微 RNA-92a（microRNA-92a, miR-92a）是在進化中高度保守的致病微 RNA，屬于微 RNA-17-92 基因簇成員，參與調控細胞增殖、凋亡及分化等生物學活動。最近研究發現，miR-92a 表達紊亂與疾病發生相關，主要通過調控靶基因或靶蛋白發揮致病作用。目前與 miR-92a 相關的研究主要集中在惡性腫瘤領域，且已發現其高表達與癌細胞惡性及腫瘤對放化療敏感性降低相關。miR-92a 靶向靶基因或靶蛋白致病及其與放化療的關系，是近年來的研究熱點。基于此，該文將 miR-92a 靶向靶基因或靶蛋白致病及其對化學治療影響的最新研究進行了綜述，以期對臨床疾病診療提供靶標。
引用本文： 高自平, 梁衛東, 陳虎, 司瑩麗, 楊博. miR-92a 與其靶基因的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(6): 930-937. doi: 10.7507/1002-0179.202208158 復制
微 RNA（microRNA, miRNA）是一類長度為 18～25 個核苷酸、在進化中高度保守的非編碼小 RNA[1]。miRNA 在生物體內參與了細胞增殖與凋亡、代謝活化及 DNA 修復等一系列生物學活動，可調控靶基因介導包括腫瘤在內的系列疾病的進展[2-5]。miRNA 具有靶向蛋白或基因發揮作用的特點[6-9]，如直接靶向 miRNA 的 3’ 非編碼區介導基因剪切或沉默[10]。miRNA 在調控基因的同時，也被基因調控[11-13]。研究表明，人體超過 60%的蛋白由 miRNA 編碼[14]。miRNA 可作為致癌或抑癌基因，其致病機制復雜[15]。如 Bai 等[16]發現，miRNA（miR）-32 下調與非小細胞肺癌總體生存率低及其癌細胞惡性程度呈正相關；He 等[17]證實，下調 miR-214 可減弱 T 淋巴細胞白血病對化學治療（化療）的敏感性；另外，miR-20a 過表達可促進未分化甲狀腺癌的增殖[18-19]，miR-139 低表達可抑制腫瘤細胞生長[20]；Li 等[21]認為，下調 miR-205 可抑制環腺苷酸活性。鑒于此，miRNA 不光與疾病發展有關，而且影響其治療療效，研究其潛在機制有重要意義。
miR-92a 作為 miRNA 家族的一員，被 Lee 等[22]首次發現可介導癌細胞惡性分化及降低癌細胞對化療藥的敏感性，其調節異常與多種發病機制有關[23]，進一步研究表明，miR-92a 在缺氧環境下靶向 Sp1 誘導的胚狀體有效地分化為肌源性譜系蛋白，從而促進炎性反應[24]；Alcantara 等[2]證實，miR-92a 作為致癌基因靶向 NF2 增加 2 型神經纖維瘤病惡性；miR-92a 在胃癌細胞中與長鏈非編碼 RNA 基因 MT1JP 競爭性結合發揮致癌作用[25]，由此可見，miR-92a 可作為診斷或預后生物標志物，但其潛在致病機制至今仍未完全闡明，本文就 miR-92a 靶向相關靶基因在疾病中的關系進行綜述。
1 miR-92a 家族概述
1.1 miR-92a 家族成員
miR-92a 家族由 miR-25、miR-92a-1、miR-92a-2 和 miR-363[26]組成，4 個家族成員在進化中均高度保守，都具有相同的種子結構，分別產生于 miR-17-92、miR-106a-363 和 miR-106b-25 這 3 個不同分子集群[27]。miR-25 和 miR-92a-1 都屬于內含子 miRNA，miR-25 位于人體 7 號染色體 2 區 2 帶 1 亞帶的微小染色體維持蛋白 7 的第 13 個內含子中或位于小鼠第 5 條 X 染色體上[28]，主要通過促進腫瘤細胞無限制增長而發揮致瘤作用[29-30]；而 miR-92a-1 位于染色體的一個開放閱讀框 25 的第 3 個內含子內，可促進細胞損傷[31]。miR-92a-2 和 miR-363 在 miR-106-363 基因簇中編碼，位于 X 染色體長臂 2 區 6 帶 2 亞帶[32]，在機體中均可促進癌細胞增殖，同時抑制其對放化療的敏感性[33-35]。而 miR-92a-1 和 miR-92a-2 是 miR-92a 的前體，被加工生成成熟的 miR-92a，因此 miR-92a 在原有基礎上其生化功能得以增強[36]。最近研究表明，miR-92a 家族不光在結構上同源，在功能上也存在相似性。最近關于 miR-92a 家族的研究熱點主要集中在其在惡性腫瘤中的致病機制及其對放化療現狀的作用方面，且大多數研究均證實，miR-92a 家族成員在惡性腫瘤中均高表達，其表達與患者預后呈正相關[37-38]。
1.2 miR-92a 的分子結構
miR-92a 位于第 3 號染色體長臂 3 區 2 帶至 3 帶（3q32-33）[39]，在機體中發揮重要作用[40-42]。miR-92a 通常通過靶向靶基因或靶蛋白間接發揮生物學功能，其與靶基因互補配對的程度決定了 miR-92a 的作用方式，切割互補配對高的抑制配對低的；配對程度高的 miR-92a 與靶基因發揮切割效應，而配對性較差的 miR-92a 與靶序列多發揮翻譯抑制效應。miR-92a 可編碼 miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a 和 miR-92a 在內的 6 個 miRNA，miR-92 按 5’端同源性劃分，歸屬于 miR-17-92 四大家族之一[43]。miR-92 主要有 miR-92a-1 及 miR-92a-2 兩種結構，miR-92a-1 位于 13 號染色體長臂 3 區 1 帶至 2 帶（13q31～32）的 miR-17-92 基因簇；而 miR-92a-2 位于 X 染色體長臂 2 區 6 帶第 2 亞帶（Xq26.2）的 miR-106a～363 基因。
