 是腦梗死患者 90 d 時神經功能預后不良的危險因素（OR=7.450）。預防 END 的發生是臨床非常關注的課題。
本研究發現，END 發生與入院 NfL 水平、丁苯酞治療和雙聯抗血小板治療有相關性。NfL 是特異性地存在于神經元的細胞骨架蛋白[18]。腦梗死發生時，缺血區的神經元受到損傷，細胞完整性被破壞，NfL 從細胞中釋放至細胞外[19]，血清 NfL 可以作為急性缺血性卒中神經損傷的標志物，并與卒中的嚴重程度相關[20-21]。NIHSS 評分常用來評估卒中發病時的嚴重程度。多項 END 發生的危險因素的研究發現發病時卒中嚴重程度會增加 END 的發生風險[16, 22]，但在本研究中未發現入院 NIHSS 評分與 END 的發生獨立相關，可能與本研究納入的病例的嚴重程度有限制有關。
采取治療措施預防 END 的發生一直是臨床治療腦梗死中關注的重點。本研究發現丁苯酞治療組的 END 發生率顯著低于標準治療組，logistic 回歸分析發現丁苯酞治療可降低 END 發生的風險。已有多項研究顯示丁苯酞可以通過多種機制減輕神經缺血損傷，發揮神經保護作用[23-27]。董高翔等[23-24]研究顯示，丁苯酞可以通過抑制腦缺血部位蛋白水解酶如鈣蛋白酶和鈣調磷酸酶的活性，提高線粒體鈉離子-鉀離子-三磷酸腺苷酶和鈣離子-三磷酸腺苷酶活性，改善線粒體能量泵，減輕缺血性損傷。王蕊等[25]發現丁苯酞可以增加缺氧損傷神經細胞的神經突觸，調控 Bcl-2 家族的表達，抑制細胞凋亡。Liu 等[26]、Liao 等[27]研究發現，丁苯酞可以通過上調血管內皮生長因子、缺氧誘導因子 1α，促進腦梗死急性期缺血區域新生血管形成，改善大腦側支循環，維持腦血流量，縮小梗死體積。因此，我們推測丁苯酞可以通過多種途徑減輕缺血區神經損傷，改善側支循環，減少 END 的發生。
本研究存在以下不足：① 本研究為真實世界的觀察研究，是否使用丁苯酞由主治醫師決定，導致兩組患者基線水平可能存在偏倚，需要隨機對照研究進一步證實；② 盡管未發現發病至入院時間對 END 或是 90 d 神經功能預后有獨立相關性，但兩組患者發病至入院時間有統計學差異，丁苯酞組患者的發病至入院時間比標準治療組短，可能在基線期兩組存在偏倚；③ 丁苯酞的作用機制復雜，本研究未能在更深入的水平研究丁苯酞預防 END 發生的機制。因此，我們希望未來進一步開展雙盲、隨機對照研究以證實丁苯酞治療對預防 END 發生的作用。
綜上所述，本研究發現丁苯酞治療可以預防 END 的出現，改善腦梗死 90 d 神經功能預后，但尚需隨機對照研究進一步證實。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦卒中是全球 50 歲以上人群傷殘的主要病因之一[1]，也是造成我國人口死亡最多的疾病[2]，其中腦梗死患病人數占腦卒中的 80% 以上[3]。腦梗死后早期神經功能惡化（early neurological deterioration, END）發生率高，增加腦梗死的致殘致死率，是神經功能預后不良的危險因素[4]。END 的發病機制尚不明確，側支循環不良、血栓進展、顱內壓增高、再灌注損傷等可能參與 END 的發生[5]。END 發生的危險因素包括發病年齡、卒中發病時的嚴重程度、糖尿病、心房顫動[6]。目前對 END 沒有特異性的治療方法，因此如何減少 END 的發生、促進神經功能良好預后備受臨床關注。丁苯酞是我國治療腦梗死的Ⅰ類新藥，具有改善缺血區腦灌注、保護線粒體的藥理作用[7]，文獻報道丁苯酞能明顯改善急性腦梗死患者的腦缺血低灌注，延長半暗帶組織的存活時間，挽救缺血半暗帶組織，避免缺血梗死區擴大[8]；多項多中心、隨機、雙盲臨床試驗顯示丁苯酞可以改善腦梗死患者的功能預后[9-12]。本研究旨在探討在真實世界中丁苯酞的治療是否可以預防腦梗死后 END 的發生。
1 對象與方法
1.1 研究對象
本研究采用多中心注冊登記研究方法，以德陽市人民醫院為中心，廣漢市人民醫院、中江縣人民醫院、德陽市旌陽區中醫院、德陽市中西醫結合醫院為分中心共同協作完成。納入 2019 年 3 月 31 日－2021 年 7 月 31 日發病 72 h 內入住上述醫院的急性腦梗死患者。納入標準：① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》的腦梗死診斷標準[13]；② 年齡≥18 歲；③ 美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分 1～10 分；④ 從卒中癥狀發生至入組時間≤72 h（對于醒來時發現卒中癥狀的患者，定義卒中時間為患者開始入睡時）；⑤ 頭顱 MRI 檢查證實為急性腦梗死；⑥ 改良 TOAST（Trial of Org 10172 Acute Stroke Treatment）病因學分型為動脈粥樣硬化血栓形成型、心源性栓塞型、小動脈病變型[14]。