近年來隨著碳青霉烯類藥物的廣泛應用，腸桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥性也越來越高，導致耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）大量出現。CRKP 往往對包括碳青霉烯類在內的多種不同類型抗菌藥物耐藥，從而導致臨床治療失敗，嚴重威脅患者生命安全，目前已成為患者死亡的獨立危險因素。該文就 CRKP 的耐藥性、感染現狀及影響因素、藥物治療進行了綜述，以利于對 CRKP 感染進行臨床診治、疾病進程控制，從而為遏制細菌耐藥提供參考。
引用本文： 譚盛潼, 章新平, 陳修文. 耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌耐藥性影響因素研究進展. 華西醫學, 2023, 38(3): 459-464. doi: 10.7507/1002-0179.202302148 復制
腸桿菌科細菌廣泛存在于自然環境中，是定植于人類腸道的最大一類正常菌群，同時也是臨床最常見的病原菌。當腸道內菌群因外傷、機體免疫力下降、侵入性操作等出現移位時，可引發皮膚傷口感染、肺炎、泌尿系統感染、血流感染等。當碳青霉烯類耐藥伴多重耐藥時，血流感染患者的病死率更高[1]。腸桿菌科細菌中的肺炎克雷伯菌為引起人類感染的常見菌。碳青霉烯類藥物作為目前臨床上使用的抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型 β-內酰胺類抗菌藥物，尤其適用于治療產超廣譜 β-內酰胺酶（extended spectrum β-lactamase, ESBL）和頭孢菌素酶（Amp C 酶）肺炎克雷伯菌所引起的嚴重感染。在過去的 10 年中，碳青霉烯類藥物被認為是治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線。但隨著碳青霉烯類藥物在臨床廣泛應用，產 ESBL 菌株數量顯著增加，同時耐碳青霉烯類大腸埃希菌與耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）已在世界范圍內流行和傳播[2]，成為目前臨床亟待解決的問題。按美國臨床和實驗室標準化協會判定標準，肺炎克雷伯菌分離株對碳青霉烯類中任何一種（亞胺培南、美羅培南或厄他培南等）不敏感即判定為 CRKP[3]。本文就 CRKP 的耐藥性、感染現狀以及影響因素、藥物治療等作一綜述，以利于 CRKP 感染的臨床診治、疾病進程控制，從而為遏制細菌耐藥提供參考。
1 CRKP 的耐藥性
1.1 CRKP 的耐藥機制
肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物產生耐藥性主要由以下 2 種機制引起：① 高產 Amp C/ESBL 合并外膜孔蛋白缺失或表達量不足；② 產碳青霉烯酶，水解碳青霉烯類藥物，這是 CRKP 產生耐藥性的主要機制[4]。關于后一種機制，目前全球已經發現的碳青霉烯類酶可被分為 A、B、D 3 類，A 類即非金屬 β-內酰胺酶，可以水解碳青霉烯類、頭孢菌素、青霉素和氨曲南，其代表有肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC）、GES（Guiana extended-spectrum β-lactamase）、IMI（imipenem-hydrolysing β-lactamase）、NMC-A（non-metallo-carbapenemase-A）、SME（Serratia marcescens enzyme）。KPC-2 和 KPC-3 是全球最普遍的 KPC，但產 KPC-2 類引起的 CRKP 感染率更高，在全球更常見，其中，ST11 是最常見的譜系[5-6]。B 類為金屬 β-內酰胺酶（metallo-β-lactamases, MBL），包括 IMP （imipenemase）、NDM（New Delhi MBL）、VIM（Verona integron-encoded MBL）。D 類為苯唑西林酶（oxacillin enzyme, OXA），其中以 OXA-48 最為常見[7]。此外，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥的機制還有主動外排泵和生物被膜[8-9]。肺炎克雷伯菌可通過接合、轉化和轉導等方式讓其耐藥基因快速在各細菌之間傳播擴散，從而出現大范圍的醫院感染[4, 10]。