1.3 miR-92a 生化功能
miR-92a 家族可參與炎癥[44]、應激[45]、創傷及腫瘤[46]等多方面的發生發展[47-48]。已有研究證明 miR-92a 是致癌基因，其過表達可促進癌細胞的進展[1，6，14，41，48-51]，miR-92a 在穩定型冠心病合并糖尿病血瘀證中高表達，而單純心絞痛患者中表達量較低，可作為早期診斷冠心病合并 2 型糖尿病血瘀證的重要指標[52]。miR-92a 在體內多種組織器官生發及生長調控中扮演者重要角色[53]，其缺乏可致細胞組織發育不全及功能喪失[54]。Suárez 等[55]研究發現，敲除 Dicer 基因的小鼠 miR-92a 生成減少，減弱了表皮生長能力，抑制小鼠生長；而上調 miR-92a 后，其作用相反。
2 miR-92a 與靶基因之間的關系
目前國內外關于 miR-92a 與其下游靶點之間的研究，主要集中在其與人類 10 號染色體上磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog, PTEN）、Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路、Kruppel-樣轉錄因子（Kruppel-like factors, KLF）-2 和 KLF-4、核因子 κB（factor kappa-B, NF-κB）、F-box 和 WD 重復結構域-7（F-box and WD repeat domain containing 7, FBXW7）、c-Jun 末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信號轉導通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 B（phosphatidylinositide 3-kinase/ serine-threonine protein kinase B, PI3K/AKT）信號通路及其他罕見基因方面，現分別對其與靶基因之間的關系進行論述。
2.1 miR-92a 靶向 PTEN/PI3K/AKT
PTEN 的缺失首次于 1997 年被確認為腫瘤抑制因子[56]。PTEN 具有磷酸酯酶活性，可水解三磷酸（3, 4, 5）磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol triphosphate, PIP3）生成 4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（4,5-diphosphatidylinositol, PIP2），從而干預 PI3K/AKT 信號通路功能[57-58]；PI3K 可介導 PIP2 轉化為 PIP3，從而激活一系列下游信號分子，如蛋白激酶 B（serine-threonine protein kinase B, AKT）的磷酸化。豐富的磷酸化 AKT 可促進細胞增殖、分化、并抑制凋亡和促進腫瘤組織血管生成[59]，而 PTEN 缺失無法抑制 PI3K/AKT 信號通路，使其活性增加，具有致癌作用[60-61]。miR-92a 通過抑制 PTEN 表達而發揮致瘤功能，如 Fu 等[62]通過實時熒光定量聚合酶鏈反應在肺炎小鼠模型組織中檢測出 miR-92a 過表達，而 PTEN mRNA 表達量較低，證實了 miR-92a 可抑制 PTEN 從而促進炎性反應。而 PTEN 發揮致病作用通常是通過激活 PI3K/AKT 而實現，如有研究發現，miR-92a 在鼻咽癌細胞中過表達，而 PTEN/AKT 表達活性降低，伴隨著鼻咽癌細胞增殖及淋巴結轉移能力增強[61]；劉宇等[15]通過雙熒光素酶報告基因法檢測到 PTEN 為 miR-92a-3p 的直接下游靶點，抑制 miR-92a-3p 活性后，PTEN/PI3K/AKT 活性增加，食管癌細胞增殖、侵襲及轉移能力下降，而細胞凋亡率升高，抑制了食管癌進展，基于此，miR-92a 與 PTEN/PI3K/AKT 可能成為臨床疾病診療的潛在靶標。
2.2 miR-92a 靶向 Wnt/β-catenin
