糖尿病神經痛（diabetic neuropathic pain, DNP）是糖尿病最常見、最復雜的并發癥之一，近年來研究表明，腸道菌群可通過調節脂多糖、短鏈脂肪酸、膽汁酸以及支鏈氨基酸等相關因子，進而調控炎癥反應、腸道通透性、葡萄糖代謝以及調節脂肪酸氧化、合成和能量消耗，達到治療 DNP 的目的。該文就腸道菌群治療 DNP 的相關機制進行總結，并對相關中西醫干預措施進行整理，以期為臨床治療 DNP 提供新思路。
引用本文： 王威威, 何志軍, 劉濤, 何波, 馬歲錄, 魏曉濤. 基于腸道菌群治療糖尿病神經痛的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(6): 938-942. doi: 10.7507/1002-0179.202211065 復制
糖尿病神經痛（diabetic neuropathic pain, DNP）是糖尿病最常見、最復雜的并發癥之一，國內外目前尚無有效治愈措施，臨床治療多以緩解疼痛癥狀為主。隨著 DNP 的加重，患者可能出現肢體神經反射減弱、肌肉萎縮、壞疽、殘疾等臨床表現，甚至產生焦慮、抑郁等負面心理[1]。研究表明，30%～50%的糖尿病患者會出現神經性疼痛，嚴重影響其日常生活[2]。腸道菌群由細菌、古菌、酵母、單細胞真核生物、蠕蟲寄生蟲及病毒等不同微生物組成[3]，具有調節腸道屏障完整性、維持物質代謝、調節免疫和炎癥反應等多種生理功能。研究顯示，微生物、腸道和大腦之間通過微生物代謝循環或迷走神經傳遞作用，調節神經發育、神經遞質釋放及腦內神經膠質細胞的功能，干預神經系統疾病的發生和進展[4]。筆者通過大量查閱國內外文獻發現，通過靶向調控腸道菌群治療 DNP 是一種新穎且具有潛力的治療策略。因此，本文總結了腸道菌群與 DNP 的關系及相關治療措施，旨在為廣大學者研究 DNP 提供新的思路。
1 腸道菌群及其代謝產物干預 DNP 的潛在機制
DNP 是多種因素共同作用的結果，這些因素包括代謝異常、免疫反應和腸道微生物之間的相互作用、相關神經遞質改變、背根神經節離子通道改變、炎癥反應以及細胞信號通路的變化等[5]。其中，腸道微生物群參與了腸道消化和代謝、腸道上皮屏障完整性以及宿主免疫系統發育和應答等生理過程，被認為是 DNP 的重要發病因素之一[6]。一方面，被干擾的擬桿菌門/厚壁菌門，可增加腸道通透性，使細菌副產物通過滲漏的腸道屏障滲透，引發糖尿病特有的后續炎癥反應，繼而造成遠端肢體疼痛；另一方面，一些細菌如發酵乳桿菌、植物芽孢桿菌、干酪乳桿菌、玫瑰球菌、嗜黏蛋白阿克曼菌和脆弱擬桿菌，可改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性，并抑制促炎細胞因子，進而減少促炎標志物和保持腸道屏障完整性，降低 DNP 的發生風險[7]。研究表明，受腸道菌群調控的內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、T 細胞和單核/巨噬細胞等神經炎癥細胞，通過分泌腺苷三磷酸、前列腺素 E2、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin, IL）-1b、CXC 趨化因子配體 2 等促炎介質，可產生周圍神經炎癥，進而激活周圍痛覺感受器，引起周圍痛覺過敏[8]。隨后，這些細胞內的下游信號通路，如環磷酸腺苷、蛋白激酶 A、蛋白激酶 C 和絲裂原活化蛋白激酶被激活，使初級感覺神經元中的某些受體和離子通道磷酸化，進而導致神經元超興奮性（外周敏化）[9]。