1.2 CRKP 對抗菌藥物的耐藥率
國內較多研究對采集的肺炎克雷伯菌分離株進行藥敏試驗，發現 CRKP 對頭孢菌素、青霉素、碳青霉烯等 β-內酰胺類抗菌藥物耐藥率較高，有些甚至達到 100% 耐藥[11-13]。2020 年全國 CRKP 耐藥率為 10.9%，其中肺炎克雷伯菌對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為 11.5% 和 10.4%[14]。北京一家中心醫院 2018 年分離的肺炎克雷伯菌菌株對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物的耐藥率為 37.2%，同時，在 CRKP 分離株中，對哌拉西林/他唑巴坦、替加環素和環丙沙星的耐藥率分別為 84.38%、31.25% 和 90.63%[15]。在阿根廷一家兒科醫院，肺炎克雷伯菌分離株中檢出 9.5% 的 CRKP，所有的 CRKP 菌株均檢測到 blaKPC 基因，其耐藥情況為：慶大霉素 100%，環丙沙星 100%，黏菌素 47.6%，阿米卡星 19%，所有分離株均對頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime/avibactam, CZA）和替加環素敏感[16]。肺炎克雷伯菌對氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物敏感率普遍較高，但氨基糖苷類藥物具有耳毒性及腎毒性，而喹諾酮類藥物對幼年動物的軟骨發育產生損害，故臨床上常規不使用這 2 類藥物治療兒童及新生兒肺炎克雷伯菌感染，CRKP 成為兒科抗感染治療的一個棘手問題。在土耳其的一項研究中，2013 年肺炎克雷伯菌對厄他培南、亞胺培南和美羅培南耐藥率分別為 31.8%、34.7% 和 30.1%，2014 年分別為 49.9%、50.7% 和 44.7%；對 CRKP 最有效的抗菌藥物是替加環素和黏菌素，藥敏率分別為 87.5% 和 74.3%[17]。在伊朗的一項研究中，所有 CRKP 菌株均對亞胺培南、美羅培南、頭孢西丁、左氧氟沙星、頭孢噻肟、頭孢他啶和環丙沙星耐藥，對四環素、慶大霉素和卡那霉素耐藥的分離株分別占 53%、75% 和 72%[18]。綜上，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥性逐年增高，與之長期碳青霉烯類藥物暴露有關，CRKP 在保持對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物高抗性情況下，還對其他如頭孢菌素類、氨基青霉素藥物具備很高耐藥性。CRKP 耐藥性因其機制不同國內外耐藥情況存在一些差異，因此早期應加強 CRKP 對抗菌藥物敏感性測定，這對合理使用抗菌藥物、預防耐藥菌進一步增加抗藥性、改善預后尤其重要。
2 CRKP 感染現狀
2.1 感染現狀
2020 年全國細菌耐藥監測報告顯示：全國 CRKP 檢出率持續上升，從 2014 年的 6.4% 上升至 2020 年的 10.9%；地區間差別顯著，其中河南省最高，為 30.2%，西藏自治區最低，為 0.2%[14]。在國內 Chen 等[19]的研究中，ST11 型（blaKPC-2）為最主要的 CRKP 類別。在一項從屬于全球 6 個區域的 57 個國家的研究中，6753 株肺炎克雷伯菌中有 1118 株是 CRKP，平均總耐藥率為 16.6%，與國內情況相差不大，其中印度、希臘和阿根廷的碳青霉烯類耐藥率最高[20]。此外，一篇系統評價指出，CRKP 定植患病率最高的是印度（12/54，22%）、中國（42/202，21%）、埃及（19/100，19%）、西班牙（41/254，16%）和美國（46/301，15%），最低的是日本（2/1467，0.13%）[21]。埃及某地的 4 家醫院分離 230 株肺炎克雷伯菌，其中有 50 株對碳青霉烯類藥物耐藥，且都存在多重耐藥現象，CRKP 耐藥基因檢測僅檢出 blaNDM-1 和 blaOXA-48 基因[22]。在尼泊爾加德滿都的一家衛生保健中心，585 份臨床標本中分離出細菌 224 株，其中肺炎克雷伯菌占 25.89%（58/224）；經紙片擴散法藥敏試驗發現，肺炎克雷伯菌對包括厄他培南、美羅培南、亞胺培南在內碳青霉烯類耐藥，耐藥率達到 60.34%（35/58）[23]。
