急性呼吸窘迫綜合征是各種損傷因素作用而導致的急性彌漫性炎癥性肺損傷，以呼吸窘迫和難以糾正的低氧血癥為主要表現的臨床綜合征，其發病機制復雜，病理生理改變存在異質性，且病死率居高不下，嚴重危及患者的生命健康。通過回顧近年來國內外相關研究，該文就急性呼吸窘迫綜合征的危險因素、診斷、治療方法的研究進展作一綜述，以期為臨床診療和未來探索提供依據與參考。
引用本文： 張麗慧, 陳雪融. 急性呼吸窘迫綜合征的危險因素預測及診療進展. 華西醫學, 2023, 38(1): 103-110. doi: 10.7507/1002-0179.202210208 復制
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）本質為各種損傷因素所導致的急性彌漫性炎癥性肺損傷，以呼吸窘迫和難以糾正的低氧血癥為主要臨床表現[1]。據統計，全球范圍內重癥患者中 ARDS 的發生率為 10.4%，占需要機械通氣患者的 23.4%[2]，死亡率為 43.4%[3]～73%[4]。ARDS 嚴重威脅人類的生命健康，也增加了全球公共衛生負擔[5]。如何識別早期危險因素、準確診斷及有效治療 ARDS（降低病死率并改善預后），已成為目前國內外學者的關注焦點所在。因此，本文就 ARDS 的診療研究進展進行綜述，并介紹了 ARDS 的早期危險因素、診斷、治療方案等，旨在為早期識別、準確診斷、有效治療和未來探索 ARDS 診療方向提供依據與參考。
1 ARDS 的危險因素
ARDS 的發病機制復雜，如炎癥反應失衡、免疫失衡、上皮/內皮細胞損傷、凝血與纖溶失衡、細胞凋亡等，與這些機制相關的危險因素亦多種多樣，較為常見的包括個人與環境因素、基礎疾病評分相關危險因素、生物標志物、治療措施等。
1.1 個人與環境相關危險因素
個人與環境因素在 ARDS 的發病中占據重要地位。研究表明，較大的年齡與 ARDS 的發生相關，Xu 等[6]研究發現 ARDS 患者的中位年齡為 56.5 歲，比非 ARDS 患者大 7.5 歲，Wang 等[7]認為年齡大于 65 歲是 ARDS 的潛在危險因素，Reynolds 等[8]則認為年齡≥80 歲的老年患者比年輕患者發生 ARDS 的概率更低。也有研究認為性別（男性）[6，9]和體質量指數（body mass index，BMI）≥25 kg/m2[6]的人發展成 ARDS 的可能性更大。有研究則都認為有吸煙史的患者發生 ARDS 的風險較大[10-11]。美國一項關于環境因素影響的研究表明，長期暴露于 PM2.5 和臭氧環境中與 ARDS 發生風險增加相關[12]。因此，患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、長期暴露于 PM2.5 和臭氧環境中等因素為 ARDS 的危險因素。
1.2 基礎疾病與評分相關危險因素
不同基礎疾病導致并發 ARDS 的風險大小亦不相同。研究表明，膿毒癥（46.8%）、肺炎（44.9%）、休克（44.4%）、胰腺炎（3.4%）、肺挫傷（1.4%）和溺水（0.2%）等均是 ARDS 常見危險因素[13]，鈍挫傷、嚴重頭胸部損傷是 ARDS 的獨立危險因素[9]，瘧疾、登革熱、鉤端螺旋體病等熱帶病亦是 ARDS 的致病因素[14]。胸部創傷嚴重程度評分（Thoracic Trauma Severity，TTS）13～25 分是 ARDS 的獨立危險因素［優勢比為 25.8，95%置信區間（6.7，99.6），P<0.000 1］[15]；肺損傷預測評分（Lung Injury Prediction Score，LIPS）、急性生理與慢性健康評價Ⅱ（Acute Physiological and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ）評分也與 ARDS 發生相關[16]。所以，當患者合并膿毒癥、肺炎、休克、嚴重外傷、熱帶病等疾病，或 TTS、LIPS、APACHEⅡ 評分升高時均應警惕合并 ARDS 可能。
1.3 相關生物標志物
在 ARDS 的發生發展過程中會產生多種獨特的生物因子，統稱為 AIDS 相關生物標志物，有助于 ARDS 的早期預測及診斷，目前的研究已從細胞學深入到分子學甚至基因學。研究發現，淋巴細胞減少（≤1.0×109/L）是 ARDS 的潛在危險因素[7]；血管生成素-2 水平良好的對 ARDS 的發生進行預測［靈敏度為 66.67%，特異度為 75.22%，受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）為 0.735］[16]；水通道蛋白 5 的表達在 ARDS 中普遍存在[17]。循環血清微 RNA-92a 是膿毒癥誘導 ARDS 的危險因素[18]；腫瘤壞死因子及白細胞介素中的個別位點亦是 ARDS 的危險因素[19]。因此，當患者淋巴細胞減少、血管生成素-2 上升及特定的基因位點出現時應意識到發生 ARDS 風險。
1.4 治療措施相關危險因素
臨床治療原發疾病的某些措施也可能導致 ARDS 的發生。一項 meta 分析認為，圍手術期輸血和氣道壓力水平對術后發生 ARDS 的風險增加相關[20]；Daher 等[9]認為紅細胞和全血制品輸血是 ARDS 的獨立危險因素。Howells 等[10]則認為二氫吡啶等藥物的使用與 ARDS 增加相關。因此，在臨床中對患者進行大量輸血、機械通氣時高氣道壓力、使用特殊藥物治療時，應考慮到并發 ARDS 可能。
綜上所述，當患者合并 ARDS 的危險因素（如個人及環境因素、相關基礎疾病、生物標志物等），應高度警惕并發 ARDS 可能。鑒于 ARDS 的危險因素多樣且機制復雜，目前尚缺乏大樣本、多中心數據分析結果支持，尋找可靠的危險因素和早期預測指標并明確其作用機制還有待進一步研究探索。