研究顯示，腸道菌群中影響 DNP 發生和發展的代謝因子與 2 型糖尿病病理反應相關的代謝因子是一致的[10]。腸道菌群調控 DNP 的機制主要包括 4 個方面，分別是通過微生物調控炎癥反應、腸道通透性、葡萄糖代謝以及調節脂肪酸氧化、合成和能量消耗[11]。而其中的主要調節因子則是脂多糖、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）、膽汁酸以及支鏈氨基酸（branched chain amino acid, BCAA）[12]。
1.1 腸道菌群-脂多糖
脂多糖是革蘭陰性菌產生的主要成分之一，是腸道內常見的一種內毒素。Chen 等[13]研究發現腸道菌群的革蘭陰性菌增多，會增加腸壁通透性，致使大量脂多糖產生，進而激活 Toll 樣受體 4 通路，促使巨噬細胞大量釋放促炎因子 IL-6、腫瘤壞死因子-α等，導致外周痛覺感受器的敏化，使機體出現炎癥反應。Li 等[14]的研究表明，放線桿菌會誘導 2 型糖尿病患者腸道中促炎因子（如 IL-6、IL-8 等）過量產生，使患者炎癥反應加劇，繼而引發 DNP。Dey[15]的研究表明，腸道內阿克曼菌的代謝產物丁酸鹽減少時，內毒素會激活 CC 類趨化因子受體 2 陽性的單核細胞，滲透到網膜中，誘導血糖升高和胰島素抵抗。熊婷等[16]的臨床研究顯示，DNP 患者中脂多糖和炎癥因子的水平明顯高于健康人群。
1.2 腸道菌群-SCFA
SCFA 是腸道微生物利用碳水化合物和酵母菌發酵形成的主要產物，包括甲酸、丙酮酸、丁酸、乳酸和乙酸等，具有為腸上皮細胞提供能量、維護腸黏膜、調節腸動力、調節免疫及抗炎反應等重要作用。研究表明，SCFA 作用于其受體游離脂肪酸受體 2/3，并能調節白細胞功能，產生細胞因子（腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-6 和 IL-10）、類二十烷酸和趨化因子（如趨化因子配體 2）等[17]。另有研究表明，SCFA 通過激活其 G 蛋白偶聯受體游離脂肪酸受體 2/3，促進胰高血糖素樣肽-1 的產生，增加脂聯素和胰島素表達，繼而增加胰島素敏感性，調節血糖，參與調控 DNP 的發生及發展[18]。Zhou 等[19]發現 SCFA 在神經損傷誘導的痛覺過敏中起重要作用，直接調控神經炎癥介導的中樞敏化。然而，在 SCFA 中，并不是所有成分都能產生有益影響。研究表明，乙酸可以增加小鼠中葡萄糖介導的胰島素分泌和體重增加[20]。低濃度丙酸通過刺激胰高血糖素和脂肪酸結合蛋白 4 的產生，可以降低小鼠和人類的胰島素敏感性[21]。
1.3 腸道菌群-膽汁酸
膽汁酸由膽固醇在肝實質中合成，是膽汁的重要組成之一。近幾年的研究表明，膽汁酸在 DNP 患者的治療中具有重要作用[22]。腸道菌群通過厚壁菌門等，對初級膽汁酸進行二羥基化、去酸、脫氫，并將其代謝為次級膽汁酸，初級膽汁酸激活法尼醇 X 受體，從而促進葡萄糖代謝，而次級膽汁酸與 G 蛋白偶聯膽汁酸受體 1 結合，調節胰島素及胰高血糖素分泌，維持糖穩態[23]。Guo 等[9]發現次級膽汁酸通過背根神經節神經元，對 G 蛋白偶聯膽汁酸受體 1 介導的 DNP 等各種慢性疼痛具有調節作用。
1.4 腸道菌群-BCAA
