引用本文： 柏佳穎, 談頌. Laing 遠端肌病一例. 華西醫學, 2023, 38(5): 791-794. doi: 10.7507/1002-0179.202303042 復制
病例介紹 患者，男，27 歲，因“行走姿勢異常 20 余年”于 2020 年 5 月 20 日于四川省人民醫院就診。患者入院前 20 余年無明顯誘因出現雙足無力，后逐漸進展為雙下肢近端無力，呈跨閾步態。入院前 19 年出現雙手第 3、4、5 指不能背伸，脊柱生理彎曲度逐漸改變；后累及雙上肢近端，不能平舉，雙手伸直時可見雙手顫抖，不能持重物。無特殊既往史，患者為順產，7 歲前較常人生長發育無異常。該患者有家族史，母親表現為四肢無力、左上肢為甚，有雙手顫抖，行走呈跨閾步態，患者姐姐表現為四肢無力、肌肉萎縮、行走不能，伴脊柱生理彎曲度改變。患者及家屬體征見圖1，患者家系圖見圖2。
圖1
患者及家屬體征
a、b. 脊柱生理彎曲度改變；c、d. 小腿脛前肌萎縮、腓腸肌肥大；e. 大腳趾懸吊征；f. 手指不能背屈；g. 患者姐姐行走不能；h. 患者母親上肢近端無力
圖2
患者家系圖
神經內科體格檢查（查體）：體溫 36.3℃，脈搏 86 次/min，呼吸頻率 20 次/ min，血壓 124/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。顱神經查體未見異常。患者體型消瘦，雙側脛前肌、肱三頭肌、股四頭肌明顯萎縮，雙側腓腸肌肥大，肌張力正常。屈頸肌力 3 級。雙上肢外展肌力 4-級，伸肘肌力 3+級，食指伸指肌力 2 級，余手指伸指肌力 0 級；雙側屈髖肌力 4 級，伸髖肌力 3 級，屈膝肌力 4 級，足背屈肌力 0 級，趾背屈肌力 1 級。雙側跟腱攣縮，跨閾步態，四肢腱反射正常（++），病理征未引出。深淺感覺、共濟運動正常。脊柱明顯右凸側彎畸形。
檢驗檢查：入院后完善肌酸激酶未見異常。超聲心動圖未見明顯異常。心電圖示竇性心動過緩伴律不齊。脊柱 X 線檢查：脊柱胸腰段明顯“C”形改變，腰椎旋轉。肌肉 MRI 示：大腿及小腿前部肌肉彌漫性脂肪化伴萎縮（圖3）。肌電圖：左側脛前肌、三角肌、股四頭肌、右側脛前肌松弛見少量自發電位、肌強直電位、早募集及多相豐富的運動單位電位（motor unit potential, MUP），左側拇短展肌、右側拇短展肌輕收縮時 MUP 正常，可見早募集，大力見多相 MUP，提示所檢肌肉呈肌源性損害。右下肢腓腸肌肌肉活檢病理符合慢性肌病樣病理改變（圖4）。全外顯子基因檢測發現慢骨骼肌纖維肌球蛋白重鏈基因 MYH7 第 35 號外顯子存在雜合突變 c.5000T>C p.L1667P。經驗證，該變異位點來自母親，母親有類似表型（圖5）。
圖3
患者肌肉 MRI 像
a、b. 大腿肌肉磁共振顯示 ① 股直肌、② 股內側肌、③ 縫匠肌、④ 長收肌、⑤ 大收肌均見彌漫性脂肪浸潤，a. T1 加權序列，b. T2 加權壓脂序列；c、d. 小腿肌肉磁共振顯示 ⑥ 脛前肌及、⑦ 踇長伸肌（足拇長伸肌）均見萎縮伴脂肪浸潤，⑧ 腓腸肌肥大，c. T1 加權序列，d. T2 加權壓脂序列
圖4
肌肉病理彩色像
