胸腺上皮腫瘤是前縱隔最常見的腫瘤，而不典型Ａ型胸腺瘤是一種罕見的胸腺上皮腫瘤亞型，該亞型在經典 A 型胸腺瘤的形態學基礎上表現出一定程度的不典型組織學特征，如富于細胞、核分裂象增多、壞死、Ki67 陽性數值增高等。目前，關于該類腫瘤的臨床病理資料較少，自正式命名以來，全球僅有 16 例個案報道。該文對相關文獻進行全面的回顧，試圖從病理學特征、臨床表現及流行病學特征、鑒別診斷幾個方面對不典型Ａ型胸腺瘤進行系統闡述，以期提高對該病的認識。
引用本文： 王譽萱, 王威亞. 不典型Ａ型胸腺瘤臨床病理特征及研究進展. 華西醫學, 2023, 38(6): 943-946. doi: 10.7507/1002-0179.202211132 復制
不典型 A 型胸腺瘤最初在 2014 年國際胸腺惡性腫瘤興趣組織（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）胸腺瘤多學科高峰研討會上被提出[1]，隨后正式歸入 2015 版及 2021 版世界衛生組織（World Health Organization, WHO）胸腺上皮性腫瘤分類[2]。自 2015 版 WHO 首次正式提出該命名以來，截至 2023 年 3 月，全球共有 12 篇[3-14]合計 16 例個案報道。目前，尚未見相關研究總結該腫瘤相關特征。因此，本文通過整理既往報道的臨床資料，結合相關文獻，對不典型 A 型胸腺瘤的臨床病理特征進行分析探討，以期提高對該類罕見腫瘤的認識。
1 病理學特征
1.1 大體及鏡下特征
16 例不典型 A 型胸腺瘤的病例資料顯示，不典型 A 型胸腺瘤大多數有包膜，切面可有囊性變及壞死，實性區呈分葉狀，常見周圍組織浸潤。腫瘤最大徑 4.4～12.3 cm，平均 7.9 cm。
鏡下可見不典型 A 型胸腺瘤大多具有器官樣結構，具腺樣、微囊、菊形團及血管外皮瘤樣形態學特點，血管周圍間隙少見，周圍無柵欄狀排列，常有腫瘤性凝固性壞死灶。不典型 A 型胸腺瘤腫瘤可呈囊性變[11]，其合并多房性胸腺囊腫也曾見報道[8]。相比 A 型胸腺瘤，不典型 A 型胸腺瘤腫瘤細胞更豐富，具輕度異型性，胞質量少且淡染，核呈梭形和/或卵圓形，核染色質深染，核仁不明顯。
1.2 免疫組織化學（免疫組化）染色
不典型 A 型胸腺瘤與 A 型胸腺瘤免疫表型基本一致，腫瘤中上皮細胞均表達廣譜細胞角蛋白（pan-cytokeratin, PCK）、細胞角蛋白 19（cytokeratin19, CK19）、細胞角蛋白 5/6（cytokeratin5/6, CK5/6）、P63、P40，75%的病例表達 CD20，Ki67 陽性指數為 8%～30%，淋巴細胞不表達末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotide transferase, TdT）或缺乏。在 16 例不典型 A 型胸腺瘤中，12 例[3, 5, 8-11, 13-14]提供了免疫組化染色結果，除蘇運超等[11]報道的 3 例腫瘤上皮細胞 CD20 染色呈陰性外，余 9 例[3, 5, 8-10, 13-14]腫瘤上皮細胞均不同比例表達 B 淋巴細胞標志物 CD20，其中 2 例[8]呈彌漫陽性。目前，腫瘤上皮細胞表達 CD20 在 A 型以外的其他類型胸腺瘤中未見報道，提示其或可作為不典型 A 型胸腺瘤與其他胸腺瘤鑒別之處。
1.3 分子生物學研究進展