Wnt/β-catenin 信號通路是以調控β-catenin 穩定性和核定位為核心過程的經典 Wnt 通路，在細胞增殖、分化和組織穩態維持過程中發揮重要作用。典型的 Wnt 通路導致β-catenin 核積累和靶基因的轉錄激活[63-64]，而其通路失活可發揮致病作用[65-66]。最近的研究證實 miR-92a 可靶向 Wnt/β-catenin 發揮重要生物學功能，Zhang 等[67]在一項關于結直腸癌的研究中發現，白細胞介素-6/信號轉導與轉錄激活因子 3 通路通過直接靶向 miR-92a 啟動子增加 miR-92a 的表達，導致 Wnt/β-catenin 信號通路的激活，從而增強結直腸癌的干細胞樣表型、降低其化療敏感性。為證實 miR-92a 與 Wnt/β-catenin 之間的關系，Zheng 等[68]通過 Western-Blot 實驗發現，沉默 miR-92a 可通過靶向 KLF-4 使 Wnt/β-catenin 信號通路失活，從而抑制口腔癌細胞增殖，促進細胞凋亡。Cheng 等[69]在一項缺氧小鼠模型脂質代謝機制研究中發現，miR-92a 的靶基因 Fzd10、Fzd10 是 Wnt 通路的受體，miR-92a 下調后，位于 Wnt 通路下游的 c-Myc mRNA 表達水平顯著升高，脂質代謝增加；而 miR-92a 上調后作用相反。
2.3 miR-92a 靶向 KLF2、KLF4
最近的研究發現，KLF-2、KLF-4 是 KLF 家族中具有鋅指結構的抑癌基因[70-71]，表達異常可致病[72]。KLF4 可調控包括基質金屬蛋白酶 2 和 E-catenin 在內的多種基因或蛋白的表達[73]；KLF-2 與 KLF-4 功能相似，表達異常可增加傳染性疾病的傳染性[73]。研究發現，miR-92a 可調控 KL-2 及 KL-4 的表達。為證實 miR-92a 與 KLF-4 的關系[74]，Wu 等[75]在心肌梗死小鼠模型中過表達 miR-92a 后，KLF-4 表達活性下降，伴隨著七氟醚治療氧化應激的療效較低，進一步證實了 miR-92a 可能靶向 KLF-4 影響心肌梗死患者的預后。miR-92a 表達異常可致炎癥內皮功能障礙，而 KLF-2 是維持血管完整性和內皮功能所必需的因子之一，通常在外界因素影響下血管內皮會發生炎癥反應，此時 KLF-2 表達增加，以加速內皮修復避免損傷進一步惡化，而 miR-92a 過表達可逆轉這一現象。Lin 等[76]在一項人冠狀動脈內皮細胞培養基中提取外泌體實驗中，通過原位雜交、免疫組織化學和免疫熒光分析結果顯示，miR-92a 在球囊損傷后升高，而 KLF-2 表達減弱，從而促進了粥樣斑塊形成。另外，有研究也證實 miR-92a 過表達調控 KLF-4 與結直腸癌增殖及轉移密切相關[71]；Mao 等[77]證實 miR-92a 過表達可調控 KLF-2 促進胃癌細胞增殖。可見，miR-92a 可同時調控 KLF-2、KLF-4 表達而致病。
2.4 miR-92a 靶向 NF-kB
NF-κB 蛋白最早由 David Baltimore 發現[78]，該蛋白家族可以選擇性地結合在 B 細胞κ-輕鏈增強子上調控基因表達，幾乎所有動物細胞中都存在 NF-κB，它們參與細胞對外界刺激的響應，如重金屬、病毒等。在細胞的炎癥反應、免疫應答等過程中 NF-κB 起到關鍵性作用，其調節紊亂會引起自身免疫性疾病[79]。Ding 等[80]在一項職業性汞中毒受試者研究中，通過雙熒光素酶報告實驗證實 miR-92a 的靶基因之一為 NF-κB，在受試者血液中 miR-92a、NF-κB 表達水平上調，而靶基因 KLF-4 表達降低，由此推斷出 miR-92a 可靶向 KLF-4 激活 NF-κB，從而在汞毒性中發揮重要作用。NF-κB 可參與心臟病合并糖尿病的整個過程，Wang 等[81]在糖尿病相關心血管疾病（diabetes-mediated cardiovascular disease, DM-CAD）研究中發現，miR-92a 在 DM-CAD 患者血漿中表達上調，NF-κB 活性增高，由此推斷 miR-92a 可能通過激活 NF-κB 及下游炎癥通路參與 CAD 的發生。可見，作為炎癥刺激因子的 NF-κB 在多種免疫疾病中發揮著重要作用，可與 miR-92a 協同加速炎性反應，可作為診斷疾病的潛在致病基因。
2.5 miR-92a 靶向 FBXW7
FBXW7 是 F-box 蛋白家族的一員，是泛素-蛋白酶體復合物的一部分[82]，為細胞周期 S 期蛋白 F 泛素連接酶的靶蛋白識別成分，包含了若干蛋白質相互作用的保守結構域。FBXW7 蛋白主要負責底物磷酸化，FBXW7 被證實是一種抑癌基因[83]；作為泛素蛋白酶體降解途徑的重要識別因子，FBXW7 的底物很多都是癌基因，因此 FBXW7 表達異常可促進癌癥發生。近年來，人們逐漸重視 FBXW7 的致病機制，發現 FBXW7 是 miR-92a 的下游靶點[26]；同時，Ni 等[84]通過 Western-Blot 實驗發現 FBXW7 上調可部分減弱 miR-92a 對非小細胞肺癌的致瘤作用；而過表達 miR-92a 可進一步抑制 FBXW7 活性，由此可知 miR-92a 可能靶向 FBXW7 發揮致病作用。Yang 等[85]進一步研究發現，miR-92a 高表達與肝細胞癌預后不良相關，而過表達 FBXW7 可消除 miR-92a 對肝細胞癌細胞增殖、細胞周期和凋亡的影響，逆轉腫瘤惡化，進一步證實了之前的觀點。
2.6 miR-92a 靶向 JNK