兒童作為一個天然的脆弱群體，年齡越小，身體發育越不成熟，自身免疫功能越不完善，感染細菌的風險也就越大；老年人年齡越大，也越容易患病。新生兒尤其是早產兒、低出生體重新生兒，更容易感染肺炎克雷伯菌。且兒童及新生兒患者可選擇的抗菌藥物種類有限，氨基糖苷類藥物具有耳毒性及腎毒性而喹諾酮類藥物對軟骨發育產生損害，臨床用藥成為一大難題。兒童感染的耐碳青霉烯類腸桿菌主要是肺炎克雷伯桿菌。全國新生兒（≤28 d）CRKP 的檢出率高于其他年齡組人群；兒童醫院（含婦幼保健院）的 CRKP 檢出率為 13.6%，也高于三級醫院的 11.5% 和二級醫院的 6%[18]。一項研究發現，新生兒重癥監護室患者入院時 CRKP 患病率為 21%，出院時增加到 74%[24]。
2.2 感染病死率
據報道，與碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌相比，CRKP 感染有較高的病死率，疾病嚴重程度評分更高[25]。CRKP 感染是導致患者死亡的獨立危險因素[14]。有系統評價發現，在地理上，北美、南美、歐洲和亞洲的研究報告的感染 CRKP 后病死率分別為 33.24%、46.71%、50.06% 和 44.82%；血流感染和尿路感染患者病死率分別為 54.30% 和 13.52%，重癥監護室和器官移植患者病死率分別為 48.90% 和 43.13%[26]。
3 CRKP 的危險因素
影響肺炎克雷伯菌感染的易感性取決于病原體因素（如毒力因素）、宿主內在因素（例如免疫狀況、年齡和遺傳因素）和外在因素（例如抗菌藥物使用次數、環境暴露、營養狀況）等[27-28]，但外在因素如碳青霉烯類藥物使用是導致肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥的決定性因素。
3.1 病原體因素
包膜、脂多糖、粘連素和鐵載體等毒力因子已被研究證明有助于 CRKP 的傳染[28-30]。有研究發現，鐵載體毒力基因 entB 和 ybtS 能顯著增強 CRKP 菌株的毒力，但削弱其生長能力[31]。
3.2 宿主內在因素
遺傳因素、年齡大小以及免疫狀況的改變與 CRKP 感染密切相關。新生兒，尤其是早產兒以及重癥監護室的新生兒，感染肺炎克雷伯菌的風險更高。早產和低出生體重是新生兒 CRKP 定植的危險因素，出生胎齡越小和出生體重越低，CRKP 定植發病率越高[32-33]。此外，糖尿病、惡性腫瘤、肝臟疾病、呼吸系統疾病、腎衰竭和營養狀況等伴隨性基礎疾病也是 CRKP 感染的危險因素[34-35]。
3.3 外在因素
影響 CRKP 感染的外部因素包括：碳青霉烯類、頭孢菌素類、β-內酰胺酶抑制劑等抗菌藥物的使用，臟器移植，住院和入住重癥監護病房，侵入性操作（機械通氣、氣管插管、中心靜脈插管）[36-40]。其中，侵入性操作行為會嚴重破壞定植部位的黏膜屏障，并允許細菌從定植部位發生轉移從而發生感染，或者破壞人體皮膚使得外部細菌進入體內引發血流感染。而長時間抗菌藥物應用可使人體腸道菌群失調，增加細菌定植與感染的機會[41]，誘導腸桿菌種變異產生耐碳青霉烯類耐藥性，這種耐藥性主要通過質粒交換在細菌宿主之間傳播[42]。這也是導致肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥的主要原因。多項研究指出，既往 3 個月內碳青霉烯類藥物治療史是 CRKP 感染的獨立危險因素[43-45]。陳虹宇等[43]發現，規范使用抗菌藥物是兒童免于 CRKP 感染的保護性因素。
4 CRKP 治療現狀
目前臨床對 CRKP 的治療多用聯合用藥的方式。聯合用藥優于單獨用藥，2 種或者多種藥物之間會產生協同作用，不僅能有效降低細菌的耐藥，還能降低患病死亡風險[46-48]。CRKP 感染臨床常用的藥物包括替加環素、多黏菌素、氨基糖苷類、磷霉素和 CZA 等[49-50]。