胸腺瘤最普遍的體細胞突變是 GTF2I 中的單核苷酸熱點突變（c.74146970T>a；p.L424H），可出現于高達 80%的 A 型和 AB 型胸腺瘤中，而在其他類型的胸腺瘤中很少出現[15]。關于不典型 A 型胸腺瘤的分子生物學研究尚未發現特異改變，Bürger 等[10]報道了 5 例發生肺轉移的 A 型胸腺瘤（其中 2 例為不典型 A 型胸腺瘤），分析比較了遺傳改變，但沒有發現不典型 A 型胸腺瘤中具有特異性改變。隨后，Grajkowska 等[13]報道 1 例 AB 型伴有不典型 A 型成分的胸腺瘤，該腫瘤肺和腦的轉移灶均表現為不典型 A 型成分的組織學特征，其原發腫瘤不典型成分及轉移灶同時具有 GTF2I（L404H）突變。
2 臨床表現及流行病學特征
總結現有資料，可見不典型 A 型胸腺瘤患者多因體檢或其他疾病偶然發現縱隔占位，僅 4 例[8，11]伴有咳嗽、胸痛等非特異性癥狀，均未伴發重癥肌無力，但 Yanagiya 等[6]報道了 1 例不典型 A 型胸腺瘤表現為風濕性多肌痛，其被懷疑為副腫瘤綜合征。該類腫瘤發病年齡為 35～84 歲，中位年齡 61 歲，男性多見（表1）。雖然在不典型 A 型胸腺瘤概念被正式提出前，有研究曾報道多例 A 型胸腺瘤的不典型性[16-17]，但當時并沒有規范的診斷標準，并且研究中所謂“不典型”病例的篩選主要靠鏡下組織學特點，免疫組化染色不夠完善，存在較大的主觀性，因此并未納入此次統計。
表1
16 例不典型 A 型胸腺瘤臨床表現及預后
分析既往 16 例報道，共 15 例[3-14]提供隨訪結果，其中 14 例[3-12, 14]在隨訪時間內仍然存活（6～18 個月），8 例[3, 6-7, 9-10, 12-13]在此期間發生轉移，其中 75%的病例為肺部轉移；１例[13]死亡（15 年）。值得注意的是，1 例 AB 型胸腺瘤伴有不典型 A 型成分，只有非典型成分顯示轉移潛能[13]。在 2004 版 WHO 分類中，A 型和 AB 型胸腺瘤被認為良性腫瘤，但其依然可以出現腫瘤的術后復發和遠處轉移[18]。因此在 2015 版 WHO 分類中，就將其生物學行為明確定義為惡性[2]。在不典型 A 型胸腺瘤中，存在富于細胞、核分裂象增多、灶性壞死等不典型組織特性，但這些改變的具體臨床意義仍有待研究。Vladislav等[17]在對 23 例 A 型胸腺瘤的研究中指出，只有腫瘤壞死是疾病進展的預測因素，而腫瘤大小、細胞核的形態（形狀、大小、核仁是否明顯、染色是否均質）、核分裂象數量與腫瘤的復發和轉移均無關。
3 鑒別診斷
Ａ型胸腺瘤是起源于胸腺髓質上皮細胞的胸腺上皮性腫瘤，2015 版 WHO 分類中針對 A 型胸腺瘤，提出其診斷標準必須符合以下 2 點[2]：① 腫瘤由梭形和/或卵圓形細胞構成，無核異型性；② 腫瘤中無或缺乏未成熟的 T 淋巴細胞（即 TdT 陽性細胞）。2015 版 WHO 分類延用了 2014 年 ITMIG 會議共識中提出的不典型 A 型胸腺瘤診斷標準[1]，在符合Ａ型胸腺瘤形態特征的基礎上，出現：① 核分裂象增加（每 10 個高倍鏡下≥4 個）；② 凝固性腫瘤性壞死；③ 其他標準（如細胞豐富、細胞核增大及核深染、Ki67 陽性指數增高、不典型區域的范圍等），目前尚難以定量或無法達成一致。
因此不典型 A 型胸腺瘤鑒別診斷主要包括：① AB 型胸腺瘤：AB 型胸腺瘤混合存在 A 型胸腺瘤和 B 型胸腺瘤 2 種成分，且兩者比例存在較大的變化范圍。在梭形細胞為主的胸腺上皮腫瘤中，出現密集（不可計數）的 TdT 陽性細胞區域，或中等量（有一定難度但仍可計數）的 TdT 陽性細胞區域超過 10%，則應排除 A 型胸腺瘤這一診斷，考慮 AB 型胸腺瘤。② B3 型胸腺瘤：B3 型胸腺瘤可以灶性出現梭形細胞[2]，然而 B3 型胸腺瘤是否存在一種單純的梭形細胞亞型，目前仍具有爭議，其與不典型 A 型胸腺瘤的鑒別存在一定難度。