JNK 信號轉導通路是 MAPK 通路的重要分支，它在細胞周期等多種生理和病理過程中起重要作用[86]。JNK 的主要靶點是早期反應轉錄因子 c‐Jun，它是接頭蛋白 1復合物的組成部分[87]。JNK 主要在高脂飲食生活方式有關的代謝改變及炎癥反應中發揮作用，當受到高脂飲食的驅動時，JNK 可誘發糖尿病炎性病變，而氧化應激是炎性反應的重要機制，在動脈粥樣硬化發展中，病變血管中的氧化應激通過激活 JNK 通路促進血管平滑肌細胞凋亡，該通路已被確定為巨噬細胞中 miR-92a 的分子靶點；而 miR-92a 過表達可逆轉這一機制[88]。另外而 He 等[89]發現 miR-92a 直接靶向 JNK 信號抑制劑 DUSP10，增強了 JNK 信號通路活性，促使胰腺炎進一步惡化，而 Wang 等[90]再次證實了以上觀點。
2.7 miR-92a 靶向其他基因
miR-92a 可參與體內多種組織器官生長調控，缺乏 miR-92a 將使細胞和組織的增生修復能力減弱。有研究通過在鼠胚中敲除 miR-92a 后觀察發現，出生后小鼠心肺功能發育不全，可知 miR-92a 對器官發育具有重要作用[91]。而多數研究似乎均傾向于 miR-92a 是通過靶向靶基因而發揮生物學作用得，由此，目前研究者們對 miR-92a 與靶基因的關系更有興趣，使其研究成為熱點[92]，如 Romero 等[93]在 B 淋巴細胞白血病中發現，miR-92a 可調節 FOXP1 表達，從而降低白血病對化療的敏感性；Dai 等[94]現，miR-92a 負調控 MUC5AC 可阻斷杯狀細胞化生，可作為治療哮喘的有效方法。另外，隨著研究的不斷深入，人們對 miR-92a 致病機制的認識不斷完善，抑制其生物學功能成為一種診療趨勢，其抑制劑研發成為了新熱點。Wu 等[95]在一項納米材料研發技術中首次利用血管內皮生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR2）單克隆抗體修飾近紅外熒光磷化銦量子（indium phosphide quantum dots, InP）點，提供靶向給藥功能，將 miR-92a 抑制劑連接到 VEGFR2-InP 量子點上，從而使功能化的 InP 納米復合材料選擇性靶向腫瘤部位，從而發揮靶向治療功能。因此，miR-92a 抑制聯合納米技術有望成為有前景的腫瘤細胞靶向治療方式。
3 miR-92a 在惡性腫瘤化療中的作用機制
隨著 miR-92a 在惡性腫瘤中的研究不斷深入，人們逐漸發現 miR-92a 可降低惡性腫瘤對化療的敏感性[12, 33]。因其在進化中高度保守，因此本身致癌作用不明顯，總是通過靶向靶蛋白或靶基因而發揮致病作用[96]，而 miR-92a 在惡性腫瘤中對放化療的影響也是通過這一機制實現[60, 97]，如 Li 等[60]為了尋找子宮內膜異位癥對雌激素耐藥的潛在機制，通過免疫組織化學實驗證實，與正常組織相比，miR-92a 在病理組織中呈高表達，伴隨著抑癌基因 PTEN 表達活性降低，由此他們推斷 miR-92a 表達異常調控 PTEN 分化可能是其耐藥的潛在機制；基于此，他們通過抑制 miR-92a 后發現，子宮內膜異位癥對雌激素敏感性回升，進一步證實 miR-92a 是促進癌癥對化療耐藥的機制之一，而通過調節 miR-92a 的表達可能是未來放化療的有效替代治療方式。在此基礎上，Binderup 等[37]在一項白血病對酪氨酸激酶抑制劑耐藥的研究中，利用 antagomiR 抑制 miR-92a 表達，誘導癌細胞程序性死亡及癌組織壞死，使白血病對酪氨酸激酶抑制劑的敏感性提高，由此達到了治愈的效果。可見，miR-92a 雖為腫瘤促耐藥因子，但通過調節 miR-92a 表達可能成為未來的化療替代治療方式。
4 小結
自 miRNA 被發現以來，人們越來越重視其在生命活動中的作用。目前的研究已證實， miRNA 可作為診斷疾病的一種穩定生物標志物[75]。因其在進化中高度保守，只有在組織細胞受到破壞時才可釋放入血或體液[98]，并可穩定存在于體液及血液中[99]，主要與靶基因形成復雜的調控網絡參與氧化、應激等多種生物學功能[100]。作為 miRNA 家族一員，miR-92a 在大多數腫瘤中表達上調[101-103]，但在極少數研究中發現，miR-92a 呈低表達，如有研究發現，miR-92a 低表達可抑制乳腺癌增殖，而過表達則相反[104]。由此可見，miR-92a 在不同疾病中發揮的作用可能存在差異，但其具體機制并未完全闡明，未來有待進一步探索。miR-92a 靶向靶基因在疾病中的研究是近年來的熱點，其靶基因網絡在多項研究中得以證實，逆轉 miR-92a 異常表達可能成為一種治療策略。目前關于 miR-92a 的研究集中在惡性腫瘤領域，同時，研究證明 miR-92a 異常表達與癌癥對化療敏感性降低密切相關[39，97]，而通過人為調控 miR-92a 表達可使患者從化療中獲益，因此抑制 miR-92a 表達，可能成為未來化療替代治療的潛在治療方式。在本文中，通過對 miR-92a 進行綜述，可發現 miR-92a 在疾病發生發展中具有以下特點：① miR-92a 僅能通過靶向靶基因或靶蛋白才能發揮致病作用；② miR-92a 往往在疾病發生發展中上調；③ miR-92a 表達與癌細胞增殖、侵襲及轉移呈正相關，與癌細胞凋亡呈負相關，可作為診斷標志物；④ 在化療耐藥患者血液或組織中，miR-92a 往往呈高表達，而調控 miR-92a 活性后，可促進患者對化療的敏感性；⑤ 調控 miR-92a 在體內的表達可能成為未來化療替代治療方式。但目前鮮有 miR-92a 與放療關系的研究，對于 miR-92a 與放療的影響目前還不清楚，未來有待進一步探索。miR-92a 作為一種診斷和預后標志物，無論是對代謝治療、化療、靶向治療或是放療均具有指導作用。不斷深入對 miR-92a 的研究，逐漸完善 miR-92a 在疾病中的作用及其涉及的通路，以 miR-92a 為靶點的生物靶向治療將成為腫瘤治療的新熱點，在腫瘤預防、治療、預后評估中具有重要的應用價值。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