替加環素是第 3 代甘氨酰四環素類抗菌藥物，在體外對革蘭陽性或革蘭陰性菌均具有較為穩定的活性，其對組織滲透廣泛，皮膚、膽囊、腸和肺內組織均可滲透，但在血液、腦脊液和尿液的濃度相對較低。該藥單獨使用極易誘導耐藥，臨床應用多采用聯合用藥，常與美羅培南和黏菌素聯合用于治療院內多重耐藥菌的感染。有研究發現，替加環素聯合美羅培南治療 CRKP 感染患者的病死率低于單純替加環素或美羅培南治療的病死率[51]。Ni 等[52]的研究也顯示了替加環素的高劑量使用和聯合運用在 CRKP 感染的有效性。國內常將替加環素與碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯合應用，國外則常與多黏菌素聯合應用。有研究表明，替加環素最常見的不良反應是胃腸道反應，應注意監測[53]。
多黏菌素是一種多肽類抗菌藥物，包括多黏菌素 B 和多黏菌素 E（黏菌素）。黏菌素更適合用于治療尿路感染，多黏菌素 B 則更適合 CRKP 引起的血源性感染。在 CRKP 感染的治療中，多黏菌素也常與其他抗菌藥物聯合用藥，如替加環素、慶大霉素、磷霉素等。Dhandapani 等[54]發現，與單獨使用黏菌素相比，黏菌素與美羅培南聯合使用的最小抑菌濃度更低。有研究顯示，多黏菌素 B 聯合碳青霉烯類治療 CRKP 肺部感染的臨床總有效率達 92.3%，替加環素聯合碳青霉烯類臨床總有效率為 89.4%[55]。隨著黏菌素使用量的增加，全球報道了產生黏菌素耐藥的肺炎克雷伯菌菌株，單獨使用黏菌素治療 CRKP 不能達到控制需求[56]。
氨基糖苷類藥物是一種靜止期殺菌藥，通過與細菌核糖體結合，干擾細菌蛋白質合成過程達到殺菌作用。有研究顯示氨基糖苷類單藥用于治療 CRKP 感染療效較好[57]。但氨基糖苷類藥物如阿米卡星對組織的穿透性較低，需要增加劑量使藥物濃度升高，從而達到較好的殺菌效果。而該藥物的高劑量會造成腎功能損害，因此有研究發現接受氨基糖苷類藥物單藥治療的患者與接受慶大霉素和多尼培南聯合治療 CRKP 感染的患者的結局沒有差異[58]。該藥在治療 CRKP 引起的血流感染中，患者 14 d 和 30 d 生存率分別為 78% 和 70%，54% 的患者可以實現臨床治愈[59]。氨基糖苷類藥物難以滲透到腹部和肺部的感染部位且具有腎毒性，臨床使用需密切監測治療情況。
磷霉素分子小、滲透性強，能抑制細菌細胞壁的合成，有利于其他抗菌藥物進入到靶位上，主要用于敏感的革蘭陰性菌引起的軟組織感染、尿路感染和腸道感染，常與多黏菌素、阿米卡星等聯合用于 CRKP 感染。黃娟娟等[60]研究顯示，磷霉素聯合依替米星治療 CRKP 臨床總有效率為 62.5%，細菌清除率為 68.75%。該藥的不良反應主要為輕度胃腸道反應，表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。
CZA 是最近批準的一種著名的第 3 代頭孢菌素（頭孢他啶）與 β-內酰胺酶抑制劑（阿維巴坦）的組合，即使單藥治療，也有極高的藥敏效果，當與慶大霉素聯合使用治療效果甚至能達到 100% 敏感[58, 61-62]，適用于產生 KPC-2、KPC-3 和 OXA-48 酶型的 CRKP。CZA 于 2015 年被美國食品藥品監督管理局批準用于治療復雜的腹腔內感染和尿路感染。一項多中心、觀察性研究報告稱，CZA 可合理替代黏菌素治療 CRKP 感染，并降低死亡率[63]。然而，耐 CZA 肺炎克雷伯菌分離株被越來越多地報道，酶促反應測定表明，所有鑒定的肺炎克雷伯菌變異體都表現出對頭孢他啶的親和力增加，對阿維巴坦的敏感性略有降低，從而影響了對 CZA 的耐藥性[64]。值得注意的是，有研究報道，在不接觸 CZA 的情況下，僅在替加環素和 β-內酰胺處理下，CRKP 在 1 個月內出現了替加環素和 CZA 耐藥性，CRKP 變異體具有快速進化對 CZA 和替加環素耐藥的能力，對抗菌藥物治療期間的住院患者構成潛在威脅[65]。
5 小結
影響 CRKP 感染的因素有病原體毒力因素、宿主內在因素（遺傳因素、機體免疫狀況、年齡以及潛在的基礎疾病等）、外在因素（抗菌藥物使用次數及種類、侵入性機械操作等），其中碳青霉烯類藥物使用是 CRKP 感染的獨立危險因素。CRKP 感染是患者死亡的獨立危險因素，感染 CRKP 后病死率極高。對患者的有效治療能極大控制病死率。目前對于 CRKP 治療有效的一線藥物有替加環素、多黏菌素、氨基糖苷類藥物以及最新批準使用的 CZA，各種藥物多采用聯合治療，二劑、三劑等治療在臨床中表現出較好效果。臨床醫生在治療過程中應慎重選用抗菌藥物，防止經驗性用藥，在疾病的早期及時控制病情，減少菌株傳遞耐藥基因的可能；并盡量減少侵襲性操作，以避免感染。檢驗醫師對于患者感染菌株耐藥情況應及時檢測并報告，為臨床提供有效的治療方案。醫院應嚴格落實感染控制管理，注意醫護人員、患者、家屬的手衛生，注意醫療器械及工具的消毒處理，做好全方位的感染控制干預工作。