目前研究普遍認為 B3 型胸腺瘤常有明顯的纖維間隔和血管周間隙，少有 A 型胸腺瘤常見的腺樣、花環樣、微囊狀或細胞外皮瘤樣結構，免疫組化染色顯示上皮細胞無 CD20 表達，腫瘤上皮細胞 CD20 表達與否或許可作為兩者鑒別參考要點。③ 滑膜肉瘤：在雙相型和單相梭形細胞型滑膜肉瘤中，可見梭形細胞呈條束狀、漩渦狀，甚至囊狀分布。雖然滑膜肉瘤通常可表達 PCK 和上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA），但胸腺瘤中上皮細胞的陽性標志物 CK5/6 和 p40，滑膜肉瘤呈陰性。另外，超過 90%的滑膜肉瘤存在 SS18 基因的融合。④ 孤立性纖維瘤：孤立性纖維瘤形態學上常表現為梭形細胞及卵圓形細胞增生，可出現類似 A 性胸腺瘤的一系列生長模式。然而，它是一種纖維母細胞性腫瘤，因此 vimentin 陽性而 CK 陰性，并且其分子層面上具有特異性的 NAB2-STAT6 融合，免疫組化染色顯示細胞核表達STAT6。⑤ 梭形細胞神經內分泌腫瘤（類癌）：不典型 A 型胸腺瘤可表現為類似神經內分泌腫瘤的菊形團樣結構，神經內分泌的一系列免疫組化標志物，即突觸素、嗜鉻素 A、CD56，可幫助兩者鑒別?
4 小結
不典型 A 型胸腺瘤是 A 型胸腺瘤中一個獨特亞型，特點是具有不典型組織學特征，2015 版 WHO 首次提到該命名，由于病例數較少，缺乏可靠的數據分析，診斷標準仍在完善中。不典型組織學特征表現為核分裂象增多、灶性壞死、Ki67 指數增高等，其具體臨床意義及對腫瘤生物學行為的影響，還需要更多臨床病理資料的積累。近年來，胸腺瘤分子特征研究取得了較大進展[19-20]，但對胸腺瘤發病機制尚未研究透徹，胸腺瘤的組織學特征，尤其是目前提出的不典型組織學特征和分子改變的關系仍需進一步研究。明確胸腺瘤組織分型對胸腺瘤患者選擇合適的治療方案有重要意義，不典型 A 型胸腺瘤中的上述組織學特征常呈灶性分布，如果取材不夠充分或閱片不仔細，容易漏診該腫瘤，因此在日常診斷工作中應提高警惕。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
不典型 A 型胸腺瘤最初在 2014 年國際胸腺惡性腫瘤興趣組織（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）胸腺瘤多學科高峰研討會上被提出[1]，隨后正式歸入 2015 版及 2021 版世界衛生組織（World Health Organization, WHO）胸腺上皮性腫瘤分類[2]。自 2015 版 WHO 首次正式提出該命名以來，截至 2023 年 3 月，全球共有 12 篇[3-14]合計 16 例個案報道。目前，尚未見相關研究總結該腫瘤相關特征。因此，本文通過整理既往報道的臨床資料，結合相關文獻，對不典型 A 型胸腺瘤的臨床病理特征進行分析探討，以期提高對該類罕見腫瘤的認識。
1 病理學特征
1.1 大體及鏡下特征
16 例不典型 A 型胸腺瘤的病例資料顯示，不典型 A 型胸腺瘤大多數有包膜，切面可有囊性變及壞死，實性區呈分葉狀，常見周圍組織浸潤。腫瘤最大徑 4.4～12.3 cm，平均 7.9 cm。
鏡下可見不典型 A 型胸腺瘤大多具有器官樣結構，具腺樣、微囊、菊形團及血管外皮瘤樣形態學特點，血管周圍間隙少見，周圍無柵欄狀排列，常有腫瘤性凝固性壞死灶。不典型 A 型胸腺瘤腫瘤可呈囊性變[11]，其合并多房性胸腺囊腫也曾見報道[8]。相比 A 型胸腺瘤，不典型 A 型胸腺瘤腫瘤細胞更豐富，具輕度異型性，胞質量少且淡染，核呈梭形和/或卵圓形，核染色質深染，核仁不明顯。