微 RNA（microRNA, miRNA）是一類長度為 18～25 個核苷酸、在進化中高度保守的非編碼小 RNA[1]。miRNA 在生物體內參與了細胞增殖與凋亡、代謝活化及 DNA 修復等一系列生物學活動，可調控靶基因介導包括腫瘤在內的系列疾病的進展[2-5]。miRNA 具有靶向蛋白或基因發揮作用的特點[6-9]，如直接靶向 miRNA 的 3’ 非編碼區介導基因剪切或沉默[10]。miRNA 在調控基因的同時，也被基因調控[11-13]。研究表明，人體超過 60%的蛋白由 miRNA 編碼[14]。miRNA 可作為致癌或抑癌基因，其致病機制復雜[15]。如 Bai 等[16]發現，miRNA（miR）-32 下調與非小細胞肺癌總體生存率低及其癌細胞惡性程度呈正相關；He 等[17]證實，下調 miR-214 可減弱 T 淋巴細胞白血病對化學治療（化療）的敏感性；另外，miR-20a 過表達可促進未分化甲狀腺癌的增殖[18-19]，miR-139 低表達可抑制腫瘤細胞生長[20]；Li 等[21]認為，下調 miR-205 可抑制環腺苷酸活性。鑒于此，miRNA 不光與疾病發展有關，而且影響其治療療效，研究其潛在機制有重要意義。
miR-92a 作為 miRNA 家族的一員，被 Lee 等[22]首次發現可介導癌細胞惡性分化及降低癌細胞對化療藥的敏感性，其調節異常與多種發病機制有關[23]，進一步研究表明，miR-92a 在缺氧環境下靶向 Sp1 誘導的胚狀體有效地分化為肌源性譜系蛋白，從而促進炎性反應[24]；Alcantara 等[2]證實，miR-92a 作為致癌基因靶向 NF2 增加 2 型神經纖維瘤病惡性；miR-92a 在胃癌細胞中與長鏈非編碼 RNA 基因 MT1JP 競爭性結合發揮致癌作用[25]，由此可見，miR-92a 可作為診斷或預后生物標志物，但其潛在致病機制至今仍未完全闡明，本文就 miR-92a 靶向相關靶基因在疾病中的關系進行綜述。
1 miR-92a 家族概述
1.1 miR-92a 家族成員
miR-92a 家族由 miR-25、miR-92a-1、miR-92a-2 和 miR-363[26]組成，4 個家族成員在進化中均高度保守，都具有相同的種子結構，分別產生于 miR-17-92、miR-106a-363 和 miR-106b-25 這 3 個不同分子集群[27]。miR-25 和 miR-92a-1 都屬于內含子 miRNA，miR-25 位于人體 7 號染色體 2 區 2 帶 1 亞帶的微小染色體維持蛋白 7 的第 13 個內含子中或位于小鼠第 5 條 X 染色體上[28]，主要通過促進腫瘤細胞無限制增長而發揮致瘤作用[29-30]；而 miR-92a-1 位于染色體的一個開放閱讀框 25 的第 3 個內含子內，可促進細胞損傷[31]。miR-92a-2 和 miR-363 在 miR-106-363 基因簇中編碼，位于 X 染色體長臂 2 區 6 帶 2 亞帶[32]，在機體中均可促進癌細胞增殖，同時抑制其對放化療的敏感性[33-35]。而 miR-92a-1 和 miR-92a-2 是 miR-92a 的前體，被加工生成成熟的 miR-92a，因此 miR-92a 在原有基礎上其生化功能得以增強[36]。最近研究表明，miR-92a 家族不光在結構上同源，在功能上也存在相似性。最近關于 miR-92a 家族的研究熱點主要集中在其在惡性腫瘤中的致病機制及其對放化療現狀的作用方面，且大多數研究均證實，miR-92a 家族成員在惡性腫瘤中均高表達，其表達與患者預后呈正相關[37-38]。
1.2 miR-92a 的分子結構
miR-92a 位于第 3 號染色體長臂 3 區 2 帶至 3 帶（3q32-33）[39]，在機體中發揮重要作用[40-42]。miR-92a 通常通過靶向靶基因或靶蛋白間接發揮生物學功能，其與靶基因互補配對的程度決定了 miR-92a 的作用方式，切割互補配對高的抑制配對低的；配對程度高的 miR-92a 與靶基因發揮切割效應，而配對性較差的 miR-92a 與靶序列多發揮翻譯抑制效應。miR-92a 可編碼 miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a 和 miR-92a 在內的 6 個 miRNA，miR-92 按 5’端同源性劃分，歸屬于 miR-17-92 四大家族之一[43]。miR-92 主要有 miR-92a-1 及 miR-92a-2 兩種結構，miR-92a-1 位于 13 號染色體長臂 3 區 1 帶至 2 帶（13q31～32）的 miR-17-92 基因簇；而 miR-92a-2 位于 X 染色體長臂 2 區 6 帶第 2 亞帶（Xq26.2）的 miR-106a～363 基因。