a. 蘇木精-伊紅染色（×20），可見肌纖維橫切面，肌細胞大小顯著不等，形態欠規則，肥大肌纖維及大量小徑肌纖維成群分布，細胞核內移明顯增多，肌內膜輕度纖維組織增生，未見束周萎縮及淋巴細胞浸潤；b. 還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶染色（×10），可見肌原纖維網格結構排列紊亂，邊緣空泡；c. 腺苷三磷酸酶染色染色切片（pH 值 9.6）（×20），可見Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維呈鑲嵌結構排列，Ⅱ型肌纖維占優勢
圖5
一代測序峰圖
a. 患者 c.5000T>C p.L1667P 雜合突變；b. 患者母親 c.5000T>C p.L1667P 雜合突變
診斷及治療：患者通過臨床表現、脊柱 X 線檢查、肌肉 MRI、肌電圖、肌肉病理結合基因檢測結果最終診斷為 Laing 遠端型肌病，暫未行相關治療。患者出院后 1 年電話隨訪 1 次，肌無力較前無變化。2023 年 4 月采用電話視頻方式對患者進行隨訪顯示，患者無力較前無明顯變化；查體：體型消瘦，雙側脛前肌、肱三頭肌、股四頭肌明顯萎縮，雙側腓腸肌肥大；四肢肌力較前相同（患者自訴），雙側跟腱攣縮，跨閾步態，脊柱明顯右凸側彎畸形；患者訴目前其母親與姐姐癥狀穩定，無明顯進展。
討論 Laing 遠端肌病是常染色體顯性遺傳病，由 MYH7 基因突變所致。通常是在兒童起病，首發癥狀為足下垂，后累及手指伸肌，尤其是第三和第四指的伸肌，手指伸肌無力常伴隨手部姿勢和動作的震顫，以及頸部屈肌無力，部分有面部肌肉輕度無力和小腿腓腸肌的肥大，之后逐漸進展到近端無力。但該疾病一般不影響患者的預期壽命[1-2]。一部分患者合并有脊柱并發癥（脊柱后凸、脊柱僵硬、脊柱伸肌痙攣）、心臟并發癥[3]，但血清肌酸激酶正常。Laing 遠端肌病的診斷依賴于臨床表現和 MYH7 基因的雜合突變的檢測[4]，65%～70% 的患者父母患有該病[5]。
早期脛前肌的萎縮及脂肪化是 Laing 遠端肌病的一個標志，與脛前肌有關的踇長伸肌（足拇長伸肌）受累會出現“大腳趾懸吊征”，這是 Laing 遠端肌病的典型特征；其次，踇長伸肌（足拇長伸肌）、股外側肌、股中間肌、臀大肌、大收肌、內收肌、腰旁肌、脊柱背側肌和內側腓腸肌等大腿、小腿及脊旁肌肉常有不同程度彌漫性脂肪浸潤，而外側腓腸肌、脛骨后肌無明顯受累[6-7]。Laing 遠端肌病的 MRI 報道常發現縫匠肌是最先受累的肌肉，但程度較輕微，在疾病的進展中沒有進一步惡化，縫匠肌的早期輕度受累可能也是 Laing 遠端肌病的一個特征表現[5-6，8-11]。在另一項研究中強調了大內收肌和股二頭肌的短頭的早期受累[12]。在本文中，該例患者有明顯的大腿多處肌肉的彌漫性脂肪浸潤，脛前肌、踇長伸肌（足拇長伸肌）萎縮伴脂肪浸潤及腓腸肌肥大，符合既往報道。
肌肉活檢可選擇早期受累的脛前肌，或根據肌肉 MRI 提示的異常來確定肌肉活檢的部位。大部分患者可見Ⅰ型肌纖維萎縮，少量肌纖維壞死及不典型的鑲邊空泡[13]。部分Ⅰ型肌纖維中慢肌球蛋白和快肌球蛋白共表達，可能提示Ⅰ型將向Ⅱ型轉化，上述結果有助于確立診斷[14]。有研究報道患者的肌肉活檢標本含有典型包涵體肌炎的陽性蛋白聚集物，這提示可能出現類似包涵體肌炎的病理結果[15]。在本文中，該例患者可見鑲邊空泡及Ⅱ型肌纖維占優勢。