1.2 免疫組織化學（免疫組化）染色
不典型 A 型胸腺瘤與 A 型胸腺瘤免疫表型基本一致，腫瘤中上皮細胞均表達廣譜細胞角蛋白（pan-cytokeratin, PCK）、細胞角蛋白 19（cytokeratin19, CK19）、細胞角蛋白 5/6（cytokeratin5/6, CK5/6）、P63、P40，75%的病例表達 CD20，Ki67 陽性指數為 8%～30%，淋巴細胞不表達末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotide transferase, TdT）或缺乏。在 16 例不典型 A 型胸腺瘤中，12 例[3, 5, 8-11, 13-14]提供了免疫組化染色結果，除蘇運超等[11]報道的 3 例腫瘤上皮細胞 CD20 染色呈陰性外，余 9 例[3, 5, 8-10, 13-14]腫瘤上皮細胞均不同比例表達 B 淋巴細胞標志物 CD20，其中 2 例[8]呈彌漫陽性。目前，腫瘤上皮細胞表達 CD20 在 A 型以外的其他類型胸腺瘤中未見報道，提示其或可作為不典型 A 型胸腺瘤與其他胸腺瘤鑒別之處。
1.3 分子生物學研究進展
胸腺瘤最普遍的體細胞突變是 GTF2I 中的單核苷酸熱點突變（c.74146970T>a；p.L424H），可出現于高達 80%的 A 型和 AB 型胸腺瘤中，而在其他類型的胸腺瘤中很少出現[15]。關于不典型 A 型胸腺瘤的分子生物學研究尚未發現特異改變，Bürger 等[10]報道了 5 例發生肺轉移的 A 型胸腺瘤（其中 2 例為不典型 A 型胸腺瘤），分析比較了遺傳改變，但沒有發現不典型 A 型胸腺瘤中具有特異性改變。隨后，Grajkowska 等[13]報道 1 例 AB 型伴有不典型 A 型成分的胸腺瘤，該腫瘤肺和腦的轉移灶均表現為不典型 A 型成分的組織學特征，其原發腫瘤不典型成分及轉移灶同時具有 GTF2I（L404H）突變。
2 臨床表現及流行病學特征
總結現有資料，可見不典型 A 型胸腺瘤患者多因體檢或其他疾病偶然發現縱隔占位，僅 4 例[8，11]伴有咳嗽、胸痛等非特異性癥狀，均未伴發重癥肌無力，但 Yanagiya 等[6]報道了 1 例不典型 A 型胸腺瘤表現為風濕性多肌痛，其被懷疑為副腫瘤綜合征。該類腫瘤發病年齡為 35～84 歲，中位年齡 61 歲，男性多見（表1）。雖然在不典型 A 型胸腺瘤概念被正式提出前，有研究曾報道多例 A 型胸腺瘤的不典型性[16-17]，但當時并沒有規范的診斷標準，并且研究中所謂“不典型”病例的篩選主要靠鏡下組織學特點，免疫組化染色不夠完善，存在較大的主觀性，因此并未納入此次統計。
表1
16 例不典型 A 型胸腺瘤臨床表現及預后
分析既往 16 例報道，共 15 例[3-14]提供隨訪結果，其中 14 例[3-12, 14]在隨訪時間內仍然存活（6～18 個月），8 例[3, 6-7, 9-10, 12-13]在此期間發生轉移，其中 75%的病例為肺部轉移；１例[13]死亡（15 年）。值得注意的是，1 例 AB 型胸腺瘤伴有不典型 A 型成分，只有非典型成分顯示轉移潛能[13]。在 2004 版 WHO 分類中，A 型和 AB 型胸腺瘤被認為良性腫瘤，但其依然可以出現腫瘤的術后復發和遠處轉移[18]。因此在 2015 版 WHO 分類中，就將其生物學行為明確定義為惡性[2]。在不典型 A 型胸腺瘤中，存在富于細胞、核分裂象增多、灶性壞死等不典型組織特性，但這些改變的具體臨床意義仍有待研究。Vladislav等[17]在對 23 例 A 型胸腺瘤的研究中指出，只有腫瘤壞死是疾病進展的預測因素，而腫瘤大小、細胞核的形態（形狀、大小、核仁是否明顯、染色是否均質）、核分裂象數量與腫瘤的復發和轉移均無關。