1.3 miR-92a 生化功能
miR-92a 家族可參與炎癥[44]、應激[45]、創傷及腫瘤[46]等多方面的發生發展[47-48]。已有研究證明 miR-92a 是致癌基因，其過表達可促進癌細胞的進展[1，6，14，41，48-51]，miR-92a 在穩定型冠心病合并糖尿病血瘀證中高表達，而單純心絞痛患者中表達量較低，可作為早期診斷冠心病合并 2 型糖尿病血瘀證的重要指標[52]。miR-92a 在體內多種組織器官生發及生長調控中扮演者重要角色[53]，其缺乏可致細胞組織發育不全及功能喪失[54]。Suárez 等[55]研究發現，敲除 Dicer 基因的小鼠 miR-92a 生成減少，減弱了表皮生長能力，抑制小鼠生長；而上調 miR-92a 后，其作用相反。
2 miR-92a 與靶基因之間的關系
目前國內外關于 miR-92a 與其下游靶點之間的研究，主要集中在其與人類 10 號染色體上磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog, PTEN）、Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路、Kruppel-樣轉錄因子（Kruppel-like factors, KLF）-2 和 KLF-4、核因子 κB（factor kappa-B, NF-κB）、F-box 和 WD 重復結構域-7（F-box and WD repeat domain containing 7, FBXW7）、c-Jun 末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信號轉導通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 B（phosphatidylinositide 3-kinase/ serine-threonine protein kinase B, PI3K/AKT）信號通路及其他罕見基因方面，現分別對其與靶基因之間的關系進行論述。
2.1 miR-92a 靶向 PTEN/PI3K/AKT
PTEN 的缺失首次于 1997 年被確認為腫瘤抑制因子[56]。PTEN 具有磷酸酯酶活性，可水解三磷酸（3, 4, 5）磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol triphosphate, PIP3）生成 4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（4,5-diphosphatidylinositol, PIP2），從而干預 PI3K/AKT 信號通路功能[57-58]；PI3K 可介導 PIP2 轉化為 PIP3，從而激活一系列下游信號分子，如蛋白激酶 B（serine-threonine protein kinase B, AKT）的磷酸化。豐富的磷酸化 AKT 可促進細胞增殖、分化、并抑制凋亡和促進腫瘤組織血管生成[59]，而 PTEN 缺失無法抑制 PI3K/AKT 信號通路，使其活性增加，具有致癌作用[60-61]。miR-92a 通過抑制 PTEN 表達而發揮致瘤功能，如 Fu 等[62]通過實時熒光定量聚合酶鏈反應在肺炎小鼠模型組織中檢測出 miR-92a 過表達，而 PTEN mRNA 表達量較低，證實了 miR-92a 可抑制 PTEN 從而促進炎性反應。而 PTEN 發揮致病作用通常是通過激活 PI3K/AKT 而實現，如有研究發現，miR-92a 在鼻咽癌細胞中過表達，而 PTEN/AKT 表達活性降低，伴隨著鼻咽癌細胞增殖及淋巴結轉移能力增強[61]；劉宇等[15]通過雙熒光素酶報告基因法檢測到 PTEN 為 miR-92a-3p 的直接下游靶點，抑制 miR-92a-3p 活性后，PTEN/PI3K/AKT 活性增加，食管癌細胞增殖、侵襲及轉移能力下降，而細胞凋亡率升高，抑制了食管癌進展，基于此，miR-92a 與 PTEN/PI3K/AKT 可能成為臨床疾病診療的潛在靶標。
2.2 miR-92a 靶向 Wnt/β-catenin
Wnt/β-catenin 信號通路是以調控β-catenin 穩定性和核定位為核心過程的經典 Wnt 通路，在細胞增殖、分化和組織穩態維持過程中發揮重要作用。典型的 Wnt 通路導致β-catenin 核積累和靶基因的轉錄激活[63-64]，而其通路失活可發揮致病作用[65-66]。最近的研究證實 miR-92a 可靶向 Wnt/β-catenin 發揮重要生物學功能，Zhang 等[67]在一項關于結直腸癌的研究中發現，白細胞介素-6/信號轉導與轉錄激活因子 3 通路通過直接靶向 miR-92a 啟動子增加 miR-92a 的表達，導致 Wnt/β-catenin 信號通路的激活，從而增強結直腸癌的干細胞樣表型、降低其化療敏感性。為證實 miR-92a 與 Wnt/β-catenin 之間的關系，Zheng 等[68]通過 Western-Blot 實驗發現，沉默 miR-92a 可通過靶向 KLF-4 使 Wnt/β-catenin 信號通路失活，從而抑制口腔癌細胞增殖，促進細胞凋亡。Cheng 等[69]在一項缺氧小鼠模型脂質代謝機制研究中發現，miR-92a 的靶基因 Fzd10、Fzd10 是 Wnt 通路的受體，miR-92a 下調后，位于 Wnt 通路下游的 c-Myc mRNA 表達水平顯著升高，脂質代謝增加；而 miR-92a 上調后作用相反。