Laing 遠端肌病最終的診斷是由基因檢測確定。該病的致病基因 MYH7，編碼慢肌肌球蛋白重鏈[4]。目前發現的 MYH7 基因的致病突變多位于 C 端，影響棒狀尾部α-螺旋形成，從而影響肌球蛋白與肌間蛋白及粗肌絲連接蛋白的相互連接[16]。肌球蛋白主要構成粗肌絲，而粗肌絲是肌節的主要結構，肌節蛋白病除了引起 Laing 遠端肌病外，還可導致肌球蛋白貯積性肌病及某些先天性肌病和心肌病[17-18]。在本文中，該例患者在 MYH7 基因上發現的 p.L1667P 變異位點，在多個人群頻率數據庫中報道為罕見變異，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該變異評級為可能致病性變異[19]。該患者變異位點來自母親，其母親有類似表型且臨床特征符合典型的 Laing 遠端肌病。
對于遠端肌無力患者的診斷，首先需完善肌酸激酶及神經電生理的檢查，排除神經源性疾病。排除后應根據患者發病年齡、首發癥狀、病程中累及的特征性肌群及詳細詢問患者家族史來縮小鑒別診斷的范圍。根據發病年齡分類：① 對于兒童及青少年起病，主要累及下肢前部的遠端肌無力，應考慮 Laing 遠端肌病、肌球蛋白貯積性肌病、眼咽型遠端肌病、Miyoshi 肌病。肌球蛋白貯積性肌病是一種與肌球蛋白積聚有關的肌病，突變常位于 MYH7 基因的第 37～40 號外顯子區域。而大多數報道的 Laing 遠端肌病患者的基因突變常在 MYH7 基因的第 32～36 號外顯子區域。肌球蛋白貯積性肌病在兒童及中年均可發病，常表現為肩胛肌、肢帶肌的無力或遠端肌無力、足下垂。該病臨床表現特異性強，不同患者癥狀可從輕度無力到行走不能，該病通常進展緩慢。肌肉病理染色可見Ⅰ型肌纖維肌膜下的透明小體，透明小體可與肌球蛋白抗體反應[13，20]。眼咽型遠端肌病主要表現為緩慢進展的眼瞼下垂、眼肌麻痹及吞咽困難及肢體遠端無力，首發癥狀多是眼瞼下垂，但也有以肢體遠端無力為首發癥狀的報道，該病的肌肉病理可見非特異性的肌萎縮改變和鑲邊空泡[21]。Miyoshi 肌病發病年齡大多在 15～30 歲，以雙下肢遠端肌無力和肌萎縮為主要臨床表現，伴肌酸激酶升高。該病常選擇性累及下肢遠端后組肌群，如比目魚肌、腓腸肌，隨病情進展也可累及近端肌肉和上肢[22]。② 對于成人起病的下肢遠端肌病，需考慮 Laing 遠端肌病、肌球蛋白貯積性肌病、脛骨肌營養不良、Martrin-3 遠端肌病、結蛋白病、Nonaka 遠端肌病。脛骨肌營養不良表現為小腿前肌群受累、足下垂的遠端肌無力，常于 30～50 歲以后起病，病程進展緩慢，通常在 85 歲之前仍保留行走功能且壽命不受影響[23]。Matrin-3 突變所致的肌病也是以足背屈無力和足下垂為首發癥狀，但起病晚，同時可伴有構音障礙及吞咽困難[24]。結蛋白病為顯性遺傳的以心臟病變或下肢遠端踝關節無力為首發癥狀的遠端肌病，心肌病變可早于骨骼肌受累，呼吸肌也常見受累，該病常于 30 歲以前起病，10 年內可累及近端肌并導致嚴重功能障礙[24]。足背屈無力也是 Nonaka 遠端肌病的首發癥狀，該病常在成年早期起病，病情逐步進展至中重度近端無力，在發病后 12～15 年喪失行走能力，脊柱受累情況少見[25]。
綜上，病史、查體及相關檢查可以幫助臨床醫生清晰判斷受累肌群，雖然遠端型肌病很難從臨床表現做出明確診斷分型，但根據受累肌群可指導肌肉病理活檢及基因分析，從而最終確診疾病。本文總結了 Laing 遠端肌病的主要臨床表現、肌肉病理及 MRI 表現，并闡述了幾種較常見的遠端型肌病的臨床表現，為臨床工作者區分遠端型肌病分型提供一定線索。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