2 ARDS 的診斷標準
ARDS 自 1967 年被首先報告以來，其診斷標準幾經變遷，作為一組在臨床和生物學上均具有高度異質性的綜合征，ARDS 的診斷極為復雜[1]。制定并采用精確且統一的 ARDS 診斷標準既有利于臨床治療方案的選擇，又便于科學研究的進行與比較。1994 年美國-歐洲 ARDS 共識委員會達成了第一個關于 ARDS 診斷標準的共識[21]，但在臨床運用中存在病程時長不具體、氧合情況劃分不詳細、雙肺浸潤病因未區分等問題。至 2012 年國際重癥監護醫學會議制定了新的 ARDS 診斷標準—柏林定義[1]，是目前最為全面具體且使用最為廣泛的診斷標準。
3 ARDS 治療方案
3.1 呼吸支持策略
3.1.1 無創正壓機械通氣策略
長期以來，無創正壓通氣在急性呼吸衰竭治療中得到了廣泛的應用[22]。但針對 ARDS 的治療上，無創正壓通氣的應用尚有爭議[23]。有研究認為，與有創機械通氣相比較，無創正壓通氣能顯著降低 ARDS 患者的醫院死亡率和縮短住院時間，并且無創正壓通氣治療失敗患者的醫院死亡率和住院時間沒有顯著差異，可以考慮在 ARDS 中進行無創正壓通氣的初步試驗[24]。也有研究認為，早期拔管后使用無創正壓通氣序貫治療可減少通氣支持總時間、呼吸機相關性感染風險和住院時間[25]。一項傾向調整分析則表明，患者在無創正壓通氣失敗后插管出現復合并發癥的概率增加，此類復合并發癥與重癥監護室（intensive care unit，ICU）死亡概率增加有關[26]。近期的 meta 分析表明，早期應用無創正壓通氣可降低 ARDS 患者的氣管插管率，但不會改變這些患者的死亡率[23]。基于上述證據，在 ARDS 的通氣策略中，無創正壓通氣適用于輕度 ARDS［氧合指數，即動脈血氧分壓/吸入氣氧濃度（arterial partial pressure of oxygen/fraction of inspired oxygen，PaO2/FiO2）為 200～300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］者，可提高氧合指數并降低氣管插管率，亦適用于 ARDS 早期拔管后的序貫治療，可減少機械通氣時間。但是伴有膿毒癥、慢性肝病、較高的 APACHE Ⅱ評分的患者[24]，或無創正壓通氣治療 1 h 后患者的氧合指數仍小于 146 mm Hg[27]，或無創正壓通氣治療下出現多臟器衰竭[28]的患者，預示無創正壓通氣治療失敗可能性大，應選擇插管，開始有創機械通氣。
3.1.2 有創機械通氣策略
有創機械通氣治療能夠有效地緩解呼吸窘迫癥狀、改善低氧血癥，在 ARDS 的治療中占極為重要的地位。機械通氣已被確定為一種誘導肺損傷的因素，可加重首次炎癥沖擊的肺效應，導致呼吸機誘導的肺損傷（ventilator induced lung injury，VILI）[29]。Sutherasan 等[30]認為 VILI 主要與肺泡過度擴張、肺泡塌陷和周期性重新開放這 2 種現象相關。有研究表明，在新型冠狀病毒肺炎引起的呼吸衰竭患者中，有創機械通氣的氣壓性創傷患者占 40%[31]，對患者預后產生嚴重的不良影響。ARDS 患者機械通氣的目標已從維持重要氣體交換轉變為保護肺免受 VILI[32]。鑒于有創機械通氣治療是一把雙刃劍，在制定 ARDS 患者的有創機械通氣策略時，應最高限度地發揮有創機械通氣改善低氧血癥和呼吸窘迫的優勢，同時最大程度上減少有創機械通氣誘導的肺損傷。本文將從潮氣量、呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）、肺復張（recruitment maneuver，RM）、氣道壓力釋放通氣（airway pressure release ventilation，APRV）、高頻振蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV）、俯臥位通氣這幾個方面來進行闡述。
① 潮氣量。潮氣量高導致肺泡過度擴張被認為是誘發 VILI 的主要因素之一。高潮氣量可加重肺水腫和肺損傷，而過低的潮氣量則可能帶來難治性低氧血癥和高碳酸血癥[33]。有研究表明，低潮氣量可改善 ARDS 患者的低氧血癥[34]，并可降低醫院死亡率、縮短住院時間和降低總費用[35]。Richard 等[36]的研究表明，超低潮氣量可降低 ARDS 患者肺泡勞損和驅動壓力，從而減輕呼吸機所致肺損傷，但其主要缺點是加重呼吸性酸中毒。因此，建議 ARDS 患者針對不同的理想體重，設置初始潮氣量為 4～8 mL/kg，在保持 pH 值≥7.20 前提下，可緩慢地減少潮氣量。有研究表明，可通過誘導輕度低溫（體溫 35～36℃），達到極低潮氣量（4 mL/kg 理想體重）通氣[37]。在降低潮氣量的過程中需嚴密監測患者的耐受性，若出現嚴重的酸堿失衡、高碳酸血癥需及時處理，必要時可給予體外二氧化碳清除等。