2.3 miR-92a 靶向 KLF2、KLF4
最近的研究發現，KLF-2、KLF-4 是 KLF 家族中具有鋅指結構的抑癌基因[70-71]，表達異常可致病[72]。KLF4 可調控包括基質金屬蛋白酶 2 和 E-catenin 在內的多種基因或蛋白的表達[73]；KLF-2 與 KLF-4 功能相似，表達異常可增加傳染性疾病的傳染性[73]。研究發現，miR-92a 可調控 KL-2 及 KL-4 的表達。為證實 miR-92a 與 KLF-4 的關系[74]，Wu 等[75]在心肌梗死小鼠模型中過表達 miR-92a 后，KLF-4 表達活性下降，伴隨著七氟醚治療氧化應激的療效較低，進一步證實了 miR-92a 可能靶向 KLF-4 影響心肌梗死患者的預后。miR-92a 表達異常可致炎癥內皮功能障礙，而 KLF-2 是維持血管完整性和內皮功能所必需的因子之一，通常在外界因素影響下血管內皮會發生炎癥反應，此時 KLF-2 表達增加，以加速內皮修復避免損傷進一步惡化，而 miR-92a 過表達可逆轉這一現象。Lin 等[76]在一項人冠狀動脈內皮細胞培養基中提取外泌體實驗中，通過原位雜交、免疫組織化學和免疫熒光分析結果顯示，miR-92a 在球囊損傷后升高，而 KLF-2 表達減弱，從而促進了粥樣斑塊形成。另外，有研究也證實 miR-92a 過表達調控 KLF-4 與結直腸癌增殖及轉移密切相關[71]；Mao 等[77]證實 miR-92a 過表達可調控 KLF-2 促進胃癌細胞增殖。可見，miR-92a 可同時調控 KLF-2、KLF-4 表達而致病。
2.4 miR-92a 靶向 NF-kB
NF-κB 蛋白最早由 David Baltimore 發現[78]，該蛋白家族可以選擇性地結合在 B 細胞κ-輕鏈增強子上調控基因表達，幾乎所有動物細胞中都存在 NF-κB，它們參與細胞對外界刺激的響應，如重金屬、病毒等。在細胞的炎癥反應、免疫應答等過程中 NF-κB 起到關鍵性作用，其調節紊亂會引起自身免疫性疾病[79]。Ding 等[80]在一項職業性汞中毒受試者研究中，通過雙熒光素酶報告實驗證實 miR-92a 的靶基因之一為 NF-κB，在受試者血液中 miR-92a、NF-κB 表達水平上調，而靶基因 KLF-4 表達降低，由此推斷出 miR-92a 可靶向 KLF-4 激活 NF-κB，從而在汞毒性中發揮重要作用。NF-κB 可參與心臟病合并糖尿病的整個過程，Wang 等[81]在糖尿病相關心血管疾病（diabetes-mediated cardiovascular disease, DM-CAD）研究中發現，miR-92a 在 DM-CAD 患者血漿中表達上調，NF-κB 活性增高，由此推斷 miR-92a 可能通過激活 NF-κB 及下游炎癥通路參與 CAD 的發生。可見，作為炎癥刺激因子的 NF-κB 在多種免疫疾病中發揮著重要作用，可與 miR-92a 協同加速炎性反應，可作為診斷疾病的潛在致病基因。
2.5 miR-92a 靶向 FBXW7
FBXW7 是 F-box 蛋白家族的一員，是泛素-蛋白酶體復合物的一部分[82]，為細胞周期 S 期蛋白 F 泛素連接酶的靶蛋白識別成分，包含了若干蛋白質相互作用的保守結構域。FBXW7 蛋白主要負責底物磷酸化，FBXW7 被證實是一種抑癌基因[83]；作為泛素蛋白酶體降解途徑的重要識別因子，FBXW7 的底物很多都是癌基因，因此 FBXW7 表達異常可促進癌癥發生。近年來，人們逐漸重視 FBXW7 的致病機制，發現 FBXW7 是 miR-92a 的下游靶點[26]；同時，Ni 等[84]通過 Western-Blot 實驗發現 FBXW7 上調可部分減弱 miR-92a 對非小細胞肺癌的致瘤作用；而過表達 miR-92a 可進一步抑制 FBXW7 活性，由此可知 miR-92a 可能靶向 FBXW7 發揮致病作用。Yang 等[85]進一步研究發現，miR-92a 高表達與肝細胞癌預后不良相關，而過表達 FBXW7 可消除 miR-92a 對肝細胞癌細胞增殖、細胞周期和凋亡的影響，逆轉腫瘤惡化，進一步證實了之前的觀點。
2.6 miR-92a 靶向 JNK
JNK 信號轉導通路是 MAPK 通路的重要分支，它在細胞周期等多種生理和病理過程中起重要作用[86]。JNK 的主要靶點是早期反應轉錄因子 c‐Jun，它是接頭蛋白 1復合物的組成部分[87]。JNK 主要在高脂飲食生活方式有關的代謝改變及炎癥反應中發揮作用，當受到高脂飲食的驅動時，JNK 可誘發糖尿病炎性病變，而氧化應激是炎性反應的重要機制，在動脈粥樣硬化發展中，病變血管中的氧化應激通過激活 JNK 通路促進血管平滑肌細胞凋亡，該通路已被確定為巨噬細胞中 miR-92a 的分子靶點；而 miR-92a 過表達可逆轉這一機制[88]。另外而 He 等[89]發現 miR-92a 直接靶向 JNK 信號抑制劑 DUSP10，增強了 JNK 信號通路活性，促使胰腺炎進一步惡化，而 Wang 等[90]再次證實了以上觀點。
2.7 miR-92a 靶向其他基因