病例介紹 患者，男，27 歲，因“行走姿勢異常 20 余年”于 2020 年 5 月 20 日于四川省人民醫院就診。患者入院前 20 余年無明顯誘因出現雙足無力，后逐漸進展為雙下肢近端無力，呈跨閾步態。入院前 19 年出現雙手第 3、4、5 指不能背伸，脊柱生理彎曲度逐漸改變；后累及雙上肢近端，不能平舉，雙手伸直時可見雙手顫抖，不能持重物。無特殊既往史，患者為順產，7 歲前較常人生長發育無異常。該患者有家族史，母親表現為四肢無力、左上肢為甚，有雙手顫抖，行走呈跨閾步態，患者姐姐表現為四肢無力、肌肉萎縮、行走不能，伴脊柱生理彎曲度改變。患者及家屬體征見圖1，患者家系圖見圖2。
圖1
患者及家屬體征
a、b. 脊柱生理彎曲度改變；c、d. 小腿脛前肌萎縮、腓腸肌肥大；e. 大腳趾懸吊征；f. 手指不能背屈；g. 患者姐姐行走不能；h. 患者母親上肢近端無力
圖2
患者家系圖
神經內科體格檢查（查體）：體溫 36.3℃，脈搏 86 次/min，呼吸頻率 20 次/ min，血壓 124/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。顱神經查體未見異常。患者體型消瘦，雙側脛前肌、肱三頭肌、股四頭肌明顯萎縮，雙側腓腸肌肥大，肌張力正常。屈頸肌力 3 級。雙上肢外展肌力 4-級，伸肘肌力 3+級，食指伸指肌力 2 級，余手指伸指肌力 0 級；雙側屈髖肌力 4 級，伸髖肌力 3 級，屈膝肌力 4 級，足背屈肌力 0 級，趾背屈肌力 1 級。雙側跟腱攣縮，跨閾步態，四肢腱反射正常（++），病理征未引出。深淺感覺、共濟運動正常。脊柱明顯右凸側彎畸形。
檢驗檢查：入院后完善肌酸激酶未見異常。超聲心動圖未見明顯異常。心電圖示竇性心動過緩伴律不齊。脊柱 X 線檢查：脊柱胸腰段明顯“C”形改變，腰椎旋轉。肌肉 MRI 示：大腿及小腿前部肌肉彌漫性脂肪化伴萎縮（圖3）。肌電圖：左側脛前肌、三角肌、股四頭肌、右側脛前肌松弛見少量自發電位、肌強直電位、早募集及多相豐富的運動單位電位（motor unit potential, MUP），左側拇短展肌、右側拇短展肌輕收縮時 MUP 正常，可見早募集，大力見多相 MUP，提示所檢肌肉呈肌源性損害。右下肢腓腸肌肌肉活檢病理符合慢性肌病樣病理改變（圖4）。全外顯子基因檢測發現慢骨骼肌纖維肌球蛋白重鏈基因 MYH7 第 35 號外顯子存在雜合突變 c.5000T>C p.L1667P。經驗證，該變異位點來自母親，母親有類似表型（圖5）。
圖3
患者肌肉 MRI 像
a、b. 大腿肌肉磁共振顯示 ① 股直肌、② 股內側肌、③ 縫匠肌、④ 長收肌、⑤ 大收肌均見彌漫性脂肪浸潤，a. T1 加權序列，b. T2 加權壓脂序列；c、d. 小腿肌肉磁共振顯示 ⑥ 脛前肌及、⑦ 踇長伸肌（足拇長伸肌）均見萎縮伴脂肪浸潤，⑧ 腓腸肌肥大，c. T1 加權序列，d. T2 加權壓脂序列
圖4
肌肉病理彩色像
a. 蘇木精-伊紅染色（×20），可見肌纖維橫切面，肌細胞大小顯著不等，形態欠規則，肥大肌纖維及大量小徑肌纖維成群分布，細胞核內移明顯增多，肌內膜輕度纖維組織增生，未見束周萎縮及淋巴細胞浸潤；b. 還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶染色（×10），可見肌原纖維網格結構排列紊亂，邊緣空泡；c. 腺苷三磷酸酶染色染色切片（pH 值 9.6）（×20），可見Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維呈鑲嵌結構排列，Ⅱ型肌纖維占優勢