② PEEP。在動物研究中，PEEP 可在較低肺呼氣容積和氣道壓力時，降低或阻止 VILI，可使部分肺不張或充滿液體的肺區域恢復，使更多的肺區域在吸氣時可用于充氣[38]。ARDS 導致功能性殘余容量（functional residual capacity，FRC）降低，而充足的 PEEP 可恢復部分 FRC[39]。Meta 分析顯示對 PEEP 增加可氧合改善的 ARDS 患者，高 PEEP［PEEP≥10 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）］可降低住院死亡率、ICU 病死率和 28 d 病死率且高 PEEP 不會增加氣壓性創傷的風險[40]。而使用多變量分數多項式交互作用方法分析則發現：若 ARDS 患者氧合指數在 100～150 mm Hg，較高的 PEEP 則可降低住院死亡率；若 PaO2/FiO2<100 mm Hg，較高的 PEEP 無明顯獲益；若 ARDS 患者 PaO2/FiO2≥200 mm Hg，較高的 PEEP 可能受到損害[41]。Sang 等[42]則認為根據最佳靜態肺順應性個體化滴定 PEEP 可改善肺力學和血氣。因此，對于具有正氧合效應或 PaO2/FiO2 在 100～150 mm Hg 之間的患者可適當增加 PEEP，以期降低死亡率。同時針對不同患者應個體化滴定 PEEP，可根據最佳靜態肺順應性、電阻抗層析成像[43]或呼氣末肺容積/PEEP 與靜態呼吸系統順應性相結合[44]等方法確定 ARDS 患者最佳 PEEP。
③ RM。RM 是指通過一種有意識的瞬時增加跨肺壓而重新打開不穩定、塌陷肺泡的動態過程，能夠使呼氣末肺泡體積增加、減少血管外肺水，從而改善 ARDS 患者氧合、血管外肺水指數、減少呼吸機使用天數和 ICU 住院時間的方法[45]。研究表明，RM 策略可顯著改善重度燒傷合并 ARDS 患者的氧合及預后[46]，與流感相關 ARDS 的良好臨床結果可能相關[47]。一項 meta 分析結果表明，在 ARDS 患者中，系統使用 RM 并不能顯著改善 28 d 死亡率。RM 的使用與氧合改善、不經常使用搶救治療等積極的影響相關，同時也與血流動力學障礙等負面影響相關[48]。臨床上常用的 RM 方法是持續充氣（sustained inflation，SI）-RM 及在壓力控制通氣（pressure controlled ventilation，PCV）模式下應用 RM 策略。在一項關于 RM 方法的研究中，SI-RM 為直接將吸氣峰壓值提高為 45 cm H2O 并持續 40 s，PCV-RM 是在 2 min 內獲得 45 cm H2O 的吸氣峰壓，結果 PCV-RM 在降低肺動脈平均壓、肺毛細血管楔壓、肺血管阻力指數、右心室搏出功指數等多個方面均優于 SI-RM[49]。因此，建議對 ARDS 患者行 PCV 模式下的 RM 策略，以改善氧合、縮短機械通氣時間并減少對血流動力學產生的負面影響。
④ APRV。APRV 是一種壓力控制機械通氣模式，有強制呼吸和自發呼吸 2 種類型，機制為使用高水平氣道壓力持續指定時限，保持足夠的肺容量和開放肺泡數量，以維持氧合；然后短時間內釋放氣體，在低氣道峰壓及平臺壓前提下增加通氣量，以排除肺內二氧化碳。有研究表明，使用 APRV 可改善患者氧合及血流動力學同時減少鎮靜劑用量，最終改善預后[50]。動物研究亦表明 APRV 與標準低潮氣量通氣相比可以減弱肺通透性、肺水腫和表面活性劑降解，從而使肺泡更加穩定，達到減少 VILI 發生[51]。但有研究認為 APRV 的性能取決于操作者選擇的設置和呼吸機本身的性能，稍有不慎即可因大潮氣量等導致肺損傷[52]。由于學術上對 APRV 的利弊存在極大爭議，且目前缺乏大量實驗數據及研究支持，因此臨床上已極少使用 APRV 作為 ARDS 的機械通氣策略，尚有待進一步研究探討。
⑤ HFOV。HFOV 以 3～5 次/s 呼吸的高頻率可提供約 1～2 mL/kg 的潮氣量來進行氣體交換，較高的平均氣道壓能促使塌陷的肺泡復張，并且高頻率通氣能維持呼吸周期持續性的高平均氣道壓，從而避免因肺泡反復打開-閉合易導致的 VILI。一項 meta 分析表明，HFOV 可能提高存活率，且不會對患者造成高碳酸血癥、休克、氣壓傷、頑固的低氧血癥等不良反應[53]。但在隨后的一項多中心隨機對照試驗結果卻顯示：在中度至重度 ARDS 成人患者中，早期應用 HFOV 可能會增加住院患者死亡率，并且使用更大劑量和更長時間的鎮靜劑、血管活性藥物、神經肌肉阻斷劑[54]。因此，在沒有更多支持 HFOV 有利的證據出現情況下，不推薦 HFOV 應用于 ARDS 的常規治療。
⑥ 俯臥位通氣。自 1974 年 Dardeir 等[55]首次提出俯臥位的概念以來，就得到學術界的廣泛關注與認可。俯臥位通氣通過改變患者體位，使肺通氣分布及灌注分布更為均勻，能促進分泌物的清除減少肺不張并改善右心室功能，已被證明可以改善氧合和預防呼吸機引起的肺損傷，是一種很好的治療 ARDS 的方法。研究表明，俯臥位通氣可改善動脈血氧飽和度，且對生理指標無不良影響[56]，可使 PaO2/FiO2 增加約 35 mm Hg，相對分流分數減少約 30%[57]，聯合保護性通氣策略可顯著降低死亡率[58]。一項比較各種通氣策略對 ARDS 死亡率的影響的 meta 分析顯示，低潮氣量聯合俯臥通氣能最大限度地降低中、重度 ARDS 患者的死亡率[59]。與此同時，采取俯臥位通氣可能導致的不良事件也應得到足夠的重視，如形成壓瘡、氣管導管意外脫落或阻塞、氣胸等[60]。因此，在配備足量經過專業培訓的工作人員情況下，推存常規對中度及重度 ARDS 患者采取早期且長時間俯臥位通氣治療，同時預防不良事件的出現。
3.2 體外生命支持
3.2.1 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）