miR-92a 可參與體內多種組織器官生長調控，缺乏 miR-92a 將使細胞和組織的增生修復能力減弱。有研究通過在鼠胚中敲除 miR-92a 后觀察發現，出生后小鼠心肺功能發育不全，可知 miR-92a 對器官發育具有重要作用[91]。而多數研究似乎均傾向于 miR-92a 是通過靶向靶基因而發揮生物學作用得，由此，目前研究者們對 miR-92a 與靶基因的關系更有興趣，使其研究成為熱點[92]，如 Romero 等[93]在 B 淋巴細胞白血病中發現，miR-92a 可調節 FOXP1 表達，從而降低白血病對化療的敏感性；Dai 等[94]現，miR-92a 負調控 MUC5AC 可阻斷杯狀細胞化生，可作為治療哮喘的有效方法。另外，隨著研究的不斷深入，人們對 miR-92a 致病機制的認識不斷完善，抑制其生物學功能成為一種診療趨勢，其抑制劑研發成為了新熱點。Wu 等[95]在一項納米材料研發技術中首次利用血管內皮生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR2）單克隆抗體修飾近紅外熒光磷化銦量子（indium phosphide quantum dots, InP）點，提供靶向給藥功能，將 miR-92a 抑制劑連接到 VEGFR2-InP 量子點上，從而使功能化的 InP 納米復合材料選擇性靶向腫瘤部位，從而發揮靶向治療功能。因此，miR-92a 抑制聯合納米技術有望成為有前景的腫瘤細胞靶向治療方式。
3 miR-92a 在惡性腫瘤化療中的作用機制
隨著 miR-92a 在惡性腫瘤中的研究不斷深入，人們逐漸發現 miR-92a 可降低惡性腫瘤對化療的敏感性[12, 33]。因其在進化中高度保守，因此本身致癌作用不明顯，總是通過靶向靶蛋白或靶基因而發揮致病作用[96]，而 miR-92a 在惡性腫瘤中對放化療的影響也是通過這一機制實現[60, 97]，如 Li 等[60]為了尋找子宮內膜異位癥對雌激素耐藥的潛在機制，通過免疫組織化學實驗證實，與正常組織相比，miR-92a 在病理組織中呈高表達，伴隨著抑癌基因 PTEN 表達活性降低，由此他們推斷 miR-92a 表達異常調控 PTEN 分化可能是其耐藥的潛在機制；基于此，他們通過抑制 miR-92a 后發現，子宮內膜異位癥對雌激素敏感性回升，進一步證實 miR-92a 是促進癌癥對化療耐藥的機制之一，而通過調節 miR-92a 的表達可能是未來放化療的有效替代治療方式。在此基礎上，Binderup 等[37]在一項白血病對酪氨酸激酶抑制劑耐藥的研究中，利用 antagomiR 抑制 miR-92a 表達，誘導癌細胞程序性死亡及癌組織壞死，使白血病對酪氨酸激酶抑制劑的敏感性提高，由此達到了治愈的效果。可見，miR-92a 雖為腫瘤促耐藥因子，但通過調節 miR-92a 表達可能成為未來的化療替代治療方式。
4 小結
自 miRNA 被發現以來，人們越來越重視其在生命活動中的作用。目前的研究已證實， miRNA 可作為診斷疾病的一種穩定生物標志物[75]。因其在進化中高度保守，只有在組織細胞受到破壞時才可釋放入血或體液[98]，并可穩定存在于體液及血液中[99]，主要與靶基因形成復雜的調控網絡參與氧化、應激等多種生物學功能[100]。作為 miRNA 家族一員，miR-92a 在大多數腫瘤中表達上調[101-103]，但在極少數研究中發現，miR-92a 呈低表達，如有研究發現，miR-92a 低表達可抑制乳腺癌增殖，而過表達則相反[104]。由此可見，miR-92a 在不同疾病中發揮的作用可能存在差異，但其具體機制并未完全闡明，未來有待進一步探索。miR-92a 靶向靶基因在疾病中的研究是近年來的熱點，其靶基因網絡在多項研究中得以證實，逆轉 miR-92a 異常表達可能成為一種治療策略。目前關于 miR-92a 的研究集中在惡性腫瘤領域，同時，研究證明 miR-92a 異常表達與癌癥對化療敏感性降低密切相關[39，97]，而通過人為調控 miR-92a 表達可使患者從化療中獲益，因此抑制 miR-92a 表達，可能成為未來化療替代治療的潛在治療方式。在本文中，通過對 miR-92a 進行綜述，可發現 miR-92a 在疾病發生發展中具有以下特點：① miR-92a 僅能通過靶向靶基因或靶蛋白才能發揮致病作用；② miR-92a 往往在疾病發生發展中上調；③ miR-92a 表達與癌細胞增殖、侵襲及轉移呈正相關，與癌細胞凋亡呈負相關，可作為診斷標志物；④ 在化療耐藥患者血液或組織中，miR-92a 往往呈高表達，而調控 miR-92a 活性后，可促進患者對化療的敏感性；⑤ 調控 miR-92a 在體內的表達可能成為未來化療替代治療方式。但目前鮮有 miR-92a 與放療關系的研究，對于 miR-92a 與放療的影響目前還不清楚，未來有待進一步探索。miR-92a 作為一種診斷和預后標志物，無論是對代謝治療、化療、靶向治療或是放療均具有指導作用。不斷深入對 miR-92a 的研究，逐漸完善 miR-92a 在疾病中的作用及其涉及的通路，以 miR-92a 為靶點的生物靶向治療將成為腫瘤治療的新熱點，在腫瘤預防、治療、預后評估中具有重要的應用價值。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。