隨著 CRKP 檢出率不斷增高，我們要更加深入地了解 CRKP 的耐藥特征和影響因素，做好針對性的預防措施和感染監測，以防止其院內感染暴發流行；還要不斷地深入研究其耐藥機制，制定更加合理的治療方案，加快新型抗菌藥物的研發，以提高 CRKP 感染患者的預后效果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腸桿菌科細菌廣泛存在于自然環境中，是定植于人類腸道的最大一類正常菌群，同時也是臨床最常見的病原菌。當腸道內菌群因外傷、機體免疫力下降、侵入性操作等出現移位時，可引發皮膚傷口感染、肺炎、泌尿系統感染、血流感染等。當碳青霉烯類耐藥伴多重耐藥時，血流感染患者的病死率更高[1]。腸桿菌科細菌中的肺炎克雷伯菌為引起人類感染的常見菌。碳青霉烯類藥物作為目前臨床上使用的抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型 β-內酰胺類抗菌藥物，尤其適用于治療產超廣譜 β-內酰胺酶（extended spectrum β-lactamase, ESBL）和頭孢菌素酶（Amp C 酶）肺炎克雷伯菌所引起的嚴重感染。在過去的 10 年中，碳青霉烯類藥物被認為是治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線。但隨著碳青霉烯類藥物在臨床廣泛應用，產 ESBL 菌株數量顯著增加，同時耐碳青霉烯類大腸埃希菌與耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）已在世界范圍內流行和傳播[2]，成為目前臨床亟待解決的問題。按美國臨床和實驗室標準化協會判定標準，肺炎克雷伯菌分離株對碳青霉烯類中任何一種（亞胺培南、美羅培南或厄他培南等）不敏感即判定為 CRKP[3]。本文就 CRKP 的耐藥性、感染現狀以及影響因素、藥物治療等作一綜述，以利于 CRKP 感染的臨床診治、疾病進程控制，從而為遏制細菌耐藥提供參考。
1 CRKP 的耐藥性
1.1 CRKP 的耐藥機制
肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物產生耐藥性主要由以下 2 種機制引起：① 高產 Amp C/ESBL 合并外膜孔蛋白缺失或表達量不足；② 產碳青霉烯酶，水解碳青霉烯類藥物，這是 CRKP 產生耐藥性的主要機制[4]。關于后一種機制，目前全球已經發現的碳青霉烯類酶可被分為 A、B、D 3 類，A 類即非金屬 β-內酰胺酶，可以水解碳青霉烯類、頭孢菌素、青霉素和氨曲南，其代表有肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC）、GES（Guiana extended-spectrum β-lactamase）、IMI（imipenem-hydrolysing β-lactamase）、NMC-A（non-metallo-carbapenemase-A）、SME（Serratia marcescens enzyme）。KPC-2 和 KPC-3 是全球最普遍的 KPC，但產 KPC-2 類引起的 CRKP 感染率更高，在全球更常見，其中，ST11 是最常見的譜系[5-6]。B 類為金屬 β-內酰胺酶（metallo-β-lactamases, MBL），包括 IMP （imipenemase）、NDM（New Delhi MBL）、VIM（Verona integron-encoded MBL）。D 類為苯唑西林酶（oxacillin enzyme, OXA），其中以 OXA-48 最為常見[7]。此外，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥的機制還有主動外排泵和生物被膜[8-9]。肺炎克雷伯菌可通過接合、轉化和轉導等方式讓其耐藥基因快速在各細菌之間傳播擴散，從而出現大范圍的醫院感染[4, 10]。
1.2 CRKP 對抗菌藥物的耐藥率