排除標準：① 卒中發病前改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分≥2 分；② 短暫性腦缺血發作；③ 接受血管內取栓治療；④ 存在嚴重肝腎功能障礙、心功能障礙；⑤ 伴其他嚴重的全身性疾病；⑥ 伴惡性腫瘤或正在進行抗腫瘤治療；⑦ 伴有其他神經系統變性疾病或自身免疫性疾病；⑧ 妊娠期、哺乳期或有妊娠可能以及計劃妊娠的患者；⑨ 在知情同意書取得日之前的 3 個月內參加過其他干預性臨床研究，或者正在參加其他干預性臨床研究；⑩ 患者及其法定代理人不愿意參加本研究或不愿簽署同意書。
根據是否使用丁苯酞的治療將納入患者分為：① 標準治療組，接受基于指南的標準治療；② 丁苯酞組：在標準治療基礎上加用丁苯酞治療。本研究經德陽市人民醫院科研倫理委員會批準（批文編號：2019-01-142-k01），并進行了臨床注冊登記（注冊號：ChiCTR2000029902）。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料登記及危險因素評估
前瞻性登記所有納入研究患者的臨床特征、人口學信息和傳統的危險因素：① 人口學資料：包括出生日期、性別、年齡等信息，并記錄育齡期婦女妊娠情況；② 患者既往病史：高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、冠心病、吸煙、卒中史（腦梗死及腦出血病史）；③ 患者既往用藥情況：阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物的使用情況，降壓、降糖、他汀等藥物使用情況等；④ 記錄患者入院 NIHSS 評分，檢測入組時患者血壓和隨機血糖、神經絲輕鏈蛋白（neurofilament light chain, NfL）等；⑤ 入院后 72 h 內完成頸動脈和雙下肢動脈彩色多普勒超聲、心臟彩色多普勒超聲、心電圖或動態心電圖、經顱多普勒超聲、頭部 MRI、頭頸部磁共振腦血管成像或 CT 腦血管成像或數字減影腦造影檢查，根據上述相關檢查結果，明確入組腦梗死患者的病因學分型；⑥ 登記患者住院治療情況（溶栓、降壓、降糖、他汀、抗栓、丁苯酞治療等）。
1.2.2 腦梗死患者的治療方案
所有入組的腦梗死患者均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[13]推薦的治療。改良 TOAST 分型為動脈粥樣硬化血栓形成型及小動脈病變型腦梗死患者中，對未進行溶栓治療及無明顯出血傾向的輕型卒中（定義為 NIHSS 評分≤3 分）及癥狀性顱內外動脈狹窄患者，使用阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療（前者雙聯抗血小板治療 21 d，后者 3 個月），否則單獨使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。患者在標準治療基礎上是否用丁苯酞治療由主治醫師確定，丁苯酞治療方案：丁苯酞氯化鈉注射液 100 mL/次，2 次/d，治療 14 d 后，改口服丁苯酞膠囊 200 mg/次，3 次/d。
1.2.3 臨床預后評價
① 主要終點：END。END 定義為入組患者的神經功能缺損癥狀在發病后 10 d 內仍在逐漸加重，NIHSS 評分與基線比較增加 2 分及以上，其中運動功能評分增加 1 分及以上，并排除腦梗死后出血轉化、其他腦血管再次發生新梗死、腦水腫以及嚴重臟器功能障礙所致的癥狀加重。② 次要終點：發病后 90 d 時患者的神經功能預后。神經功能預后采用 mRS 評分判斷。發病后 90 d 時 mRS 評分≤2 分定義為神經功能預后良好，mRS 評分>2 分定義為神經功能預后不良。所有患者臨床預后指標采用盲法評估，即評估者不知道丁苯酞治療情況。
1.3 統計學方法