ECMO 是通過循環泵、膜式氧合器等裝置將血液在體外進行氣體交換后回輸至體內，為全身臟器提供充分的氧供的一種可替代大部分心臟及肺功能的治療方式，是體外生命支持的模式之一。危重癥 ARDS 呼吸衰竭患者主要采用靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）途徑進行治療[61]。一項將 VV-ECMO 治療重癥 ARDS 與常規治療療效相比較的 meta 分析顯示，接受 ECMO 治療的患者在離開 ICU 后存活天數更長，且沒有呼吸、心血管、腎臟和神經功能衰竭，可顯著降低 90 d 死亡率[62]。Aretha 等[63]的研究表明，當局限于高質量的研究時，ECMO 可致死亡率顯著提高，但在 H1N1 患者中，體外生命支持對死亡率卻有明顯的潛在益處，因此在獲得更多高質量的數據之前，ECMO 應該作為嚴重低氧性 ARDS 患者的搶救性治療的一種選擇。應用 ECMO 患者短期內可能發生凝血功能障礙、血栓形成、出血、血管損傷等嚴重并發癥，且費用高，需專業團隊操作[64]。鑒于 ECMO 的優缺點，Peek 等[65]認為 Murray 肺損傷評分超過 3.0 或 pH 值低于 7.20 的嚴重但可逆的成年呼吸衰竭患者可作為篩選條件。綜上，建議對經常規治療后仍難以改善氧合或嚴重酸中毒的 ARDS 患者運用 ECMO 進行搶救性治療，實施時尚需密切關注患者凝血功能等。
3.2.2 無泵的體外肺輔助系統（punpless extracorporeal lung assist system，pECLA）
pECLA 利用股動脈-靜脈間的壓差作為動力，驅使血液在體外進行部分氣體交換，主要作用于清除二氧化碳。研究表明，與傳統的泵驅動系統相比，pECLA 系統具有較小的限制、局限性和副作用，對于 ARDS 和腦損傷患者是一種有希望的替代系統[66]。用 pECLA 在體外清除二氧化碳可以使臨床上實施極低潮氣量通氣（約 3 mL/kg）更為容易，兩者相結合有進一步減少 VILI 的潛力[67]。Petran 等[68]的研究認為需機械通氣的 ARDS 患者使用無泵體外肺輔助可使肺保護性通氣得到優化，PaCO2 顯著降低，酸中毒得到補償。雖然相較于 ECMO，pECLA 能減少循環泵對血細胞的損傷，但并不能使患者氧合大幅度的提高[68]，且極低潮氣量通氣聯合 pECLA 體外清除二氧化碳的策略是否能改善 ARDS 患者的生存仍有待進一步研究[67]。因此，在 pECLA 尚未能解決氧合改善等問題前，可暫將其視為 ECMO 的補充方案，當 ARDS 患者伴有 ECMO 的絕對禁忌時可酌情使用。現階段建議合并嚴重高碳酸血癥且無危及生命的低氧血癥的 ARDS 患者可通過 pECLA 進行體外二氧化碳清除治療[68]。
3.3 藥物治療
3.3.1 糖皮質激素
ARDS 本質上是肺部急性炎癥性損傷，炎癥被認為是 ARDS 的關鍵發病機制，因此作為最常用的抗炎和免疫調節藥物的糖皮質激素[69]，被廣泛應用于 ARDS 的治療中。有研究表明，長時間的甲潑尼龍治療可縮短 ARDS 的病程，改善臨床結果，降低醫院死亡率和醫療保健的利用率[70]。但也有研究認為沒有足夠可信的數據證明糖皮質激素治療對 ARDS 患者死亡率具有有利影響[71]，甚至可導致感染并發癥增加[72]。鑒于上述爭議，Zhao 等[73]對此問題進行 meta 分析顯示，早期開始長期低劑量糖皮質激素治療能明顯降低 ARDS 患者的死亡率。因此，推薦在 ARDS 早期（確診后 1 周內）開始長時間（≥7 d）、低劑量［40～60 mg/d 或 1～2 mg/（kg·d）甲潑尼龍琥珀酸鈉或其他等效藥物］的糖皮質激素治療[73]，同時注意預防激素相關感染等并發癥。
3.3.2 神經肌肉阻滯劑（neuromuscular blocking agent，NMBA）
ARDS 患者肺氣體交換功能下降，嚴重的低氧血癥導致呼吸頻速且窘迫，而頻繁的肺泡打開閉合是導致 VILI 發生的機制之一，因此能夠阻斷神經-肌肉之間的興奮信號傳遞，可以減弱自主呼吸的 NMBA 就成為了學術界的關注焦點。Honore 等[74]的研究認為，應用 NMBA 可以使患者與呼吸機同步，更好的 RM，減少 VILI 及氧氣消耗，甚至可以直接緩解肺和全身炎癥的進展。在 2021 年的一項 meta 分析認為，ARDS 患者中，早期（發病 48 h 內）使用 NMBA 可以改善氧合，減少 VILI 發生率，降低 21～28 d 的死亡率，但不能改善 90 d 的死亡率[75]。同時 NMBA 亦可能導致呼吸機相關性的感染率增加、脫機困難等不良后果。因此，在充分評估安全性的情況下，建議中度至重度 ARDS 的患者在發病早期（48 h 內）使用 NMBA。
目前對于 ARDS 治療藥物的研究還包括抗彈性蛋白酶藥、抗氧化劑、血管擴張劑、他汀類等多種相關藥物，并涉及遺傳學、蛋白質組學、基因組學等領域，但時至今日仍尚未有一種藥物取得突破性進展，這或許與 ARDS 發病機制的復雜性、病理生理改變的異質性相關，尚有待于更多的臨床研究去進一步探索發現。
4 小結
綜上所述，ARDS 的危險因素包括高齡、BMI 異常、淋巴細胞減少、血管生成素-2 上升，或合并膿毒癥、肺炎、休克、嚴重外傷等疾病，或 TTS、LIPS、APACHEⅡ評分升高，又或進行大量輸血、使用特殊藥物治療等。ARDS 的診斷及分度推薦采用 2012 柏林標準。輕度 ARDS 者可先試用無創正壓通氣治療，再根據患者病情改善情況進行評估是否調整為有創機械通氣。進行有創機械通氣時，應個體化滴定 PEEP 及設置潮氣量，RM 策略需在 PCV 模式下進行，并推存對中度及重度 ARDS 患者采取早期且長時間的俯臥位通氣治療，不建議常規使用 APRV 及 HFOV 作為 ARDS 的機械通氣策略。對經常規治療后仍難以改善氧合或嚴重酸中毒的 ARDS 患者，建議運用 ECMO 進行搶救性治療，pECLA 可做為 ECMO 的補充方案。藥物治療上，建議 ARDS 早期開始長時間低劑量的糖皮質激素治療，中度至重度 ARDS 發病早期使用 NMBA。
