肌肉減少癥是一種伴隨著骨骼肌力量、質量減少和功能下降的綜合征。胃癌患者老齡化、營養攝入的缺乏以及胃癌的病理機制增大了患者出現肌肉減少癥的可能性。肌肉減少癥與胃癌的發生有關，可能是胃癌形成的危險因素。肌肉減少癥與胃癌的預后以及治療密切相關，目前關于肌肉減少癥的治療仍處于探索階段，需要開展更多的研究，獲得更好的治療方案，以提高患者生存質量。該文對肌肉減少癥與胃癌的研究現狀作一綜述，旨在為臨床研究提供依據。
引用本文： 何棟, 樊萬里, 張樹澤, 程志斌. 肌肉減少癥與胃癌的相關研究. 華西醫學, 2023, 38(7): 1091-1095. doi: 10.7507/1002-0179.202303035 復制
2020 年，全世界胃癌新增病例約 108.9 萬例，占全部惡性腫瘤的 5.6%，死亡病例約 76.9 萬例，占惡性腫瘤相關死亡的 7.7%[1]。在我國，胃癌發病率在惡性腫瘤中高居第 4 位，死亡率高居第 3 位；肌肉減少癥是一種與年齡相關的骨骼肌質量和功能進行性下降的綜合征[2]。在胃癌中，肌肉減少癥發病率約為 60%，胃癌患者老齡化以及胃癌相關的飲食失調增加了肌肉減少癥發生的可能性[3-4]。有研究發現，肌肉減少癥與胃癌的發生有關，可能是胃癌新的影響因素[5]。然而，肌肉減少癥的定義和評估方法因各研究而異，因此需要標準化的定義與評估，而對肌肉減少癥的治療也需要更多探索。因此，本文對肌肉減少癥與胃癌的相關作用機制及治療作一綜述，旨在為臨床研究提供依據。
1 肌肉減少癥概述
營養不良是惡性腫瘤患者普遍存在的問題之一，許多腫瘤患者會不可避免地發生體重下降，這對腫瘤治療及預后有著不良影響。隨著腫瘤化學治療（化療）標準模式的廣泛開展，胃癌患者在同步化療期間的營養問題也日益凸顯。目前臨床上一般通過動態監測患者體重或體質量指數（body mass index, BMI）來評估患者營養狀況。但隨著生活水平的提高，肥胖患者越來越多，即使 BMI 正常或者超重的腫瘤患者，也有相當概率發生與治療相關的副反應，其長期預后亦不理想[6]。因此，在臨床工作中需要一種更精確的指標來評估患者的營養狀況。在 2018 年歐洲肌肉減少癥工作組（EWGSOP）更新的定義中，肌肉減少癥為一種呈現出廣泛性、進行性變化的伴隨著骨骼肌力量、質量減少和功能狀態下降的綜合征，可導致跌倒、骨折、殘疾和死亡[2]。目前使用肌肉減少癥的任何定義來診斷肌肉減少癥相對簡單，關于肌肉力量的測量，通常使用握力測量，若握力低于正常值，則應懷疑肌肉減少癥[7]；同時也可以使用影像學方法來測量骨骼肌含量，例如雙能 X 射線吸收（dualenergy X-ray absorptiometry, DXA）、CT 技術和 MRI 技術以及超聲[8]。DXA 可以估計瘦體重（去脂體重），DXA、CT 和 MRI 被公認為無創評估肌肉含量（數量/質量）的金標準。從 2018 年開始，超聲被提出作為臨床實踐中測量肌肉質量的一種簡單替代法，但它并沒有標準化，也沒有經過驗證[9-10]。生物電阻測量法（bioelectrical impedance analysis, BIA）作為床邊測試較為方便，但由于 BIA 運行的方式和截斷值是應用于特定人群，缺乏標準化，限制了準確性[11]。研究發現，較高的系統性炎癥免疫指數（systemic inflammatory immunity index, SII）水平與肌肉減少癥的發生相關[12]。Bullock 等[13]發現通過外周血白蛋白和淋巴細胞計算的預后營養指數可以作為篩查肌肉減少癥的工具。