BCAA 是人體所必需的氨基酸之一，主要由亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸組成，在葡萄糖和蛋白質代謝中發揮關鍵作用。有研究表明，BCAA 通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/S6 蛋白激酶 1 信號通路，調控胰島素信號傳導和胰島素抵抗，干預 DNP 的發展[24]。Tian 等[25]發現當腸道中牙齦卟啉單胞菌豐度增加時，可促使腸道中 BCAA 水平增加并誘發胰島素抵抗。Andersson-Hall 等[26]發現 DNP 患者腸道中血清 BCAA 水平明顯增高，且與胰島素抵抗水平呈正相關。Wang 等[27]發現 BCAA 的減少可改善腸道菌群失調，使餐后胰島素分泌減少。因此，BCAA 水平升高可能會引起更多的合成代謝反應，從而導致胰島素抵抗，預示著 DNP 的發生。而通過腸道微生物群調控 BCAA 水平，對調控 DNP 的發生與發展具有一定的影響。
2 基于腸道菌群干預 DNP 的相關措施
腸道是一個非常復雜的系統，是人體中重要的免疫器官之一，而腸道中的菌群則對宿主免疫系統發揮重要作用，并與 DNP 的發生、發展息息相關。Guo 等[9]研究發現許多來自腸道菌群的信號分子，如菌群副產物（如病原體相關分子模式）、代謝物（如 SCFA、膽汁酸）、神經遞質和神經調節劑（如γ-氨基丁酸），作用于它們的受體，顯著調節外周和中樞敏化，進而介導 DNP 的發展。因此，通過膳食纖維、益生菌及益生元、抗生素、糞便微生物移植、降糖藥物和中藥等靶向調控腸道菌群，可能是一種預防及治療 DNP 的新策略。
2.1 膳食纖維通過腸道菌群干預 DNP
膳食纖維是植物中固有的不可消化的碳水化合物，可為腸道中的有益菌提供營養。膳食纖維不能直接被消化，卻可以被腸道中的一些細菌發酵生成 SCFA，如乙酸鹽、丙酸鹽等，從而改善宿主能量穩態、葡萄糖耐量和炎癥反應[28]。Li 等[29]研究發現食用高纖維膳食可促進鏈脲佐菌素誘導 DNP 小鼠的雙歧桿菌和普氏桿菌生長，提高糞便中和全身的 SCFA 濃度，抑制可促進腎臟纖維化的細胞因子、趨化因子和蛋白質，進而減少炎癥反應，降低 DNP 的發生率。另有研究表明，長期食用膳食纖維可使 DNP 患者體內胰島素和 SCFA 水平明顯增加，葡萄糖-6-磷酸酶和蛋白激酶 Cε表達水平明顯改善，且肝臟中葡萄糖轉運蛋白 2 和胰島素受體的表達水平明顯降低[30]。綜上所述，合理食用膳食纖維可以豐富腸道菌群多樣性，降低血糖血脂，可能是一種具有前景的 DNP 防治手段。
2.2 益生菌及益生元通過腸道菌群干預 DNP
益生菌是一種對宿主健康有益的活微生物，不僅能促進腸道蠕動和食物消化，還能抑制病原菌生長，對有毒物質進行分解。研究表明，益生菌可通過降低促炎細胞因子水平和中性粒細胞浸潤、增加腸道通透性、增加 SCFA 產量、調控 Toll 樣受體 2 和 Toll 樣受體 4 表達水平、維持腸道黏膜完整性、抑制 T 細胞群激活等途徑，抑制 DNP 的發生與發展[31]。Salga?o 等[32]研究發現益生菌對 DNP 患者具有保護腸道完整性、降低脂多糖水平、調節內質網應激和外周胰島素敏感性等作用。Tiderencel 等[33]發現長期服用由嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌等形成的多菌株益生菌可有效改善 DNP 患者的血糖。
益生元被認為是益生菌的額外支持或替代，具有刺激腸道內有益菌增殖和活性等作用。研究表明，益生元對改善特定腸道菌群組成和活性具有重要作用，可以發酵生成各種對宿主健康有益的 SCFA，抑制機體炎性反應[34]。鮑哲等[35]研究發現長期服用益生元可促進腸道內雙歧桿菌等有益菌繁殖，抑制腸桿菌科細菌等有害細菌生長，從而維持腸道內菌群平衡，降低 DNP 患者空腹及餐后 2 h 血糖，可以作為一種治療 DNP 的輔助手段。