圖5
一代測序峰圖
a. 患者 c.5000T>C p.L1667P 雜合突變；b. 患者母親 c.5000T>C p.L1667P 雜合突變
診斷及治療：患者通過臨床表現、脊柱 X 線檢查、肌肉 MRI、肌電圖、肌肉病理結合基因檢測結果最終診斷為 Laing 遠端型肌病，暫未行相關治療。患者出院后 1 年電話隨訪 1 次，肌無力較前無變化。2023 年 4 月采用電話視頻方式對患者進行隨訪顯示，患者無力較前無明顯變化；查體：體型消瘦，雙側脛前肌、肱三頭肌、股四頭肌明顯萎縮，雙側腓腸肌肥大；四肢肌力較前相同（患者自訴），雙側跟腱攣縮，跨閾步態，脊柱明顯右凸側彎畸形；患者訴目前其母親與姐姐癥狀穩定，無明顯進展。
討論 Laing 遠端肌病是常染色體顯性遺傳病，由 MYH7 基因突變所致。通常是在兒童起病，首發癥狀為足下垂，后累及手指伸肌，尤其是第三和第四指的伸肌，手指伸肌無力常伴隨手部姿勢和動作的震顫，以及頸部屈肌無力，部分有面部肌肉輕度無力和小腿腓腸肌的肥大，之后逐漸進展到近端無力。但該疾病一般不影響患者的預期壽命[1-2]。一部分患者合并有脊柱并發癥（脊柱后凸、脊柱僵硬、脊柱伸肌痙攣）、心臟并發癥[3]，但血清肌酸激酶正常。Laing 遠端肌病的診斷依賴于臨床表現和 MYH7 基因的雜合突變的檢測[4]，65%～70% 的患者父母患有該病[5]。
早期脛前肌的萎縮及脂肪化是 Laing 遠端肌病的一個標志，與脛前肌有關的踇長伸肌（足拇長伸肌）受累會出現“大腳趾懸吊征”，這是 Laing 遠端肌病的典型特征；其次，踇長伸肌（足拇長伸肌）、股外側肌、股中間肌、臀大肌、大收肌、內收肌、腰旁肌、脊柱背側肌和內側腓腸肌等大腿、小腿及脊旁肌肉常有不同程度彌漫性脂肪浸潤，而外側腓腸肌、脛骨后肌無明顯受累[6-7]。Laing 遠端肌病的 MRI 報道常發現縫匠肌是最先受累的肌肉，但程度較輕微，在疾病的進展中沒有進一步惡化，縫匠肌的早期輕度受累可能也是 Laing 遠端肌病的一個特征表現[5-6，8-11]。在另一項研究中強調了大內收肌和股二頭肌的短頭的早期受累[12]。在本文中，該例患者有明顯的大腿多處肌肉的彌漫性脂肪浸潤，脛前肌、踇長伸肌（足拇長伸肌）萎縮伴脂肪浸潤及腓腸肌肥大，符合既往報道。
肌肉活檢可選擇早期受累的脛前肌，或根據肌肉 MRI 提示的異常來確定肌肉活檢的部位。大部分患者可見Ⅰ型肌纖維萎縮，少量肌纖維壞死及不典型的鑲邊空泡[13]。部分Ⅰ型肌纖維中慢肌球蛋白和快肌球蛋白共表達，可能提示Ⅰ型將向Ⅱ型轉化，上述結果有助于確立診斷[14]。有研究報道患者的肌肉活檢標本含有典型包涵體肌炎的陽性蛋白聚集物，這提示可能出現類似包涵體肌炎的病理結果[15]。在本文中，該例患者可見鑲邊空泡及Ⅱ型肌纖維占優勢。