2 肌肉減少癥在胃癌患者中的發生機制
胃癌患者普遍存在營養不良，營養攝入的缺乏以及疾病的生理病理機制增大了患者出現肌肉減少癥的可能性。本研究主要從營養代謝的角度分析了肌肉減少癥在胃癌中的發生機制。
2.1 糖類代謝改變
正常細胞代謝活動的能量消耗主要依賴于氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OX-PHOS）來滿足正常生命活動，這比糖酵解更有效[14]。然而，腫瘤細胞多通過糖酵解途徑，較少利用 OXPHOS 進行產能。最早發現的特異性腫瘤代謝變化是對能量代謝的調整，是 Warburg 效應，在有氧的環境中，癌細胞更多地把葡萄糖代謝成乳酸，同時糖異生增加[14]。有氧糖酵解激活磷酸戊糖旁路途徑致使谷胱甘肽的產量增加，髓細胞增生原癌基因 MYC 可以誘導谷氨酰胺酶的表達，最終增強腫瘤細胞利用谷氨酰胺的效率[15]。研究表明，抑癌基因 p53 會發生高頻率變異，這導致其失去了磷酸戊糖途徑關鍵酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的抑制作用，從而促進了腫瘤細胞脂肪酸的生成，進一步促進了腫瘤增殖[16]。當腫瘤細胞處于缺氧的條件下，缺氧誘導因子會大量積累，作用于其靶基因，例如血管內皮生長因子、磷酸甘油酸激酶和葡萄糖轉運蛋白，從而促進它們的轉錄和表達水平，增強腫瘤細胞攝取葡萄糖的能力[17]。炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α通過胰島素抵抗增強肝臟中的糖生成，此外，癌癥細胞消耗葡萄糖會消耗肝臟中的糖原，進一步增加糖原生成，并促進脂肪和骨骼肌的降解[18]。
2.2 蛋白質代謝改變
在胃癌患者中，蛋白質的合成減少、消耗增加和分解增加，患者發生低蛋白血癥，機體發生負氮平衡。正常成年人骨骼肌率約 40%，因此，在中晚期胃癌患者中很容易發生骨骼肌蛋白質的丟失。腫瘤患者體內骨骼肌蛋白質的分解由 2 個最重要的細胞降解系統控制[19]：① 自噬溶酶體途徑；② 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）-泛素-蛋白酶體途徑。比如，促炎細胞因子通過泛素-蛋白酶體途徑促進骨骼肌蛋白水解[19]，癌癥細胞分泌的蛋白水解誘導因子通過半胱氨酸蛋白酶的激活誘導凋亡，抑制骨骼肌中的蛋白質合成，并加速蛋白水解[20-21]，除此以外，諸如細胞因子 TNF-α、干擾素-γ、白細胞介素-1、白細胞介素-6 也參與了腫瘤細胞的蛋白質代謝。同時，線粒體功能障礙和氧化損傷也會導致骨骼肌蛋白質合成減少、降解增強[22]。
2.3 脂肪代謝改變
癌細胞在腫瘤進展過程中利用脂質代謝支持其快速增殖、存活、遷移、侵襲和轉移。癌癥細胞分泌的脂質流動因子促進脂肪分解，將甘油三酯轉化為脂肪酸，并用棕色脂肪細胞取代白色脂肪細胞，棕色脂肪細胞更容易產熱[23]，而白色脂肪細胞可以貯存更多的能量。線粒體內膜中表達解偶聯蛋白 1（uncoupling protein-1, UCP1）的分子在脂肪組織中表達，并在將能量轉化為熱量，而寒冷和藥物刺激交感神經激活誘導棕色脂肪組織（brown adipose tissue, BAT）中的產熱代謝，促進脂肪細胞的血糖攝取。冷誘導的 BAT 激活顯著降低血糖并阻礙癌癥細胞中基于糖酵解的代謝，而作為 BAT 產熱關鍵介體的 UCP1 基因缺失可消除冷觸發的抗癌效應[24]。脂肪消耗是中晚期胃癌的一個重要癥狀。研究發現，癌癥細胞分泌了一種名為增殖素-1 的蛋白質在脂肪細胞中起作用，降低脂肪的生成和增強脂肪的分解[25]。