ARDS 作為臨床多發的急危重癥，積極探尋早期危險因素、有效的治療方法并最終改善患者預后是臨床研究努力的方向及目標。目前在機械通氣、體外生命支持及藥物使用方面已取得一定成果，但仍需不斷的深入研究，以期未來能探索出更為準確可靠的危險因素和兼具實用性、有效性、前瞻性的治療方法，為臨床提供最佳的診療方案。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）本質為各種損傷因素所導致的急性彌漫性炎癥性肺損傷，以呼吸窘迫和難以糾正的低氧血癥為主要臨床表現[1]。據統計，全球范圍內重癥患者中 ARDS 的發生率為 10.4%，占需要機械通氣患者的 23.4%[2]，死亡率為 43.4%[3]～73%[4]。ARDS 嚴重威脅人類的生命健康，也增加了全球公共衛生負擔[5]。如何識別早期危險因素、準確診斷及有效治療 ARDS（降低病死率并改善預后），已成為目前國內外學者的關注焦點所在。因此，本文就 ARDS 的診療研究進展進行綜述，并介紹了 ARDS 的早期危險因素、診斷、治療方案等，旨在為早期識別、準確診斷、有效治療和未來探索 ARDS 診療方向提供依據與參考。
1 ARDS 的危險因素
ARDS 的發病機制復雜，如炎癥反應失衡、免疫失衡、上皮/內皮細胞損傷、凝血與纖溶失衡、細胞凋亡等，與這些機制相關的危險因素亦多種多樣，較為常見的包括個人與環境因素、基礎疾病評分相關危險因素、生物標志物、治療措施等。
1.1 個人與環境相關危險因素
個人與環境因素在 ARDS 的發病中占據重要地位。研究表明，較大的年齡與 ARDS 的發生相關，Xu 等[6]研究發現 ARDS 患者的中位年齡為 56.5 歲，比非 ARDS 患者大 7.5 歲，Wang 等[7]認為年齡大于 65 歲是 ARDS 的潛在危險因素，Reynolds 等[8]則認為年齡≥80 歲的老年患者比年輕患者發生 ARDS 的概率更低。也有研究認為性別（男性）[6，9]和體質量指數（body mass index，BMI）≥25 kg/m2[6]的人發展成 ARDS 的可能性更大。有研究則都認為有吸煙史的患者發生 ARDS 的風險較大[10-11]。美國一項關于環境因素影響的研究表明，長期暴露于 PM2.5 和臭氧環境中與 ARDS 發生風險增加相關[12]。因此，患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、長期暴露于 PM2.5 和臭氧環境中等因素為 ARDS 的危險因素。
1.2 基礎疾病與評分相關危險因素
不同基礎疾病導致并發 ARDS 的風險大小亦不相同。研究表明，膿毒癥（46.8%）、肺炎（44.9%）、休克（44.4%）、胰腺炎（3.4%）、肺挫傷（1.4%）和溺水（0.2%）等均是 ARDS 常見危險因素[13]，鈍挫傷、嚴重頭胸部損傷是 ARDS 的獨立危險因素[9]，瘧疾、登革熱、鉤端螺旋體病等熱帶病亦是 ARDS 的致病因素[14]。胸部創傷嚴重程度評分（Thoracic Trauma Severity，TTS）13～25 分是 ARDS 的獨立危險因素［優勢比為 25.8，95%置信區間（6.7，99.6），P<0.000 1］[15]；肺損傷預測評分（Lung Injury Prediction Score，LIPS）、急性生理與慢性健康評價Ⅱ（Acute Physiological and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ）評分也與 ARDS 發生相關[16]。所以，當患者合并膿毒癥、肺炎、休克、嚴重外傷、熱帶病等疾病，或 TTS、LIPS、APACHEⅡ 評分升高時均應警惕合并 ARDS 可能。
1.3 相關生物標志物
在 ARDS 的發生發展過程中會產生多種獨特的生物因子，統稱為 AIDS 相關生物標志物，有助于 ARDS 的早期預測及診斷，目前的研究已從細胞學深入到分子學甚至基因學。研究發現，淋巴細胞減少（≤1.0×109/L）是 ARDS 的潛在危險因素[7]；血管生成素-2 水平良好的對 ARDS 的發生進行預測［靈敏度為 66.67%，特異度為 75.22%，受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）為 0.735］[16]；水通道蛋白 5 的表達在 ARDS 中普遍存在[17]。循環血清微 RNA-92a 是膿毒癥誘導 ARDS 的危險因素[18]；腫瘤壞死因子及白細胞介素中的個別位點亦是 ARDS 的危險因素[19]。因此，當患者淋巴細胞減少、血管生成素-2 上升及特定的基因位點出現時應意識到發生 ARDS 風險。
1.4 治療措施相關危險因素
臨床治療原發疾病的某些措施也可能導致 ARDS 的發生。一項 meta 分析認為，圍手術期輸血和氣道壓力水平對術后發生 ARDS 的風險增加相關[20]；Daher 等[9]認為紅細胞和全血制品輸血是 ARDS 的獨立危險因素。Howells 等[10]則認為二氫吡啶等藥物的使用與 ARDS 增加相關。因此，在臨床中對患者進行大量輸血、機械通氣時高氣道壓力、使用特殊藥物治療時，應考慮到并發 ARDS 可能。
綜上所述，當患者合并 ARDS 的危險因素（如個人及環境因素、相關基礎疾病、生物標志物等），應高度警惕并發 ARDS 可能。鑒于 ARDS 的危險因素多樣且機制復雜，目前尚缺乏大樣本、多中心數據分析結果支持，尋找可靠的危險因素和早期預測指標并明確其作用機制還有待進一步研究探索。
2 ARDS 的診斷標準