國內較多研究對采集的肺炎克雷伯菌分離株進行藥敏試驗，發現 CRKP 對頭孢菌素、青霉素、碳青霉烯等 β-內酰胺類抗菌藥物耐藥率較高，有些甚至達到 100% 耐藥[11-13]。2020 年全國 CRKP 耐藥率為 10.9%，其中肺炎克雷伯菌對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為 11.5% 和 10.4%[14]。北京一家中心醫院 2018 年分離的肺炎克雷伯菌菌株對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物的耐藥率為 37.2%，同時，在 CRKP 分離株中，對哌拉西林/他唑巴坦、替加環素和環丙沙星的耐藥率分別為 84.38%、31.25% 和 90.63%[15]。在阿根廷一家兒科醫院，肺炎克雷伯菌分離株中檢出 9.5% 的 CRKP，所有的 CRKP 菌株均檢測到 blaKPC 基因，其耐藥情況為：慶大霉素 100%，環丙沙星 100%，黏菌素 47.6%，阿米卡星 19%，所有分離株均對頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime/avibactam, CZA）和替加環素敏感[16]。肺炎克雷伯菌對氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物敏感率普遍較高，但氨基糖苷類藥物具有耳毒性及腎毒性，而喹諾酮類藥物對幼年動物的軟骨發育產生損害，故臨床上常規不使用這 2 類藥物治療兒童及新生兒肺炎克雷伯菌感染，CRKP 成為兒科抗感染治療的一個棘手問題。在土耳其的一項研究中，2013 年肺炎克雷伯菌對厄他培南、亞胺培南和美羅培南耐藥率分別為 31.8%、34.7% 和 30.1%，2014 年分別為 49.9%、50.7% 和 44.7%；對 CRKP 最有效的抗菌藥物是替加環素和黏菌素，藥敏率分別為 87.5% 和 74.3%[17]。在伊朗的一項研究中，所有 CRKP 菌株均對亞胺培南、美羅培南、頭孢西丁、左氧氟沙星、頭孢噻肟、頭孢他啶和環丙沙星耐藥，對四環素、慶大霉素和卡那霉素耐藥的分離株分別占 53%、75% 和 72%[18]。綜上，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥性逐年增高，與之長期碳青霉烯類藥物暴露有關，CRKP 在保持對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物高抗性情況下，還對其他如頭孢菌素類、氨基青霉素藥物具備很高耐藥性。CRKP 耐藥性因其機制不同國內外耐藥情況存在一些差異，因此早期應加強 CRKP 對抗菌藥物敏感性測定，這對合理使用抗菌藥物、預防耐藥菌進一步增加抗藥性、改善預后尤其重要。
2 CRKP 感染現狀
2.1 感染現狀
2020 年全國細菌耐藥監測報告顯示：全國 CRKP 檢出率持續上升，從 2014 年的 6.4% 上升至 2020 年的 10.9%；地區間差別顯著，其中河南省最高，為 30.2%，西藏自治區最低，為 0.2%[14]。在國內 Chen 等[19]的研究中，ST11 型（blaKPC-2）為最主要的 CRKP 類別。在一項從屬于全球 6 個區域的 57 個國家的研究中，6753 株肺炎克雷伯菌中有 1118 株是 CRKP，平均總耐藥率為 16.6%，與國內情況相差不大，其中印度、希臘和阿根廷的碳青霉烯類耐藥率最高[20]。此外，一篇系統評價指出，CRKP 定植患病率最高的是印度（12/54，22%）、中國（42/202，21%）、埃及（19/100，19%）、西班牙（41/254，16%）和美國（46/301，15%），最低的是日本（2/1467，0.13%）[21]。埃及某地的 4 家醫院分離 230 株肺炎克雷伯菌，其中有 50 株對碳青霉烯類藥物耐藥，且都存在多重耐藥現象，CRKP 耐藥基因檢測僅檢出 blaNDM-1 和 blaOXA-48 基因[22]。在尼泊爾加德滿都的一家衛生保健中心，585 份臨床標本中分離出細菌 224 株，其中肺炎克雷伯菌占 25.89%（58/224）；經紙片擴散法藥敏試驗發現，肺炎克雷伯菌對包括厄他培南、美羅培南、亞胺培南在內碳青霉烯類耐藥，耐藥率達到 60.34%（35/58）[23]。