綜上，益生菌及益生元可以通過調控腸道菌群干預 DNP 的發生與發展，但對于益生菌及益生元中哪些特定物質與 DNP 有關以及具體作用機制，尚需要進一步研究。
2.3 抗生素通過腸道菌群干預 DNP
Zhou 等[19]研究發現 SCFA 高度參與了小膠質細胞極化介導的神經性疼痛發生，而口服抗生素可消除腸道菌群促炎作用，而不影響抗炎小膠質細胞極化，進而逆轉疼痛發生。Ma 等[36]發現用萬古霉素（0.5 g/L）、氨芐西林（1 g/L）、新霉素（1 g/L）和甲硝唑（1 g/L）這 4 種不同抗生素聯合作用于 DNP 小鼠后，可引起 DNP 小鼠腸道菌群大量消耗，阻止鏈脲佐菌素誘導的 DNP 發展，抑制熱痛覺過敏或機械痛覺，抑制脊髓膠質細胞激活，達到治療 DNP 的目的。綜上所述，通過口服抗生素抑制腸道菌群促炎作用或將成為治療 DNP 的新途徑。
2.4 糞便微生物移植通過腸道菌群干預 DNP
糞便菌群移植是改變腸道菌群組成的一種有效方法，指將經過廣泛篩選的健康供者糞便微生物通過十二指腸或結腸輸注移植到受者體內。研究表明，通過移植新鮮無特定病原體動物糞便菌群，可以使鏈脲佐菌素處理小鼠耗盡的腸道菌群得以恢復，并對鏈脲佐菌素誘導的神經損傷或神經性疼痛發生和發展產生有益作用[37]。Jing 等[38]的研究表明，將健康小鼠糞便菌群移植到神經損傷小鼠后，可通過利用 SCFA 的抗炎作用，重塑腸道微生物群并誘導其發揮神經保護作用。因此，通過糞便菌群移植恢復腸道菌群，對治療 DNP 起到有益作用，但其有益作用背后的可靠機制尚有待研究。
2.5 中藥通過腸道菌群干預 DNP
研究表明，無論是單味中藥還是中藥復方，亦或是從中藥中提取的有效成分，均在 DNP 防治上取得較好成績[39]。崔祥等[40]的實驗顯示，經黃連飼養后的 DNP 大鼠血液中的小檗堿含量明顯增加，且腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌數量增加，大腸桿菌數量減少，提示黃連可能通過調節腸道菌群，促進益生菌增殖，抑制炎癥因子增長，達到防治 DNP 的目的。張芹等[41]發現 DNP 患者中的腸道菌群豐度及多樣性明顯增加，蕎麥殼水提物能夠減少 DNP 患者的腸道微生物多樣性和豐度，使腸道內乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌增加，發揮著抗炎、免疫調節、抑制醛糖還原酶活性的作用，進而改善 DNP 癥狀。王文婷等[42]發現中藥復方七味白術散能夠促進腸道內有益菌生長，抑制金黃色葡糖球菌等致病菌入侵腸道，從而維護腸道微生態穩定，調節胰島素抵抗，有效降低血糖，抑制炎癥因子生成，達到改善 DNP 的目的。因此，通過中藥調控腸道菌群，在治療 DNP 上具有較為廣闊的發展前景。
3 展望
目前 DNP 尚無有效的治愈手段，治療上以延緩疾病進程、提高患者生活質量為主。隨著現代醫學的不斷發展，人們對腸道菌群的研究也不斷深入。大量研究顯示，腸道菌群與機體健康關系緊密，腸道菌群代謝產物對 DNP 病程中的炎癥狀態、胰島素抵抗和能量代謝水平等有直接或間接的調控作用。雖然目前對腸道菌群在 DNP 中作用的了解仍處于早期階段，通過腸道菌群防治 DNP 的案例也較少，對腸道菌群調節 DNP 的分子機制研究和應用也尚未完全闡明，但腸道菌群參與 DNP 的發展是公認的。因此，進一步研究該領域將有助于尋找調控腸道菌群失調分子信號通路的有效途徑。待腸道菌群與 DNP 的相關機制逐漸清晰后，通過飲食調控和中西醫結合干預調控腸道菌群，或者研制以腸道菌群為靶點的靶向藥物來防治 DNP，無疑是一種具有前景的方法。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