2.4 食欲不佳和食欲相關激素的作用
食欲不佳是胃癌的主要癥狀之一，與體重減輕有關。研究指出，神經內分泌系統參與了這一癥狀，作為食欲控制中心的下丘腦、垂體和腎上腺的作用引起了人們的關注。參與的主要成分為促進食欲的神經肽 Y（neuropeptideY, NPY）[26]和刺鼠相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）[27]，以及抑制食欲的促阿片-黑素細胞皮質素原（pro-opiomelanocortin, POMC）[28]和可卡因安非他明轉錄肽（cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART）[29]。在中晚期胃癌中，慢性炎癥促進下丘腦中促炎細胞因子的表達，導致 NPY/AgRP 神經元失活和 POMC/CART 神經元激活，導致各種癥狀，如食欲不佳及厭食，厭食可通過身體癥狀（如疼痛、發燒、腹瀉、腹痛和呼吸窘迫）以及精神癥狀（如抑郁癥和譫妄）來增強[30-31]。胃分泌的一種促進食欲的內源性激素即食欲刺激素，可作為與癌癥相關的厭食癥的治療靶點，食欲刺激素不僅促進食欲，還具有抗炎作用，影響肌肉細胞特異性泛素蛋白連接酶 1 抗體和肌肉萎縮 F-box這 2 種 E3 蛋白因子，通過 ATP-泛素-蛋白酶體途徑抑制肌肉蛋白降解，還可以影響胰島素樣生長因子 1 增強肌肉蛋白的生成，加強細胞凋亡的抑制作用，增加脂肪儲存，減少能量消耗，這被認為可以改善癌癥食欲的病理機制[32]。
2.5 藥物及放化療的影響
目前，放化療已成為治療胃癌的重要手段，對于無法切除的晚期胃癌患者，放化療是主要治療方式。但放化療會引起食欲不佳、惡心、嘔吐、體力活動減少等系列不良反應，導致患者營養攝入降低，干擾蛋白質代謝，促使蛋白質合成減少，引發骨骼肌量減少[33]。在非轉移性和轉移性癌癥患者中，隨著化療本身和化療持續時間延長，肌肉減少的發生率都會增加。有研究對小鼠開展研究發現，奧沙利鉑治療可破壞骨骼肌穩態并促進肌肉損失[34]。化療時間越長，胃癌患者肌肉減少癥發生率越高[35]。多柔比星誘導的骨骼肌損傷的主要組織病理學變化是骨骼肌萎縮，表現為骨骼肌肌細胞的大小減小[36]。有研究對多柔比星、紫杉醇的研究發現，高劑量化療藥物誘導的氧化應激可通過降低核糖體 RNA（ribosomal RNA, rRNA）水平和增加 rRNA 和蛋白質氧化對蛋白質合成產生潛在的有害影響；當化療藥物劑量不足以誘發氧化應激反應時，也可通過減少 rDNA 轉錄，從而降低肌管細胞的核糖體能力，以活性氧獨立的方式損害蛋白質合成[37]。
3 肌肉減少癥對胃癌的影響
肌肉減少癥與胃癌治療效果以及遠期生存密切相關，然而目前關于肌肉減少癥與胃癌術后并發癥和生存期的關系并不一致，其在胃癌的化療上也具有一些獨特作用。
3.1 肌肉減少癥對預后的影響
現有研究關于肌肉減少癥與胃癌預后關系存在一定爭議，Fang 等[38]對 226 例胃癌患者的研究表明，術前肌肉減少與術后并發癥無關；而 Matsui 等[39]對 327 例胃癌患者的研究發現，肌肉減少癥與感染性并發癥有關，其發生率顯著高于非肌肉減少癥患者（17.5% vs. 1.8%，P=0.008）。