ARDS 自 1967 年被首先報告以來，其診斷標準幾經變遷，作為一組在臨床和生物學上均具有高度異質性的綜合征，ARDS 的診斷極為復雜[1]。制定并采用精確且統一的 ARDS 診斷標準既有利于臨床治療方案的選擇，又便于科學研究的進行與比較。1994 年美國-歐洲 ARDS 共識委員會達成了第一個關于 ARDS 診斷標準的共識[21]，但在臨床運用中存在病程時長不具體、氧合情況劃分不詳細、雙肺浸潤病因未區分等問題。至 2012 年國際重癥監護醫學會議制定了新的 ARDS 診斷標準—柏林定義[1]，是目前最為全面具體且使用最為廣泛的診斷標準。
3 ARDS 治療方案
3.1 呼吸支持策略
3.1.1 無創正壓機械通氣策略
長期以來，無創正壓通氣在急性呼吸衰竭治療中得到了廣泛的應用[22]。但針對 ARDS 的治療上，無創正壓通氣的應用尚有爭議[23]。有研究認為，與有創機械通氣相比較，無創正壓通氣能顯著降低 ARDS 患者的醫院死亡率和縮短住院時間，并且無創正壓通氣治療失敗患者的醫院死亡率和住院時間沒有顯著差異，可以考慮在 ARDS 中進行無創正壓通氣的初步試驗[24]。也有研究認為，早期拔管后使用無創正壓通氣序貫治療可減少通氣支持總時間、呼吸機相關性感染風險和住院時間[25]。一項傾向調整分析則表明，患者在無創正壓通氣失敗后插管出現復合并發癥的概率增加，此類復合并發癥與重癥監護室（intensive care unit，ICU）死亡概率增加有關[26]。近期的 meta 分析表明，早期應用無創正壓通氣可降低 ARDS 患者的氣管插管率，但不會改變這些患者的死亡率[23]。基于上述證據，在 ARDS 的通氣策略中，無創正壓通氣適用于輕度 ARDS［氧合指數，即動脈血氧分壓/吸入氣氧濃度（arterial partial pressure of oxygen/fraction of inspired oxygen，PaO2/FiO2）為 200～300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］者，可提高氧合指數并降低氣管插管率，亦適用于 ARDS 早期拔管后的序貫治療，可減少機械通氣時間。但是伴有膿毒癥、慢性肝病、較高的 APACHE Ⅱ評分的患者[24]，或無創正壓通氣治療 1 h 后患者的氧合指數仍小于 146 mm Hg[27]，或無創正壓通氣治療下出現多臟器衰竭[28]的患者，預示無創正壓通氣治療失敗可能性大，應選擇插管，開始有創機械通氣。
3.1.2 有創機械通氣策略
有創機械通氣治療能夠有效地緩解呼吸窘迫癥狀、改善低氧血癥，在 ARDS 的治療中占極為重要的地位。機械通氣已被確定為一種誘導肺損傷的因素，可加重首次炎癥沖擊的肺效應，導致呼吸機誘導的肺損傷（ventilator induced lung injury，VILI）[29]。Sutherasan 等[30]認為 VILI 主要與肺泡過度擴張、肺泡塌陷和周期性重新開放這 2 種現象相關。有研究表明，在新型冠狀病毒肺炎引起的呼吸衰竭患者中，有創機械通氣的氣壓性創傷患者占 40%[31]，對患者預后產生嚴重的不良影響。ARDS 患者機械通氣的目標已從維持重要氣體交換轉變為保護肺免受 VILI[32]。鑒于有創機械通氣治療是一把雙刃劍，在制定 ARDS 患者的有創機械通氣策略時，應最高限度地發揮有創機械通氣改善低氧血癥和呼吸窘迫的優勢，同時最大程度上減少有創機械通氣誘導的肺損傷。本文將從潮氣量、呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）、肺復張（recruitment maneuver，RM）、氣道壓力釋放通氣（airway pressure release ventilation，APRV）、高頻振蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV）、俯臥位通氣這幾個方面來進行闡述。
① 潮氣量。潮氣量高導致肺泡過度擴張被認為是誘發 VILI 的主要因素之一。高潮氣量可加重肺水腫和肺損傷，而過低的潮氣量則可能帶來難治性低氧血癥和高碳酸血癥[33]。有研究表明，低潮氣量可改善 ARDS 患者的低氧血癥[34]，并可降低醫院死亡率、縮短住院時間和降低總費用[35]。Richard 等[36]的研究表明，超低潮氣量可降低 ARDS 患者肺泡勞損和驅動壓力，從而減輕呼吸機所致肺損傷，但其主要缺點是加重呼吸性酸中毒。因此，建議 ARDS 患者針對不同的理想體重，設置初始潮氣量為 4～8 mL/kg，在保持 pH 值≥7.20 前提下，可緩慢地減少潮氣量。有研究表明，可通過誘導輕度低溫（體溫 35～36℃），達到極低潮氣量（4 mL/kg 理想體重）通氣[37]。在降低潮氣量的過程中需嚴密監測患者的耐受性，若出現嚴重的酸堿失衡、高碳酸血癥需及時處理，必要時可給予體外二氧化碳清除等。
② PEEP。在動物研究中，PEEP 可在較低肺呼氣容積和氣道壓力時，降低或阻止 VILI，可使部分肺不張或充滿液體的肺區域恢復，使更多的肺區域在吸氣時可用于充氣[38]。ARDS 導致功能性殘余容量（functional residual capacity，FRC）降低，而充足的 PEEP 可恢復部分 FRC[39]。Meta 分析顯示對 PEEP 增加可氧合改善的 ARDS 患者，高 PEEP［PEEP≥10 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）］可降低住院死亡率、ICU 病死率和 28 d 病死率且高 PEEP 不會增加氣壓性創傷的風險[40]。而使用多變量分數多項式交互作用方法分析則發現：若 ARDS 患者氧合指數在 100～150 mm Hg，較高的 PEEP 則可降低住院死亡率；若 PaO2/FiO2<100 mm Hg，較高的 PEEP 無明顯獲益；若 ARDS 患者 PaO2/FiO2≥200 mm Hg，較高的 PEEP 可能受到損害[41]。Sang 等[42]則認為根據最佳靜態肺順應性個體化滴定 PEEP 可改善肺力學和血氣。因此，對于具有正氧合效應或 PaO2/FiO2 在 100～150 mm Hg 之間的患者可適當增加 PEEP，以期降低死亡率。同時針對不同患者應個體化滴定 PEEP，可根據最佳靜態肺順應性、電阻抗層析成像[43]或呼氣末肺容積/PEEP 與靜態呼吸系統順應性相結合[44]等方法確定 ARDS 患者最佳 PEEP。