糖尿病神經痛（diabetic neuropathic pain, DNP）是糖尿病最常見、最復雜的并發癥之一，國內外目前尚無有效治愈措施，臨床治療多以緩解疼痛癥狀為主。隨著 DNP 的加重，患者可能出現肢體神經反射減弱、肌肉萎縮、壞疽、殘疾等臨床表現，甚至產生焦慮、抑郁等負面心理[1]。研究表明，30%～50%的糖尿病患者會出現神經性疼痛，嚴重影響其日常生活[2]。腸道菌群由細菌、古菌、酵母、單細胞真核生物、蠕蟲寄生蟲及病毒等不同微生物組成[3]，具有調節腸道屏障完整性、維持物質代謝、調節免疫和炎癥反應等多種生理功能。研究顯示，微生物、腸道和大腦之間通過微生物代謝循環或迷走神經傳遞作用，調節神經發育、神經遞質釋放及腦內神經膠質細胞的功能，干預神經系統疾病的發生和進展[4]。筆者通過大量查閱國內外文獻發現，通過靶向調控腸道菌群治療 DNP 是一種新穎且具有潛力的治療策略。因此，本文總結了腸道菌群與 DNP 的關系及相關治療措施，旨在為廣大學者研究 DNP 提供新的思路。
1 腸道菌群及其代謝產物干預 DNP 的潛在機制
DNP 是多種因素共同作用的結果，這些因素包括代謝異常、免疫反應和腸道微生物之間的相互作用、相關神經遞質改變、背根神經節離子通道改變、炎癥反應以及細胞信號通路的變化等[5]。其中，腸道微生物群參與了腸道消化和代謝、腸道上皮屏障完整性以及宿主免疫系統發育和應答等生理過程，被認為是 DNP 的重要發病因素之一[6]。一方面，被干擾的擬桿菌門/厚壁菌門，可增加腸道通透性，使細菌副產物通過滲漏的腸道屏障滲透，引發糖尿病特有的后續炎癥反應，繼而造成遠端肢體疼痛；另一方面，一些細菌如發酵乳桿菌、植物芽孢桿菌、干酪乳桿菌、玫瑰球菌、嗜黏蛋白阿克曼菌和脆弱擬桿菌，可改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性，并抑制促炎細胞因子，進而減少促炎標志物和保持腸道屏障完整性，降低 DNP 的發生風險[7]。研究表明，受腸道菌群調控的內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、T 細胞和單核/巨噬細胞等神經炎癥細胞，通過分泌腺苷三磷酸、前列腺素 E2、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin, IL）-1b、CXC 趨化因子配體 2 等促炎介質，可產生周圍神經炎癥，進而激活周圍痛覺感受器，引起周圍痛覺過敏[8]。隨后，這些細胞內的下游信號通路，如環磷酸腺苷、蛋白激酶 A、蛋白激酶 C 和絲裂原活化蛋白激酶被激活，使初級感覺神經元中的某些受體和離子通道磷酸化，進而導致神經元超興奮性（外周敏化）[9]。
研究顯示，腸道菌群中影響 DNP 發生和發展的代謝因子與 2 型糖尿病病理反應相關的代謝因子是一致的[10]。腸道菌群調控 DNP 的機制主要包括 4 個方面，分別是通過微生物調控炎癥反應、腸道通透性、葡萄糖代謝以及調節脂肪酸氧化、合成和能量消耗[11]。而其中的主要調節因子則是脂多糖、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）、膽汁酸以及支鏈氨基酸（branched chain amino acid, BCAA）[12]。