一項 Meta 分析顯示，術前肌肉減少癥增加了胃癌術后總體并發癥的風險［相對危險度為 2.98，95%置信區間（confidence interval, CI）（1.86，4.49），P<0.000 01］，其發生嚴重并發癥和梗阻的風險增加，但術后胃排空延遲、腹腔內感染、吻合口漏的風險并未增加；在生存率方面，有研究認為術前肌肉減少降低了胃癌患者的總生存率［危險比（hazard ratio, HR）為 1.71，95%CI（1.53，1.91），P<0.000 01］[40]。而 Lee 等[41]發現術后肌肉質量損失和手術誘導的肌肉減少是胃癌患者生存的預后因素，術后肌肉質量損失和手術引起的肌肉減少癥與男性的總生存率下降相關［HR=1.75，95%CI（1.08，2.85），P<0.001］，然而其并不是女性患者生存的危險因素。值得注意的是，由于各項研究中對肌肉減少癥的診斷定義不一致，大部分研究以 CT 評估骨骼肌指數來判定肌肉減少癥，少部分研究則加上了肌力以及運動能力指標，這些可能都是影響“肌肉減少癥與胃癌預后關系存在一定的爭議”的原因。
3.2 肌肉減少癥對治療的影響
有研究報道瘦體重和天冬氨酸轉氨酶在表柔比星清除率方面占了 1/3 的作用，伴肌肉減少癥的患者接受化療時更易發生化療相關性毒性，導致化療劑量減少而影響治療結局[42]。目前程序性死亡受體 1（programmed death-1, PD-1）抑制劑免疫治療用于胃癌已取得一定效果。研究發現微衛星高度不穩定型胃癌腫瘤對 PD-1 抑制劑有顯著反應，但微衛星高度不穩定型腫瘤在轉移性胃癌患者群體中的比例僅為 2%～4%[43]，需要一種更好的工具來預測微衛星穩定型胃癌患者的抗 PD-1 治療效果。Kim 等[44]的研究證明肌肉減少癥對微衛星穩定型胃癌患者的抗 PD-1 治療具有較好反應，肌肉減少癥是 PD-1 抑制劑治療微衛星穩定型胃癌患者的獨立預后因素。
4 胃癌伴肌肉減少癥患者的治療
肌肉減少癥可能給胃癌患者帶來更多風險，同時伴有肌肉減少癥的胃癌患者應及早進行治療。目前主要的治療方式包括營養治療、運動治療以及藥物治療。
4.1 營養治療
營養治療是腫瘤治療的基礎，也是應對肌肉減少癥的有效措施。有研究建議攝入充足的蛋白質、長鏈多不飽和脂肪酸、抗氧化營養素和維生素 D，有助于改善骨骼肌的狀態[45]。通常情況下，老年人攝入的營養不足，高蛋白口服營養補充劑被認為在肌肉減少癥的治療中是有效的。Xu 等[46]發現魚油衍生的 n-3（omega-3）多不飽和脂肪酸療法，可以有效增強了老年人的肌肉力量。
4.2 運動治療
運動可以有效促進肌肉合成。在健康宣教和營養支持后，適當鍛煉可以緩解營養不良和改善肌肉狀態。Anton 等[47]研究發現運動治療以及營養和運動聯合治療有效增強了患者的下半身肢體肌肉力量。有研究表示，阻力訓練是治療肌肉減少癥的一種成本效益高、風險低的策略，通常建議與另一種干預措施相結合，即有氧運動或營養補充，以增強效果，從而改善肌肉減少癥[48]。
4.3 藥物治療
值得關注的是，目前為止用于治療肌肉減少癥的特效藥還沒有研制出來。但有一些藥物比如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑、二甲雙胍、生長激素、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑、他汀類藥物、氯沙坦和二肽基肽酶 4 抑制劑可以影響患者的骨骼肌維持，在保護肌肉的同時預防心血管疾病[49]。Hu 等[50]發現刺激可溶性鳥苷酸環化酶可以通過增強蛋白質合成和抑制蛋白質降解來改善表柔比星治療后小鼠的骨骼肌萎縮和增加運動能力，但在臨床上的應用還需要進一步探索。
5 小結