③ RM。RM 是指通過一種有意識的瞬時增加跨肺壓而重新打開不穩定、塌陷肺泡的動態過程，能夠使呼氣末肺泡體積增加、減少血管外肺水，從而改善 ARDS 患者氧合、血管外肺水指數、減少呼吸機使用天數和 ICU 住院時間的方法[45]。研究表明，RM 策略可顯著改善重度燒傷合并 ARDS 患者的氧合及預后[46]，與流感相關 ARDS 的良好臨床結果可能相關[47]。一項 meta 分析結果表明，在 ARDS 患者中，系統使用 RM 并不能顯著改善 28 d 死亡率。RM 的使用與氧合改善、不經常使用搶救治療等積極的影響相關，同時也與血流動力學障礙等負面影響相關[48]。臨床上常用的 RM 方法是持續充氣（sustained inflation，SI）-RM 及在壓力控制通氣（pressure controlled ventilation，PCV）模式下應用 RM 策略。在一項關于 RM 方法的研究中，SI-RM 為直接將吸氣峰壓值提高為 45 cm H2O 并持續 40 s，PCV-RM 是在 2 min 內獲得 45 cm H2O 的吸氣峰壓，結果 PCV-RM 在降低肺動脈平均壓、肺毛細血管楔壓、肺血管阻力指數、右心室搏出功指數等多個方面均優于 SI-RM[49]。因此，建議對 ARDS 患者行 PCV 模式下的 RM 策略，以改善氧合、縮短機械通氣時間并減少對血流動力學產生的負面影響。
④ APRV。APRV 是一種壓力控制機械通氣模式，有強制呼吸和自發呼吸 2 種類型，機制為使用高水平氣道壓力持續指定時限，保持足夠的肺容量和開放肺泡數量，以維持氧合；然后短時間內釋放氣體，在低氣道峰壓及平臺壓前提下增加通氣量，以排除肺內二氧化碳。有研究表明，使用 APRV 可改善患者氧合及血流動力學同時減少鎮靜劑用量，最終改善預后[50]。動物研究亦表明 APRV 與標準低潮氣量通氣相比可以減弱肺通透性、肺水腫和表面活性劑降解，從而使肺泡更加穩定，達到減少 VILI 發生[51]。但有研究認為 APRV 的性能取決于操作者選擇的設置和呼吸機本身的性能，稍有不慎即可因大潮氣量等導致肺損傷[52]。由于學術上對 APRV 的利弊存在極大爭議，且目前缺乏大量實驗數據及研究支持，因此臨床上已極少使用 APRV 作為 ARDS 的機械通氣策略，尚有待進一步研究探討。
⑤ HFOV。HFOV 以 3～5 次/s 呼吸的高頻率可提供約 1～2 mL/kg 的潮氣量來進行氣體交換，較高的平均氣道壓能促使塌陷的肺泡復張，并且高頻率通氣能維持呼吸周期持續性的高平均氣道壓，從而避免因肺泡反復打開-閉合易導致的 VILI。一項 meta 分析表明，HFOV 可能提高存活率，且不會對患者造成高碳酸血癥、休克、氣壓傷、頑固的低氧血癥等不良反應[53]。但在隨后的一項多中心隨機對照試驗結果卻顯示：在中度至重度 ARDS 成人患者中，早期應用 HFOV 可能會增加住院患者死亡率，并且使用更大劑量和更長時間的鎮靜劑、血管活性藥物、神經肌肉阻斷劑[54]。因此，在沒有更多支持 HFOV 有利的證據出現情況下，不推薦 HFOV 應用于 ARDS 的常規治療。
⑥ 俯臥位通氣。自 1974 年 Dardeir 等[55]首次提出俯臥位的概念以來，就得到學術界的廣泛關注與認可。俯臥位通氣通過改變患者體位，使肺通氣分布及灌注分布更為均勻，能促進分泌物的清除減少肺不張并改善右心室功能，已被證明可以改善氧合和預防呼吸機引起的肺損傷，是一種很好的治療 ARDS 的方法。研究表明，俯臥位通氣可改善動脈血氧飽和度，且對生理指標無不良影響[56]，可使 PaO2/FiO2 增加約 35 mm Hg，相對分流分數減少約 30%[57]，聯合保護性通氣策略可顯著降低死亡率[58]。一項比較各種通氣策略對 ARDS 死亡率的影響的 meta 分析顯示，低潮氣量聯合俯臥通氣能最大限度地降低中、重度 ARDS 患者的死亡率[59]。與此同時，采取俯臥位通氣可能導致的不良事件也應得到足夠的重視，如形成壓瘡、氣管導管意外脫落或阻塞、氣胸等[60]。因此，在配備足量經過專業培訓的工作人員情況下，推存常規對中度及重度 ARDS 患者采取早期且長時間俯臥位通氣治療，同時預防不良事件的出現。
3.2 體外生命支持
3.2.1 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）
ECMO 是通過循環泵、膜式氧合器等裝置將血液在體外進行氣體交換后回輸至體內，為全身臟器提供充分的氧供的一種可替代大部分心臟及肺功能的治療方式，是體外生命支持的模式之一。危重癥 ARDS 呼吸衰竭患者主要采用靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）途徑進行治療[61]。一項將 VV-ECMO 治療重癥 ARDS 與常規治療療效相比較的 meta 分析顯示，接受 ECMO 治療的患者在離開 ICU 后存活天數更長，且沒有呼吸、心血管、腎臟和神經功能衰竭，可顯著降低 90 d 死亡率[62]。Aretha 等[63]的研究表明，當局限于高質量的研究時，ECMO 可致死亡率顯著提高，但在 H1N1 患者中，體外生命支持對死亡率卻有明顯的潛在益處，因此在獲得更多高質量的數據之前，ECMO 應該作為嚴重低氧性 ARDS 患者的搶救性治療的一種選擇。應用 ECMO 患者短期內可能發生凝血功能障礙、血栓形成、出血、血管損傷等嚴重并發癥，且費用高，需專業團隊操作[64]。鑒于 ECMO 的優缺點，Peek 等[65]認為 Murray 肺損傷評分超過 3.0 或 pH 值低于 7.20 的嚴重但可逆的成年呼吸衰竭患者可作為篩選條件。綜上，建議對經常規治療后仍難以改善氧合或嚴重酸中毒的 ARDS 患者運用 ECMO 進行搶救性治療，實施時尚需密切關注患者凝血功能等。