1.1 腸道菌群-脂多糖
脂多糖是革蘭陰性菌產生的主要成分之一，是腸道內常見的一種內毒素。Chen 等[13]研究發現腸道菌群的革蘭陰性菌增多，會增加腸壁通透性，致使大量脂多糖產生，進而激活 Toll 樣受體 4 通路，促使巨噬細胞大量釋放促炎因子 IL-6、腫瘤壞死因子-α等，導致外周痛覺感受器的敏化，使機體出現炎癥反應。Li 等[14]的研究表明，放線桿菌會誘導 2 型糖尿病患者腸道中促炎因子（如 IL-6、IL-8 等）過量產生，使患者炎癥反應加劇，繼而引發 DNP。Dey[15]的研究表明，腸道內阿克曼菌的代謝產物丁酸鹽減少時，內毒素會激活 CC 類趨化因子受體 2 陽性的單核細胞，滲透到網膜中，誘導血糖升高和胰島素抵抗。熊婷等[16]的臨床研究顯示，DNP 患者中脂多糖和炎癥因子的水平明顯高于健康人群。
1.2 腸道菌群-SCFA
SCFA 是腸道微生物利用碳水化合物和酵母菌發酵形成的主要產物，包括甲酸、丙酮酸、丁酸、乳酸和乙酸等，具有為腸上皮細胞提供能量、維護腸黏膜、調節腸動力、調節免疫及抗炎反應等重要作用。研究表明，SCFA 作用于其受體游離脂肪酸受體 2/3，并能調節白細胞功能，產生細胞因子（腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-6 和 IL-10）、類二十烷酸和趨化因子（如趨化因子配體 2）等[17]。另有研究表明，SCFA 通過激活其 G 蛋白偶聯受體游離脂肪酸受體 2/3，促進胰高血糖素樣肽-1 的產生，增加脂聯素和胰島素表達，繼而增加胰島素敏感性，調節血糖，參與調控 DNP 的發生及發展[18]。Zhou 等[19]發現 SCFA 在神經損傷誘導的痛覺過敏中起重要作用，直接調控神經炎癥介導的中樞敏化。然而，在 SCFA 中，并不是所有成分都能產生有益影響。研究表明，乙酸可以增加小鼠中葡萄糖介導的胰島素分泌和體重增加[20]。低濃度丙酸通過刺激胰高血糖素和脂肪酸結合蛋白 4 的產生，可以降低小鼠和人類的胰島素敏感性[21]。
1.3 腸道菌群-膽汁酸
膽汁酸由膽固醇在肝實質中合成，是膽汁的重要組成之一。近幾年的研究表明，膽汁酸在 DNP 患者的治療中具有重要作用[22]。腸道菌群通過厚壁菌門等，對初級膽汁酸進行二羥基化、去酸、脫氫，并將其代謝為次級膽汁酸，初級膽汁酸激活法尼醇 X 受體，從而促進葡萄糖代謝，而次級膽汁酸與 G 蛋白偶聯膽汁酸受體 1 結合，調節胰島素及胰高血糖素分泌，維持糖穩態[23]。Guo 等[9]發現次級膽汁酸通過背根神經節神經元，對 G 蛋白偶聯膽汁酸受體 1 介導的 DNP 等各種慢性疼痛具有調節作用。
1.4 腸道菌群-BCAA
BCAA 是人體所必需的氨基酸之一，主要由亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸組成，在葡萄糖和蛋白質代謝中發揮關鍵作用。有研究表明，BCAA 通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/S6 蛋白激酶 1 信號通路，調控胰島素信號傳導和胰島素抵抗，干預 DNP 的發展[24]。Tian 等[25]發現當腸道中牙齦卟啉單胞菌豐度增加時，可促使腸道中 BCAA 水平增加并誘發胰島素抵抗。Andersson-Hall 等[26]發現 DNP 患者腸道中血清 BCAA 水平明顯增高，且與胰島素抵抗水平呈正相關。Wang 等[27]發現 BCAA 的減少可改善腸道菌群失調，使餐后胰島素分泌減少。因此，BCAA 水平升高可能會引起更多的合成代謝反應，從而導致胰島素抵抗，預示著 DNP 的發生。而通過腸道微生物群調控 BCAA 水平，對調控 DNP 的發生與發展具有一定的影響。