綜上所述，肌肉減少癥與胃癌關系密切，目前對肌肉減少癥與胃癌患者療效及預后關系的研究較少，在治療胃癌的基礎上，可對患者不健康的生活方式進行積極干預，鼓勵其適度運動，加強營養支持治療，預防肌肉減少癥的發生，同時對合并肌肉減少癥的胃癌患者進行有效的治療，改善預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
2020 年，全世界胃癌新增病例約 108.9 萬例，占全部惡性腫瘤的 5.6%，死亡病例約 76.9 萬例，占惡性腫瘤相關死亡的 7.7%[1]。在我國，胃癌發病率在惡性腫瘤中高居第 4 位，死亡率高居第 3 位；肌肉減少癥是一種與年齡相關的骨骼肌質量和功能進行性下降的綜合征[2]。在胃癌中，肌肉減少癥發病率約為 60%，胃癌患者老齡化以及胃癌相關的飲食失調增加了肌肉減少癥發生的可能性[3-4]。有研究發現，肌肉減少癥與胃癌的發生有關，可能是胃癌新的影響因素[5]。然而，肌肉減少癥的定義和評估方法因各研究而異，因此需要標準化的定義與評估，而對肌肉減少癥的治療也需要更多探索。因此，本文對肌肉減少癥與胃癌的相關作用機制及治療作一綜述，旨在為臨床研究提供依據。
1 肌肉減少癥概述
營養不良是惡性腫瘤患者普遍存在的問題之一，許多腫瘤患者會不可避免地發生體重下降，這對腫瘤治療及預后有著不良影響。隨著腫瘤化學治療（化療）標準模式的廣泛開展，胃癌患者在同步化療期間的營養問題也日益凸顯。目前臨床上一般通過動態監測患者體重或體質量指數（body mass index, BMI）來評估患者營養狀況。但隨著生活水平的提高，肥胖患者越來越多，即使 BMI 正常或者超重的腫瘤患者，也有相當概率發生與治療相關的副反應，其長期預后亦不理想[6]。因此，在臨床工作中需要一種更精確的指標來評估患者的營養狀況。在 2018 年歐洲肌肉減少癥工作組（EWGSOP）更新的定義中，肌肉減少癥為一種呈現出廣泛性、進行性變化的伴隨著骨骼肌力量、質量減少和功能狀態下降的綜合征，可導致跌倒、骨折、殘疾和死亡[2]。目前使用肌肉減少癥的任何定義來診斷肌肉減少癥相對簡單，關于肌肉力量的測量，通常使用握力測量，若握力低于正常值，則應懷疑肌肉減少癥[7]；同時也可以使用影像學方法來測量骨骼肌含量，例如雙能 X 射線吸收（dualenergy X-ray absorptiometry, DXA）、CT 技術和 MRI 技術以及超聲[8]。DXA 可以估計瘦體重（去脂體重），DXA、CT 和 MRI 被公認為無創評估肌肉含量（數量/質量）的金標準。從 2018 年開始，超聲被提出作為臨床實踐中測量肌肉質量的一種簡單替代法，但它并沒有標準化，也沒有經過驗證[9-10]。生物電阻測量法（bioelectrical impedance analysis, BIA）作為床邊測試較為方便，但由于 BIA 運行的方式和截斷值是應用于特定人群，缺乏標準化，限制了準確性[11]。研究發現，較高的系統性炎癥免疫指數（systemic inflammatory immunity index, SII）水平與肌肉減少癥的發生相關[12]。Bullock 等[13]發現通過外周血白蛋白和淋巴細胞計算的預后營養指數可以作為篩查肌肉減少癥的工具。
2 肌肉減少癥在胃癌患者中的發生機制
胃癌患者普遍存在營養不良，營養攝入的缺乏以及疾病的生理病理機制增大了患者出現肌肉減少癥的可能性。本研究主要從營養代謝的角度分析了肌肉減少癥在胃癌中的發生機制。
2.1 糖類代謝改變