3.2.2 無泵的體外肺輔助系統（punpless extracorporeal lung assist system，pECLA）
pECLA 利用股動脈-靜脈間的壓差作為動力，驅使血液在體外進行部分氣體交換，主要作用于清除二氧化碳。研究表明，與傳統的泵驅動系統相比，pECLA 系統具有較小的限制、局限性和副作用，對于 ARDS 和腦損傷患者是一種有希望的替代系統[66]。用 pECLA 在體外清除二氧化碳可以使臨床上實施極低潮氣量通氣（約 3 mL/kg）更為容易，兩者相結合有進一步減少 VILI 的潛力[67]。Petran 等[68]的研究認為需機械通氣的 ARDS 患者使用無泵體外肺輔助可使肺保護性通氣得到優化，PaCO2 顯著降低，酸中毒得到補償。雖然相較于 ECMO，pECLA 能減少循環泵對血細胞的損傷，但并不能使患者氧合大幅度的提高[68]，且極低潮氣量通氣聯合 pECLA 體外清除二氧化碳的策略是否能改善 ARDS 患者的生存仍有待進一步研究[67]。因此，在 pECLA 尚未能解決氧合改善等問題前，可暫將其視為 ECMO 的補充方案，當 ARDS 患者伴有 ECMO 的絕對禁忌時可酌情使用。現階段建議合并嚴重高碳酸血癥且無危及生命的低氧血癥的 ARDS 患者可通過 pECLA 進行體外二氧化碳清除治療[68]。
3.3 藥物治療
3.3.1 糖皮質激素
ARDS 本質上是肺部急性炎癥性損傷，炎癥被認為是 ARDS 的關鍵發病機制，因此作為最常用的抗炎和免疫調節藥物的糖皮質激素[69]，被廣泛應用于 ARDS 的治療中。有研究表明，長時間的甲潑尼龍治療可縮短 ARDS 的病程，改善臨床結果，降低醫院死亡率和醫療保健的利用率[70]。但也有研究認為沒有足夠可信的數據證明糖皮質激素治療對 ARDS 患者死亡率具有有利影響[71]，甚至可導致感染并發癥增加[72]。鑒于上述爭議，Zhao 等[73]對此問題進行 meta 分析顯示，早期開始長期低劑量糖皮質激素治療能明顯降低 ARDS 患者的死亡率。因此，推薦在 ARDS 早期（確診后 1 周內）開始長時間（≥7 d）、低劑量［40～60 mg/d 或 1～2 mg/（kg·d）甲潑尼龍琥珀酸鈉或其他等效藥物］的糖皮質激素治療[73]，同時注意預防激素相關感染等并發癥。
3.3.2 神經肌肉阻滯劑（neuromuscular blocking agent，NMBA）
ARDS 患者肺氣體交換功能下降，嚴重的低氧血癥導致呼吸頻速且窘迫，而頻繁的肺泡打開閉合是導致 VILI 發生的機制之一，因此能夠阻斷神經-肌肉之間的興奮信號傳遞，可以減弱自主呼吸的 NMBA 就成為了學術界的關注焦點。Honore 等[74]的研究認為，應用 NMBA 可以使患者與呼吸機同步，更好的 RM，減少 VILI 及氧氣消耗，甚至可以直接緩解肺和全身炎癥的進展。在 2021 年的一項 meta 分析認為，ARDS 患者中，早期（發病 48 h 內）使用 NMBA 可以改善氧合，減少 VILI 發生率，降低 21～28 d 的死亡率，但不能改善 90 d 的死亡率[75]。同時 NMBA 亦可能導致呼吸機相關性的感染率增加、脫機困難等不良后果。因此，在充分評估安全性的情況下，建議中度至重度 ARDS 的患者在發病早期（48 h 內）使用 NMBA。
目前對于 ARDS 治療藥物的研究還包括抗彈性蛋白酶藥、抗氧化劑、血管擴張劑、他汀類等多種相關藥物，并涉及遺傳學、蛋白質組學、基因組學等領域，但時至今日仍尚未有一種藥物取得突破性進展，這或許與 ARDS 發病機制的復雜性、病理生理改變的異質性相關，尚有待于更多的臨床研究去進一步探索發現。
4 小結
綜上所述，ARDS 的危險因素包括高齡、BMI 異常、淋巴細胞減少、血管生成素-2 上升，或合并膿毒癥、肺炎、休克、嚴重外傷等疾病，或 TTS、LIPS、APACHEⅡ評分升高，又或進行大量輸血、使用特殊藥物治療等。ARDS 的診斷及分度推薦采用 2012 柏林標準。輕度 ARDS 者可先試用無創正壓通氣治療，再根據患者病情改善情況進行評估是否調整為有創機械通氣。進行有創機械通氣時，應個體化滴定 PEEP 及設置潮氣量，RM 策略需在 PCV 模式下進行，并推存對中度及重度 ARDS 患者采取早期且長時間的俯臥位通氣治療，不建議常規使用 APRV 及 HFOV 作為 ARDS 的機械通氣策略。對經常規治療后仍難以改善氧合或嚴重酸中毒的 ARDS 患者，建議運用 ECMO 進行搶救性治療，pECLA 可做為 ECMO 的補充方案。藥物治療上，建議 ARDS 早期開始長時間低劑量的糖皮質激素治療，中度至重度 ARDS 發病早期使用 NMBA。
ARDS 作為臨床多發的急危重癥，積極探尋早期危險因素、有效的治療方法并最終改善患者預后是臨床研究努力的方向及目標。目前在機械通氣、體外生命支持及藥物使用方面已取得一定成果，但仍需不斷的深入研究，以期未來能探索出更為準確可靠的危險因素和兼具實用性、有效性、前瞻性的治療方法，為臨床提供最佳的診療方案。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。