所有的數據分析均采用 SPSS 21.0 統計軟件進行。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較時如方差齊采用獨立樣本 t 檢驗，若方差不齊則使用 t’ 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用頻數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。等級資料用頻數和/或百分比表示，組間比較使用 Mann-Whitney U 檢驗。將單因素分析中 P<0.10 的相關變量以及其他可能有臨床意義的變量帶入多因素 logistic 回歸分析，探討在校正協變量的影響后丁苯酞對 END 及 90 d 神經功能預后的影響，結果用比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）表示。所有檢驗均為雙側分析，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 腦梗死患者丁苯酞治療組和標準治療組基線資料比較
共納入 314 例腦梗死患者，其中 126 例接受基于指南的標準治療，188 例在標準治療基礎上加用丁苯酞治療。丁苯酞治療組有高血壓病史比例高于標準治療組（P=0.033），發病至入院時間短于標準治療組（P=0.017），而其他基線資料在兩組間的比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
腦梗死患者丁苯酞治療組和標準治療組基線資料比較
2.2 腦梗死患者 END 的發生情況及影響因素分析
2.2.1 腦梗死患者 END 的發生率
314 例急性腦梗死患者中，69 例在入院 10 d 內發生 END，END 發生率為 22.0%。其中，入院后<1 d、≥1 d 且<2 d、≥2 d 且<3 d、≥3 d 且<5 d、5～10 d 發生 END 的例數分別為 23 例（33.3%）、29 例（42.0%）、10 例（14.5%）、6 例（8.7%）、1 例（1.4%）。75.4% 的 END 發生在入院后 2 d 內。
2.2.2 丁苯酞治療組和標準治療組 END 的發生率比較
丁苯酞治療組 10 d 內有 32 例發生 END，END 發生率為 17.0%；標準治療組 10 d 有 37 例發生 END，END 發生率為 29.4%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=6.704，P=0.010）。
2.2.3 發生與未發生 END 的腦梗死患者基線資料比較
發生 END 的腦梗死患者入院 NfL 水平、初次血糖、糖尿病史的比例高于未發生 END 的腦梗死患者，丁苯酞治療、雙聯抗血小板治療比例低于未發生 END 的患者，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組在年齡、性別、發病至入院時間，入院 NIHSS 評分、血壓，既往卒中、高血壓、血脂異常、心房顫動、冠心病、痛風、吸煙、飲酒史，改良 TOAST 分型，入院后溶栓、降壓、降糖、他汀類藥物治療，以及頸動脈狹窄等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
發生與未發生 END 的腦梗死患者基線資料對比
2.2.4 腦梗死患者發生 END 的多因素 logistic 回歸分析
將單因素分析中 P<0.10 的相關變量（入院 NfL 水平、入院 NIHSS 評分、初次血糖、糖尿病、丁苯酞治療、雙聯抗血小板治療、降糖）以及年齡為自變量，以是否發生 END 為因變量（變量賦值表見表3），引入 logistic 回歸模型以 Enter 法進行多因素分析。結果發現，入院 NfL 水平、丁苯酞治療和雙聯抗血小板治療與 END 的發生獨立相關（P<0.05），其中丁苯酞治療和雙聯抗血小板治療是 END 發生的保護因素，見表4。
表3
變量賦值表
表4
腦梗死患者發生 END 的危險因素的多因素 logistic 回歸分析
2.3 腦梗死患者 90 d 時神經功能預后及影響因素分析
2.3.1 丁苯酞治療組和標準治療組 90 d 時神經功能預后比較
丁苯酞治療組 90 d 時神經功能預后良好者（mRS 評分 0～2 分）165 例（87.8%），標準治療組 90 d 時神經功能預后良好者 92 例（73.0%），兩組比較差異有統計學意義（χ2=11.047，P=0.001）。
2.3.2 90 d 預后不良與預后良好的腦梗死患者基線資料比較
90 d 預后不良的腦梗死患者年齡、入院 NIHSS 評分、改良 TOAST 分型為心源性的比例、發生 END 的比例均高于 90 d 預后良好的腦梗死患者，入院后予以雙聯抗血小板治療的比例、丁苯酞治療的比例均低于 90 d 預后良好的腦梗死患者，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組在性別、發病至入院時間、入院 NfL 水平、入院血壓、初次血糖，既往卒中、高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、冠心病、痛風、吸煙、飲酒史，入院后溶栓、降壓、降糖、他汀類藥物治療，以及頸動脈狹窄等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。