正常細胞代謝活動的能量消耗主要依賴于氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OX-PHOS）來滿足正常生命活動，這比糖酵解更有效[14]。然而，腫瘤細胞多通過糖酵解途徑，較少利用 OXPHOS 進行產能。最早發現的特異性腫瘤代謝變化是對能量代謝的調整，是 Warburg 效應，在有氧的環境中，癌細胞更多地把葡萄糖代謝成乳酸，同時糖異生增加[14]。有氧糖酵解激活磷酸戊糖旁路途徑致使谷胱甘肽的產量增加，髓細胞增生原癌基因 MYC 可以誘導谷氨酰胺酶的表達，最終增強腫瘤細胞利用谷氨酰胺的效率[15]。研究表明，抑癌基因 p53 會發生高頻率變異，這導致其失去了磷酸戊糖途徑關鍵酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的抑制作用，從而促進了腫瘤細胞脂肪酸的生成，進一步促進了腫瘤增殖[16]。當腫瘤細胞處于缺氧的條件下，缺氧誘導因子會大量積累，作用于其靶基因，例如血管內皮生長因子、磷酸甘油酸激酶和葡萄糖轉運蛋白，從而促進它們的轉錄和表達水平，增強腫瘤細胞攝取葡萄糖的能力[17]。炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α通過胰島素抵抗增強肝臟中的糖生成，此外，癌癥細胞消耗葡萄糖會消耗肝臟中的糖原，進一步增加糖原生成，并促進脂肪和骨骼肌的降解[18]。
2.2 蛋白質代謝改變
在胃癌患者中，蛋白質的合成減少、消耗增加和分解增加，患者發生低蛋白血癥，機體發生負氮平衡。正常成年人骨骼肌率約 40%，因此，在中晚期胃癌患者中很容易發生骨骼肌蛋白質的丟失。腫瘤患者體內骨骼肌蛋白質的分解由 2 個最重要的細胞降解系統控制[19]：① 自噬溶酶體途徑；② 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）-泛素-蛋白酶體途徑。比如，促炎細胞因子通過泛素-蛋白酶體途徑促進骨骼肌蛋白水解[19]，癌癥細胞分泌的蛋白水解誘導因子通過半胱氨酸蛋白酶的激活誘導凋亡，抑制骨骼肌中的蛋白質合成，并加速蛋白水解[20-21]，除此以外，諸如細胞因子 TNF-α、干擾素-γ、白細胞介素-1、白細胞介素-6 也參與了腫瘤細胞的蛋白質代謝。同時，線粒體功能障礙和氧化損傷也會導致骨骼肌蛋白質合成減少、降解增強[22]。
2.3 脂肪代謝改變
癌細胞在腫瘤進展過程中利用脂質代謝支持其快速增殖、存活、遷移、侵襲和轉移。癌癥細胞分泌的脂質流動因子促進脂肪分解，將甘油三酯轉化為脂肪酸，并用棕色脂肪細胞取代白色脂肪細胞，棕色脂肪細胞更容易產熱[23]，而白色脂肪細胞可以貯存更多的能量。線粒體內膜中表達解偶聯蛋白 1（uncoupling protein-1, UCP1）的分子在脂肪組織中表達，并在將能量轉化為熱量，而寒冷和藥物刺激交感神經激活誘導棕色脂肪組織（brown adipose tissue, BAT）中的產熱代謝，促進脂肪細胞的血糖攝取。冷誘導的 BAT 激活顯著降低血糖并阻礙癌癥細胞中基于糖酵解的代謝，而作為 BAT 產熱關鍵介體的 UCP1 基因缺失可消除冷觸發的抗癌效應[24]。脂肪消耗是中晚期胃癌的一個重要癥狀。研究發現，癌癥細胞分泌了一種名為增殖素-1 的蛋白質在脂肪細胞中起作用，降低脂肪的生成和增強脂肪的分解[25]。
2.4 食欲不佳和食欲相關激素的作用