Laing 遠端肌病最終的診斷是由基因檢測確定。該病的致病基因 MYH7，編碼慢肌肌球蛋白重鏈[4]。目前發現的 MYH7 基因的致病突變多位于 C 端，影響棒狀尾部α-螺旋形成，從而影響肌球蛋白與肌間蛋白及粗肌絲連接蛋白的相互連接[16]。肌球蛋白主要構成粗肌絲，而粗肌絲是肌節的主要結構，肌節蛋白病除了引起 Laing 遠端肌病外，還可導致肌球蛋白貯積性肌病及某些先天性肌病和心肌病[17-18]。在本文中，該例患者在 MYH7 基因上發現的 p.L1667P 變異位點，在多個人群頻率數據庫中報道為罕見變異，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該變異評級為可能致病性變異[19]。該患者變異位點來自母親，其母親有類似表型且臨床特征符合典型的 Laing 遠端肌病。
對于遠端肌無力患者的診斷，首先需完善肌酸激酶及神經電生理的檢查，排除神經源性疾病。排除后應根據患者發病年齡、首發癥狀、病程中累及的特征性肌群及詳細詢問患者家族史來縮小鑒別診斷的范圍。根據發病年齡分類：① 對于兒童及青少年起病，主要累及下肢前部的遠端肌無力，應考慮 Laing 遠端肌病、肌球蛋白貯積性肌病、眼咽型遠端肌病、Miyoshi 肌病。肌球蛋白貯積性肌病是一種與肌球蛋白積聚有關的肌病，突變常位于 MYH7 基因的第 37～40 號外顯子區域。而大多數報道的 Laing 遠端肌病患者的基因突變常在 MYH7 基因的第 32～36 號外顯子區域。肌球蛋白貯積性肌病在兒童及中年均可發病，常表現為肩胛肌、肢帶肌的無力或遠端肌無力、足下垂。該病臨床表現特異性強，不同患者癥狀可從輕度無力到行走不能，該病通常進展緩慢。肌肉病理染色可見Ⅰ型肌纖維肌膜下的透明小體，透明小體可與肌球蛋白抗體反應[13，20]。眼咽型遠端肌病主要表現為緩慢進展的眼瞼下垂、眼肌麻痹及吞咽困難及肢體遠端無力，首發癥狀多是眼瞼下垂，但也有以肢體遠端無力為首發癥狀的報道，該病的肌肉病理可見非特異性的肌萎縮改變和鑲邊空泡[21]。Miyoshi 肌病發病年齡大多在 15～30 歲，以雙下肢遠端肌無力和肌萎縮為主要臨床表現，伴肌酸激酶升高。該病常選擇性累及下肢遠端后組肌群，如比目魚肌、腓腸肌，隨病情進展也可累及近端肌肉和上肢[22]。② 對于成人起病的下肢遠端肌病，需考慮 Laing 遠端肌病、肌球蛋白貯積性肌病、脛骨肌營養不良、Martrin-3 遠端肌病、結蛋白病、Nonaka 遠端肌病。脛骨肌營養不良表現為小腿前肌群受累、足下垂的遠端肌無力，常于 30～50 歲以后起病，病程進展緩慢，通常在 85 歲之前仍保留行走功能且壽命不受影響[23]。Matrin-3 突變所致的肌病也是以足背屈無力和足下垂為首發癥狀，但起病晚，同時可伴有構音障礙及吞咽困難[24]。結蛋白病為顯性遺傳的以心臟病變或下肢遠端踝關節無力為首發癥狀的遠端肌病，心肌病變可早于骨骼肌受累，呼吸肌也常見受累，該病常于 30 歲以前起病，10 年內可累及近端肌并導致嚴重功能障礙[24]。足背屈無力也是 Nonaka 遠端肌病的首發癥狀，該病常在成年早期起病，病情逐步進展至中重度近端無力，在發病后 12～15 年喪失行走能力，脊柱受累情況少見[25]。
綜上，病史、查體及相關檢查可以幫助臨床醫生清晰判斷受累肌群，雖然遠端型肌病很難從臨床表現做出明確診斷分型，但根據受累肌群可指導肌肉病理活檢及基因分析，從而最終確診疾病。本文總結了 Laing 遠端肌病的主要臨床表現、肌肉病理及 MRI 表現，并闡述了幾種較常見的遠端型肌病的臨床表現，為臨床工作者區分遠端型肌病分型提供一定線索。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