表5
90 d 預后不良與預后良好的腦梗死患者基線資料對比
2.3.3 腦梗死組患者 90 d 時神經功能預后不良的多因素 logistic 回歸分析
將單因素分析中 P<0.10 的相關變量（年齡、入院 NIHSS、入院舒張壓、丁苯酞治療、雙聯抗血小板治療、心源性、發生 END）為自變量，以 90 d 時神經功能預后不良（mRS 評分>2 分）為因變量（變量賦值表見表6），引入 logistic 回歸模型以 Enter 法進行多因素分析。結果發現年齡、入院 NIHSS 評分、丁苯酞治療、END 與腦梗死患者 90 d 時神經功能預后不良獨立相關（P<0.05），其中丁苯酞治療是腦梗死患者 90 d 神經功能預后不良的保護因素。見表7。
表6
變量賦值表
表7
腦梗死患者 90 d 時神經功能預后不良的危險因素的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
腦梗死后 END 在臨床中也稱為進展性卒中，臨床發生率高，1/4～1/3 的卒中患者可能出現 END[15-17]。巴塞羅那卒中登記研究納入 3577 例卒中患者，37% 的患者出現 END[15]。一項日本的研究納入 350 例腦梗死患者，在卒中發病后 7 d 內有 90 例（25.7%）患者發生 END[16]。國內卿婷等[17]對 339 例腦梗死患者的研究發現發病后 7 d 內 END 的發生率為 23.6%。END 嚴重威脅患者的臨床預后，發生 END 的卒中患者殘疾率及死亡率均顯著增高[4, 16]，本研究也發現 END 是腦梗死患者 90 d 時神經功能預后不良的危險因素（OR=7.450）。預防 END 的發生是臨床非常關注的課題。
本研究發現，END 發生與入院 NfL 水平、丁苯酞治療和雙聯抗血小板治療有相關性。NfL 是特異性地存在于神經元的細胞骨架蛋白[18]。腦梗死發生時，缺血區的神經元受到損傷，細胞完整性被破壞，NfL 從細胞中釋放至細胞外[19]，血清 NfL 可以作為急性缺血性卒中神經損傷的標志物，并與卒中的嚴重程度相關[20-21]。NIHSS 評分常用來評估卒中發病時的嚴重程度。多項 END 發生的危險因素的研究發現發病時卒中嚴重程度會增加 END 的發生風險[16, 22]，但在本研究中未發現入院 NIHSS 評分與 END 的發生獨立相關，可能與本研究納入的病例的嚴重程度有限制有關。
采取治療措施預防 END 的發生一直是臨床治療腦梗死中關注的重點。本研究發現丁苯酞治療組的 END 發生率顯著低于標準治療組，logistic 回歸分析發現丁苯酞治療可降低 END 發生的風險。已有多項研究顯示丁苯酞可以通過多種機制減輕神經缺血損傷，發揮神經保護作用[23-27]。董高翔等[23-24]研究顯示，丁苯酞可以通過抑制腦缺血部位蛋白水解酶如鈣蛋白酶和鈣調磷酸酶的活性，提高線粒體鈉離子-鉀離子-三磷酸腺苷酶和鈣離子-三磷酸腺苷酶活性，改善線粒體能量泵，減輕缺血性損傷。王蕊等[25]發現丁苯酞可以增加缺氧損傷神經細胞的神經突觸，調控 Bcl-2 家族的表達，抑制細胞凋亡。Liu 等[26]、Liao 等[27]研究發現，丁苯酞可以通過上調血管內皮生長因子、缺氧誘導因子 1α，促進腦梗死急性期缺血區域新生血管形成，改善大腦側支循環，維持腦血流量，縮小梗死體積。因此，我們推測丁苯酞可以通過多種途徑減輕缺血區神經損傷，改善側支循環，減少 END 的發生。
本研究存在以下不足：① 本研究為真實世界的觀察研究，是否使用丁苯酞由主治醫師決定，導致兩組患者基線水平可能存在偏倚，需要隨機對照研究進一步證實；② 盡管未發現發病至入院時間對 END 或是 90 d 神經功能預后有獨立相關性，但兩組患者發病至入院時間有統計學差異，丁苯酞組患者的發病至入院時間比標準治療組短，可能在基線期兩組存在偏倚；③ 丁苯酞的作用機制復雜，本研究未能在更深入的水平研究丁苯酞預防 END 發生的機制。因此，我們希望未來進一步開展雙盲、隨機對照研究以證實丁苯酞治療對預防 END 發生的作用。
綜上所述，本研究發現丁苯酞治療可以預防 END 的出現，改善腦梗死 90 d 神經功能預后，但尚需隨機對照研究進一步證實。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