食欲不佳是胃癌的主要癥狀之一，與體重減輕有關。研究指出，神經內分泌系統參與了這一癥狀，作為食欲控制中心的下丘腦、垂體和腎上腺的作用引起了人們的關注。參與的主要成分為促進食欲的神經肽 Y（neuropeptideY, NPY）[26]和刺鼠相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）[27]，以及抑制食欲的促阿片-黑素細胞皮質素原（pro-opiomelanocortin, POMC）[28]和可卡因安非他明轉錄肽（cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART）[29]。在中晚期胃癌中，慢性炎癥促進下丘腦中促炎細胞因子的表達，導致 NPY/AgRP 神經元失活和 POMC/CART 神經元激活，導致各種癥狀，如食欲不佳及厭食，厭食可通過身體癥狀（如疼痛、發燒、腹瀉、腹痛和呼吸窘迫）以及精神癥狀（如抑郁癥和譫妄）來增強[30-31]。胃分泌的一種促進食欲的內源性激素即食欲刺激素，可作為與癌癥相關的厭食癥的治療靶點，食欲刺激素不僅促進食欲，還具有抗炎作用，影響肌肉細胞特異性泛素蛋白連接酶 1 抗體和肌肉萎縮 F-box這 2 種 E3 蛋白因子，通過 ATP-泛素-蛋白酶體途徑抑制肌肉蛋白降解，還可以影響胰島素樣生長因子 1 增強肌肉蛋白的生成，加強細胞凋亡的抑制作用，增加脂肪儲存，減少能量消耗，這被認為可以改善癌癥食欲的病理機制[32]。
2.5 藥物及放化療的影響
目前，放化療已成為治療胃癌的重要手段，對于無法切除的晚期胃癌患者，放化療是主要治療方式。但放化療會引起食欲不佳、惡心、嘔吐、體力活動減少等系列不良反應，導致患者營養攝入降低，干擾蛋白質代謝，促使蛋白質合成減少，引發骨骼肌量減少[33]。在非轉移性和轉移性癌癥患者中，隨著化療本身和化療持續時間延長，肌肉減少的發生率都會增加。有研究對小鼠開展研究發現，奧沙利鉑治療可破壞骨骼肌穩態并促進肌肉損失[34]。化療時間越長，胃癌患者肌肉減少癥發生率越高[35]。多柔比星誘導的骨骼肌損傷的主要組織病理學變化是骨骼肌萎縮，表現為骨骼肌肌細胞的大小減小[36]。有研究對多柔比星、紫杉醇的研究發現，高劑量化療藥物誘導的氧化應激可通過降低核糖體 RNA（ribosomal RNA, rRNA）水平和增加 rRNA 和蛋白質氧化對蛋白質合成產生潛在的有害影響；當化療藥物劑量不足以誘發氧化應激反應時，也可通過減少 rDNA 轉錄，從而降低肌管細胞的核糖體能力，以活性氧獨立的方式損害蛋白質合成[37]。
3 肌肉減少癥對胃癌的影響
肌肉減少癥與胃癌治療效果以及遠期生存密切相關，然而目前關于肌肉減少癥與胃癌術后并發癥和生存期的關系并不一致，其在胃癌的化療上也具有一些獨特作用。
3.1 肌肉減少癥對預后的影響
現有研究關于肌肉減少癥與胃癌預后關系存在一定爭議，Fang 等[38]對 226 例胃癌患者的研究表明，術前肌肉減少與術后并發癥無關；而 Matsui 等[39]對 327 例胃癌患者的研究發現，肌肉減少癥與感染性并發癥有關，其發生率顯著高于非肌肉減少癥患者（17.5% vs. 1.8%，P=0.008）。一項 Meta 分析顯示，術前肌肉減少癥增加了胃癌術后總體并發癥的風險［相對危險度為 2.98，95%置信區間（confidence interval, CI）（1.86，4.49），P<0.000 01］，其發生嚴重并發癥和梗阻的風險增加，但術后胃排空延遲、腹腔內感染、吻合口漏的風險并未增加；在生存率方面，有研究認為術前肌肉減少降低了胃癌患者的總生存率［危險比（hazard ratio, HR）為 1.71，95%CI（1.53，1.91），P<0.000 01］[40]。而 Lee 等[41]發現術后肌肉質量損失和手術誘導的肌肉減少是胃癌患者生存的預后因素，術后肌肉質量損失和手術引起的肌肉減少癥與男性的總生存率下降相關［HR=1.75，95%CI（1.08，2.85），P<0.001］，然而其并不是女性患者生存的危險因素。值得注意的是，由于各項研究中對肌肉減少癥的診斷定義不一致，大部分研究以 CT 評估骨骼肌指數來判定肌肉減少癥，少部分研究則加上了肌力以及運動能力指標，這些可能都是影響“肌肉減少癥與胃癌預后關系存在一定的爭議”的原因。