3 鑒別診斷
Ａ型胸腺瘤是起源于胸腺髓質上皮細胞的胸腺上皮性腫瘤，2015 版 WHO 分類中針對 A 型胸腺瘤，提出其診斷標準必須符合以下 2 點[2]：① 腫瘤由梭形和/或卵圓形細胞構成，無核異型性；② 腫瘤中無或缺乏未成熟的 T 淋巴細胞（即 TdT 陽性細胞）。2015 版 WHO 分類延用了 2014 年 ITMIG 會議共識中提出的不典型 A 型胸腺瘤診斷標準[1]，在符合Ａ型胸腺瘤形態特征的基礎上，出現：① 核分裂象增加（每 10 個高倍鏡下≥4 個）；② 凝固性腫瘤性壞死；③ 其他標準（如細胞豐富、細胞核增大及核深染、Ki67 陽性指數增高、不典型區域的范圍等），目前尚難以定量或無法達成一致。
因此不典型 A 型胸腺瘤鑒別診斷主要包括：① AB 型胸腺瘤：AB 型胸腺瘤混合存在 A 型胸腺瘤和 B 型胸腺瘤 2 種成分，且兩者比例存在較大的變化范圍。在梭形細胞為主的胸腺上皮腫瘤中，出現密集（不可計數）的 TdT 陽性細胞區域，或中等量（有一定難度但仍可計數）的 TdT 陽性細胞區域超過 10%，則應排除 A 型胸腺瘤這一診斷，考慮 AB 型胸腺瘤。② B3 型胸腺瘤：B3 型胸腺瘤可以灶性出現梭形細胞[2]，然而 B3 型胸腺瘤是否存在一種單純的梭形細胞亞型，目前仍具有爭議，其與不典型 A 型胸腺瘤的鑒別存在一定難度。目前研究普遍認為 B3 型胸腺瘤常有明顯的纖維間隔和血管周間隙，少有 A 型胸腺瘤常見的腺樣、花環樣、微囊狀或細胞外皮瘤樣結構，免疫組化染色顯示上皮細胞無 CD20 表達，腫瘤上皮細胞 CD20 表達與否或許可作為兩者鑒別參考要點。③ 滑膜肉瘤：在雙相型和單相梭形細胞型滑膜肉瘤中，可見梭形細胞呈條束狀、漩渦狀，甚至囊狀分布。雖然滑膜肉瘤通常可表達 PCK 和上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA），但胸腺瘤中上皮細胞的陽性標志物 CK5/6 和 p40，滑膜肉瘤呈陰性。另外，超過 90%的滑膜肉瘤存在 SS18 基因的融合。④ 孤立性纖維瘤：孤立性纖維瘤形態學上常表現為梭形細胞及卵圓形細胞增生，可出現類似 A 性胸腺瘤的一系列生長模式。然而，它是一種纖維母細胞性腫瘤，因此 vimentin 陽性而 CK 陰性，并且其分子層面上具有特異性的 NAB2-STAT6 融合，免疫組化染色顯示細胞核表達STAT6。⑤ 梭形細胞神經內分泌腫瘤（類癌）：不典型 A 型胸腺瘤可表現為類似神經內分泌腫瘤的菊形團樣結構，神經內分泌的一系列免疫組化標志物，即突觸素、嗜鉻素 A、CD56，可幫助兩者鑒別?
4 小結
不典型 A 型胸腺瘤是 A 型胸腺瘤中一個獨特亞型，特點是具有不典型組織學特征，2015 版 WHO 首次提到該命名，由于病例數較少，缺乏可靠的數據分析，診斷標準仍在完善中。不典型組織學特征表現為核分裂象增多、灶性壞死、Ki67 指數增高等，其具體臨床意義及對腫瘤生物學行為的影響，還需要更多臨床病理資料的積累。近年來，胸腺瘤分子特征研究取得了較大進展[19-20]，但對胸腺瘤發病機制尚未研究透徹，胸腺瘤的組織學特征，尤其是目前提出的不典型組織學特征和分子改變的關系仍需進一步研究。明確胸腺瘤組織分型對胸腺瘤患者選擇合適的治療方案有重要意義，不典型 A 型胸腺瘤中的上述組織學特征常呈灶性分布，如果取材不夠充分或閱片不仔細，容易漏診該腫瘤，因此在日常診斷工作中應提高警惕。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