2 基于腸道菌群干預 DNP 的相關措施
腸道是一個非常復雜的系統，是人體中重要的免疫器官之一，而腸道中的菌群則對宿主免疫系統發揮重要作用，并與 DNP 的發生、發展息息相關。Guo 等[9]研究發現許多來自腸道菌群的信號分子，如菌群副產物（如病原體相關分子模式）、代謝物（如 SCFA、膽汁酸）、神經遞質和神經調節劑（如γ-氨基丁酸），作用于它們的受體，顯著調節外周和中樞敏化，進而介導 DNP 的發展。因此，通過膳食纖維、益生菌及益生元、抗生素、糞便微生物移植、降糖藥物和中藥等靶向調控腸道菌群，可能是一種預防及治療 DNP 的新策略。
2.1 膳食纖維通過腸道菌群干預 DNP
膳食纖維是植物中固有的不可消化的碳水化合物，可為腸道中的有益菌提供營養。膳食纖維不能直接被消化，卻可以被腸道中的一些細菌發酵生成 SCFA，如乙酸鹽、丙酸鹽等，從而改善宿主能量穩態、葡萄糖耐量和炎癥反應[28]。Li 等[29]研究發現食用高纖維膳食可促進鏈脲佐菌素誘導 DNP 小鼠的雙歧桿菌和普氏桿菌生長，提高糞便中和全身的 SCFA 濃度，抑制可促進腎臟纖維化的細胞因子、趨化因子和蛋白質，進而減少炎癥反應，降低 DNP 的發生率。另有研究表明，長期食用膳食纖維可使 DNP 患者體內胰島素和 SCFA 水平明顯增加，葡萄糖-6-磷酸酶和蛋白激酶 Cε表達水平明顯改善，且肝臟中葡萄糖轉運蛋白 2 和胰島素受體的表達水平明顯降低[30]。綜上所述，合理食用膳食纖維可以豐富腸道菌群多樣性，降低血糖血脂，可能是一種具有前景的 DNP 防治手段。
2.2 益生菌及益生元通過腸道菌群干預 DNP
益生菌是一種對宿主健康有益的活微生物，不僅能促進腸道蠕動和食物消化，還能抑制病原菌生長，對有毒物質進行分解。研究表明，益生菌可通過降低促炎細胞因子水平和中性粒細胞浸潤、增加腸道通透性、增加 SCFA 產量、調控 Toll 樣受體 2 和 Toll 樣受體 4 表達水平、維持腸道黏膜完整性、抑制 T 細胞群激活等途徑，抑制 DNP 的發生與發展[31]。Salga?o 等[32]研究發現益生菌對 DNP 患者具有保護腸道完整性、降低脂多糖水平、調節內質網應激和外周胰島素敏感性等作用。Tiderencel 等[33]發現長期服用由嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌等形成的多菌株益生菌可有效改善 DNP 患者的血糖。
益生元被認為是益生菌的額外支持或替代，具有刺激腸道內有益菌增殖和活性等作用。研究表明，益生元對改善特定腸道菌群組成和活性具有重要作用，可以發酵生成各種對宿主健康有益的 SCFA，抑制機體炎性反應[34]。鮑哲等[35]研究發現長期服用益生元可促進腸道內雙歧桿菌等有益菌繁殖，抑制腸桿菌科細菌等有害細菌生長，從而維持腸道內菌群平衡，降低 DNP 患者空腹及餐后 2 h 血糖，可以作為一種治療 DNP 的輔助手段。
綜上，益生菌及益生元可以通過調控腸道菌群干預 DNP 的發生與發展，但對于益生菌及益生元中哪些特定物質與 DNP 有關以及具體作用機制，尚需要進一步研究。
2.3 抗生素通過腸道菌群干預 DNP