3.2 肌肉減少癥對治療的影響
有研究報道瘦體重和天冬氨酸轉氨酶在表柔比星清除率方面占了 1/3 的作用，伴肌肉減少癥的患者接受化療時更易發生化療相關性毒性，導致化療劑量減少而影響治療結局[42]。目前程序性死亡受體 1（programmed death-1, PD-1）抑制劑免疫治療用于胃癌已取得一定效果。研究發現微衛星高度不穩定型胃癌腫瘤對 PD-1 抑制劑有顯著反應，但微衛星高度不穩定型腫瘤在轉移性胃癌患者群體中的比例僅為 2%～4%[43]，需要一種更好的工具來預測微衛星穩定型胃癌患者的抗 PD-1 治療效果。Kim 等[44]的研究證明肌肉減少癥對微衛星穩定型胃癌患者的抗 PD-1 治療具有較好反應，肌肉減少癥是 PD-1 抑制劑治療微衛星穩定型胃癌患者的獨立預后因素。
4 胃癌伴肌肉減少癥患者的治療
肌肉減少癥可能給胃癌患者帶來更多風險，同時伴有肌肉減少癥的胃癌患者應及早進行治療。目前主要的治療方式包括營養治療、運動治療以及藥物治療。
4.1 營養治療
營養治療是腫瘤治療的基礎，也是應對肌肉減少癥的有效措施。有研究建議攝入充足的蛋白質、長鏈多不飽和脂肪酸、抗氧化營養素和維生素 D，有助于改善骨骼肌的狀態[45]。通常情況下，老年人攝入的營養不足，高蛋白口服營養補充劑被認為在肌肉減少癥的治療中是有效的。Xu 等[46]發現魚油衍生的 n-3（omega-3）多不飽和脂肪酸療法，可以有效增強了老年人的肌肉力量。
4.2 運動治療
運動可以有效促進肌肉合成。在健康宣教和營養支持后，適當鍛煉可以緩解營養不良和改善肌肉狀態。Anton 等[47]研究發現運動治療以及營養和運動聯合治療有效增強了患者的下半身肢體肌肉力量。有研究表示，阻力訓練是治療肌肉減少癥的一種成本效益高、風險低的策略，通常建議與另一種干預措施相結合，即有氧運動或營養補充，以增強效果，從而改善肌肉減少癥[48]。
4.3 藥物治療
值得關注的是，目前為止用于治療肌肉減少癥的特效藥還沒有研制出來。但有一些藥物比如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑、二甲雙胍、生長激素、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑、他汀類藥物、氯沙坦和二肽基肽酶 4 抑制劑可以影響患者的骨骼肌維持，在保護肌肉的同時預防心血管疾病[49]。Hu 等[50]發現刺激可溶性鳥苷酸環化酶可以通過增強蛋白質合成和抑制蛋白質降解來改善表柔比星治療后小鼠的骨骼肌萎縮和增加運動能力，但在臨床上的應用還需要進一步探索。
5 小結
綜上所述，肌肉減少癥與胃癌關系密切，目前對肌肉減少癥與胃癌患者療效及預后關系的研究較少，在治療胃癌的基礎上，可對患者不健康的生活方式進行積極干預，鼓勵其適度運動，加強營養支持治療，預防肌肉減少癥的發生，同時對合并肌肉減少癥的胃癌患者進行有效的治療，改善預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。