兒童作為一個天然的脆弱群體，年齡越小，身體發育越不成熟，自身免疫功能越不完善，感染細菌的風險也就越大；老年人年齡越大，也越容易患病。新生兒尤其是早產兒、低出生體重新生兒，更容易感染肺炎克雷伯菌。且兒童及新生兒患者可選擇的抗菌藥物種類有限，氨基糖苷類藥物具有耳毒性及腎毒性而喹諾酮類藥物對軟骨發育產生損害，臨床用藥成為一大難題。兒童感染的耐碳青霉烯類腸桿菌主要是肺炎克雷伯桿菌。全國新生兒（≤28 d）CRKP 的檢出率高于其他年齡組人群；兒童醫院（含婦幼保健院）的 CRKP 檢出率為 13.6%，也高于三級醫院的 11.5% 和二級醫院的 6%[18]。一項研究發現，新生兒重癥監護室患者入院時 CRKP 患病率為 21%，出院時增加到 74%[24]。
2.2 感染病死率
據報道，與碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌相比，CRKP 感染有較高的病死率，疾病嚴重程度評分更高[25]。CRKP 感染是導致患者死亡的獨立危險因素[14]。有系統評價發現，在地理上，北美、南美、歐洲和亞洲的研究報告的感染 CRKP 后病死率分別為 33.24%、46.71%、50.06% 和 44.82%；血流感染和尿路感染患者病死率分別為 54.30% 和 13.52%，重癥監護室和器官移植患者病死率分別為 48.90% 和 43.13%[26]。
3 CRKP 的危險因素
影響肺炎克雷伯菌感染的易感性取決于病原體因素（如毒力因素）、宿主內在因素（例如免疫狀況、年齡和遺傳因素）和外在因素（例如抗菌藥物使用次數、環境暴露、營養狀況）等[27-28]，但外在因素如碳青霉烯類藥物使用是導致肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥的決定性因素。
3.1 病原體因素
包膜、脂多糖、粘連素和鐵載體等毒力因子已被研究證明有助于 CRKP 的傳染[28-30]。有研究發現，鐵載體毒力基因 entB 和 ybtS 能顯著增強 CRKP 菌株的毒力，但削弱其生長能力[31]。
3.2 宿主內在因素
遺傳因素、年齡大小以及免疫狀況的改變與 CRKP 感染密切相關。新生兒，尤其是早產兒以及重癥監護室的新生兒，感染肺炎克雷伯菌的風險更高。早產和低出生體重是新生兒 CRKP 定植的危險因素，出生胎齡越小和出生體重越低，CRKP 定植發病率越高[32-33]。此外，糖尿病、惡性腫瘤、肝臟疾病、呼吸系統疾病、腎衰竭和營養狀況等伴隨性基礎疾病也是 CRKP 感染的危險因素[34-35]。
3.3 外在因素
影響 CRKP 感染的外部因素包括：碳青霉烯類、頭孢菌素類、β-內酰胺酶抑制劑等抗菌藥物的使用，臟器移植，住院和入住重癥監護病房，侵入性操作（機械通氣、氣管插管、中心靜脈插管）[36-40]。其中，侵入性操作行為會嚴重破壞定植部位的黏膜屏障，并允許細菌從定植部位發生轉移從而發生感染，或者破壞人體皮膚使得外部細菌進入體內引發血流感染。而長時間抗菌藥物應用可使人體腸道菌群失調，增加細菌定植與感染的機會[41]，誘導腸桿菌種變異產生耐碳青霉烯類耐藥性，這種耐藥性主要通過質粒交換在細菌宿主之間傳播[42]。這也是導致肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥的主要原因。多項研究指出，既往 3 個月內碳青霉烯類藥物治療史是 CRKP 感染的獨立危險因素[43-45]。陳虹宇等[43]發現，規范使用抗菌藥物是兒童免于 CRKP 感染的保護性因素。
4 CRKP 治療現狀
目前臨床對 CRKP 的治療多用聯合用藥的方式。聯合用藥優于單獨用藥，2 種或者多種藥物之間會產生協同作用，不僅能有效降低細菌的耐藥，還能降低患病死亡風險[46-48]。CRKP 感染臨床常用的藥物包括替加環素、多黏菌素、氨基糖苷類、磷霉素和 CZA 等[49-50]。
替加環素是第 3 代甘氨酰四環素類抗菌藥物，在體外對革蘭陽性或革蘭陰性菌均具有較為穩定的活性，其對組織滲透廣泛，皮膚、膽囊、腸和肺內組織均可滲透，但在血液、腦脊液和尿液的濃度相對較低。該藥單獨使用極易誘導耐藥，臨床應用多采用聯合用藥，常與美羅培南和黏菌素聯合用于治療院內多重耐藥菌的感染。有研究發現，替加環素聯合美羅培南治療 CRKP 感染患者的病死率低于單純替加環素或美羅培南治療的病死率[51]。Ni 等[52]的研究也顯示了替加環素的高劑量使用和聯合運用在 CRKP 感染的有效性。國內常將替加環素與碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯合應用，國外則常與多黏菌素聯合應用。有研究表明，替加環素最常見的不良反應是胃腸道反應，應注意監測[53]。