Zhou 等[19]研究發現 SCFA 高度參與了小膠質細胞極化介導的神經性疼痛發生，而口服抗生素可消除腸道菌群促炎作用，而不影響抗炎小膠質細胞極化，進而逆轉疼痛發生。Ma 等[36]發現用萬古霉素（0.5 g/L）、氨芐西林（1 g/L）、新霉素（1 g/L）和甲硝唑（1 g/L）這 4 種不同抗生素聯合作用于 DNP 小鼠后，可引起 DNP 小鼠腸道菌群大量消耗，阻止鏈脲佐菌素誘導的 DNP 發展，抑制熱痛覺過敏或機械痛覺，抑制脊髓膠質細胞激活，達到治療 DNP 的目的。綜上所述，通過口服抗生素抑制腸道菌群促炎作用或將成為治療 DNP 的新途徑。
2.4 糞便微生物移植通過腸道菌群干預 DNP
糞便菌群移植是改變腸道菌群組成的一種有效方法，指將經過廣泛篩選的健康供者糞便微生物通過十二指腸或結腸輸注移植到受者體內。研究表明，通過移植新鮮無特定病原體動物糞便菌群，可以使鏈脲佐菌素處理小鼠耗盡的腸道菌群得以恢復，并對鏈脲佐菌素誘導的神經損傷或神經性疼痛發生和發展產生有益作用[37]。Jing 等[38]的研究表明，將健康小鼠糞便菌群移植到神經損傷小鼠后，可通過利用 SCFA 的抗炎作用，重塑腸道微生物群并誘導其發揮神經保護作用。因此，通過糞便菌群移植恢復腸道菌群，對治療 DNP 起到有益作用，但其有益作用背后的可靠機制尚有待研究。
2.5 中藥通過腸道菌群干預 DNP
研究表明，無論是單味中藥還是中藥復方，亦或是從中藥中提取的有效成分，均在 DNP 防治上取得較好成績[39]。崔祥等[40]的實驗顯示，經黃連飼養后的 DNP 大鼠血液中的小檗堿含量明顯增加，且腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌數量增加，大腸桿菌數量減少，提示黃連可能通過調節腸道菌群，促進益生菌增殖，抑制炎癥因子增長，達到防治 DNP 的目的。張芹等[41]發現 DNP 患者中的腸道菌群豐度及多樣性明顯增加，蕎麥殼水提物能夠減少 DNP 患者的腸道微生物多樣性和豐度，使腸道內乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌增加，發揮著抗炎、免疫調節、抑制醛糖還原酶活性的作用，進而改善 DNP 癥狀。王文婷等[42]發現中藥復方七味白術散能夠促進腸道內有益菌生長，抑制金黃色葡糖球菌等致病菌入侵腸道，從而維護腸道微生態穩定，調節胰島素抵抗，有效降低血糖，抑制炎癥因子生成，達到改善 DNP 的目的。因此，通過中藥調控腸道菌群，在治療 DNP 上具有較為廣闊的發展前景。
3 展望
目前 DNP 尚無有效的治愈手段，治療上以延緩疾病進程、提高患者生活質量為主。隨著現代醫學的不斷發展，人們對腸道菌群的研究也不斷深入。大量研究顯示，腸道菌群與機體健康關系緊密，腸道菌群代謝產物對 DNP 病程中的炎癥狀態、胰島素抵抗和能量代謝水平等有直接或間接的調控作用。雖然目前對腸道菌群在 DNP 中作用的了解仍處于早期階段，通過腸道菌群防治 DNP 的案例也較少，對腸道菌群調節 DNP 的分子機制研究和應用也尚未完全闡明，但腸道菌群參與 DNP 的發展是公認的。因此，進一步研究該領域將有助于尋找調控腸道菌群失調分子信號通路的有效途徑。待腸道菌群與 DNP 的相關機制逐漸清晰后，通過飲食調控和中西醫結合干預調控腸道菌群，或者研制以腸道菌群為靶點的靶向藥物來防治 DNP，無疑是一種具有前景的方法。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。