多黏菌素是一種多肽類抗菌藥物，包括多黏菌素 B 和多黏菌素 E（黏菌素）。黏菌素更適合用于治療尿路感染，多黏菌素 B 則更適合 CRKP 引起的血源性感染。在 CRKP 感染的治療中，多黏菌素也常與其他抗菌藥物聯合用藥，如替加環素、慶大霉素、磷霉素等。Dhandapani 等[54]發現，與單獨使用黏菌素相比，黏菌素與美羅培南聯合使用的最小抑菌濃度更低。有研究顯示，多黏菌素 B 聯合碳青霉烯類治療 CRKP 肺部感染的臨床總有效率達 92.3%，替加環素聯合碳青霉烯類臨床總有效率為 89.4%[55]。隨著黏菌素使用量的增加，全球報道了產生黏菌素耐藥的肺炎克雷伯菌菌株，單獨使用黏菌素治療 CRKP 不能達到控制需求[56]。
氨基糖苷類藥物是一種靜止期殺菌藥，通過與細菌核糖體結合，干擾細菌蛋白質合成過程達到殺菌作用。有研究顯示氨基糖苷類單藥用于治療 CRKP 感染療效較好[57]。但氨基糖苷類藥物如阿米卡星對組織的穿透性較低，需要增加劑量使藥物濃度升高，從而達到較好的殺菌效果。而該藥物的高劑量會造成腎功能損害，因此有研究發現接受氨基糖苷類藥物單藥治療的患者與接受慶大霉素和多尼培南聯合治療 CRKP 感染的患者的結局沒有差異[58]。該藥在治療 CRKP 引起的血流感染中，患者 14 d 和 30 d 生存率分別為 78% 和 70%，54% 的患者可以實現臨床治愈[59]。氨基糖苷類藥物難以滲透到腹部和肺部的感染部位且具有腎毒性，臨床使用需密切監測治療情況。
磷霉素分子小、滲透性強，能抑制細菌細胞壁的合成，有利于其他抗菌藥物進入到靶位上，主要用于敏感的革蘭陰性菌引起的軟組織感染、尿路感染和腸道感染，常與多黏菌素、阿米卡星等聯合用于 CRKP 感染。黃娟娟等[60]研究顯示，磷霉素聯合依替米星治療 CRKP 臨床總有效率為 62.5%，細菌清除率為 68.75%。該藥的不良反應主要為輕度胃腸道反應，表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。
CZA 是最近批準的一種著名的第 3 代頭孢菌素（頭孢他啶）與 β-內酰胺酶抑制劑（阿維巴坦）的組合，即使單藥治療，也有極高的藥敏效果，當與慶大霉素聯合使用治療效果甚至能達到 100% 敏感[58, 61-62]，適用于產生 KPC-2、KPC-3 和 OXA-48 酶型的 CRKP。CZA 于 2015 年被美國食品藥品監督管理局批準用于治療復雜的腹腔內感染和尿路感染。一項多中心、觀察性研究報告稱，CZA 可合理替代黏菌素治療 CRKP 感染，并降低死亡率[63]。然而，耐 CZA 肺炎克雷伯菌分離株被越來越多地報道，酶促反應測定表明，所有鑒定的肺炎克雷伯菌變異體都表現出對頭孢他啶的親和力增加，對阿維巴坦的敏感性略有降低，從而影響了對 CZA 的耐藥性[64]。值得注意的是，有研究報道，在不接觸 CZA 的情況下，僅在替加環素和 β-內酰胺處理下，CRKP 在 1 個月內出現了替加環素和 CZA 耐藥性，CRKP 變異體具有快速進化對 CZA 和替加環素耐藥的能力，對抗菌藥物治療期間的住院患者構成潛在威脅[65]。
5 小結
影響 CRKP 感染的因素有病原體毒力因素、宿主內在因素（遺傳因素、機體免疫狀況、年齡以及潛在的基礎疾病等）、外在因素（抗菌藥物使用次數及種類、侵入性機械操作等），其中碳青霉烯類藥物使用是 CRKP 感染的獨立危險因素。CRKP 感染是患者死亡的獨立危險因素，感染 CRKP 后病死率極高。對患者的有效治療能極大控制病死率。目前對于 CRKP 治療有效的一線藥物有替加環素、多黏菌素、氨基糖苷類藥物以及最新批準使用的 CZA，各種藥物多采用聯合治療，二劑、三劑等治療在臨床中表現出較好效果。臨床醫生在治療過程中應慎重選用抗菌藥物，防止經驗性用藥，在疾病的早期及時控制病情，減少菌株傳遞耐藥基因的可能；并盡量減少侵襲性操作，以避免感染。檢驗醫師對于患者感染菌株耐藥情況應及時檢測并報告，為臨床提供有效的治療方案。醫院應嚴格落實感染控制管理，注意醫護人員、患者、家屬的手衛生，注意醫療器械及工具的消毒處理，做好全方位的感染控制干預工作。
隨著 CRKP 檢出率不斷增高，我們要更加深入地了解 CRKP 的耐藥特征和影響因素，做好針對性的預防措施和感染監測，以防止其院內感染暴發流行；還要不斷地深入研究其耐藥機制，制定更加合理的治療方案，加快新型抗菌藥物的研發，以提高 CRKP 感染患者的預后效果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。