近年來，隨著宏基因組二代測序的廣泛應用，臨床工作中越來越多地檢測出少見病原體，包括非結核分枝桿菌、棒狀桿菌、鐮刀菌、肺隱球菌、人類皰疹病毒、細環病毒、細小病毒、惠普爾養障體、巴爾通體、鸚鵡熱衣原體等。這些被檢測出的少見病原體是否具有臨床意義、是否需要給予治療，卻很難有確切結論。該文就部分少見病原體的肺部感染診療思路提出了一些建議和探討。
引用本文： 范紅, 施毅. 少見病原體肺部感染的診療思路. 華西醫學, 2023, 38(1): 1-5. doi: 10.7507/1002-0179.202212151 復制
近年來，自從宏基因組二代測序（metagenomics next-generation sequencing, mNGS）方法得到廣泛應用后，我們在臨床工作中越來越多地檢測出少見病原體。這些被檢測出的少見病原體是否具有臨床意義、是否需要給予治療，卻很難有確切結論。解讀和分析 mNGS 報告中少見病原體的臨床意義成為了現今臨床工作中的一大難題。少見病原體主要是指發病率低、既往不認識的，或既往因檢測手段受限而存在檢測困難的病原體。臨床上常見的病原體有 100 多種，而理論上講，mNGS 可以對臨床標本中的全部微生物進行核酸檢測（包括環境、局部微生態菌群與機體的定植、污染菌），有不少的病原體是我們缺乏臨床經驗和認知的。本文就部分少見病原體是否致病提出一些建議和探討。
1 細菌
1.1 非結核分枝桿菌（non-tuberculous Mycobacteria, NTM）病的診斷與治療
NTM 指除結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）復合群（包括結核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和 mungi 分枝桿菌）和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱[1]。NTM 病最常見的臨床類型為 NTM 肺病，少部分為肺外 NTM 病。NTM 臨床上與 MTB 較難區分。近年來，隨著檢測手段的提高，NTM 和 MTB 的檢出率都有所增加，但是否都是感染的致病菌？特別是 NTM，很多臨床醫生過去很少見到，一旦 mNGS 報告檢出 NTM 就不加思索地認為是致病菌，立即開始治療，這真的需要臨床醫師的認真思考。
NTM 大部分為寄生菌，僅有少部分對人體致病，屬于條件致病菌。NTM 共包括 190 余種菌，14 個亞種，可根據菌落色素與生長速度分為 4 個組，第Ⅰ組為光產色菌，第Ⅱ組為暗產色菌，第Ⅲ組為不產色菌（前 3 組為緩慢生長型），第Ⅳ組為迅速生長菌（快速生長型）。NTM 中，可能致病的菌種有鳥胞內分枝桿菌復合群、膿腫分枝桿菌復合群、堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發分枝桿菌、海分枝桿菌，可能為污染或短暫定植的菌種包括戈登分枝桿菌、產黏液分枝桿菌、不產色分枝桿菌、土分枝桿菌。由于環境當中存在較多分枝桿菌，在得到 NTM 的報告結果時需要首先排除是否為污染。
NTM 菌種鑒定及藥敏試驗檢查對 NTM 的診治十分重要，因為 NTM 是不建議經驗性治療的。大多數 NTM 對常用的抗分枝桿菌藥物耐藥，目前一些相對新的藥物如利奈唑胺、替加環素等都已應用于 NTM 的治療。需注意不同 NTM 菌種的治療方案不完全一致，因此必須在明確診斷了確切的 NTM 感染后，才能給予對應的治療。
1.2 棒狀桿菌感染的診斷與治療
近年來 mNGS 也越來越多地檢出棒狀桿菌（又稱為棒桿菌）。需氧生長、非孢子生殖、形狀不規則、無抗酸性的革蘭陽性桿菌，統稱為棒狀桿菌[2]。其中，紋帶棒桿菌種是人類皮膚微生物的一部分，既往被認為是正常菌群。近年來，隨著免疫低下人群的增加，紋帶棒桿菌已成為一類重要的條件致病菌。
紋帶棒桿菌可以從各種各樣的無菌體液、組織和假體裝置中被分離出來。需注意臨床標本中分離出的棒狀桿菌很多是定植菌，尤其是呼吸道標本。對于以下情況，檢出紋帶棒桿菌可考慮具有臨床意義：① 多份標本中同時檢出；② 革蘭染色直接鏡檢觀察到紋帶棒桿菌和強的白細胞反應；③ 從同一標本中分離到的其他微生物為低致病性。對于有臨床意義的分離菌株，應進行藥敏試驗。棒狀桿菌是革蘭陽性菌，提醒大家治療有效的藥物是萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達托霉素。
2 真菌
2.1 鐮刀菌病的診斷與治療
鐮刀菌是一種條件致病菌，是除曲霉、毛霉之后導致人類致病的絲狀真菌，主要引起免疫低下人群的感染，在免疫力嚴重受損患者（主要是血液病、器官移植、應用皮質激素的患者）中可引起播散性感染[3]。對于免疫力正常人群，需注意是否有皮膚或角膜的傷口，鐮刀菌常感染人的皮膚和眼睛[4]。免疫功能正常者感染鐮刀菌的危險因素包括：外傷或異物導致的軟組織或黏膜受損，吸入鐮刀菌孢子，過敏性疾病和免疫毒性疾病等。
鐮刀菌培養困難，主要依靠直接鏡檢檢查，但其形態學難以辨認，尤其基層醫院的檢驗科醫生常欠缺經驗。近年來多依靠分子生物學對其進行檢測，不論是聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction, PCR），或是 mNGS，都能為鐮刀菌的檢測提供很大幫助。侵襲性鐮刀菌病的治療推薦脂質劑型的兩性霉素 B 或伏立康唑[5]。對于有局部傷口的，需注意局部感染中感染組織的外科清創術。
2.2 肺隱球菌病的診斷與治療
臨床上常見的隱球菌主要為新生隱球菌、格特隱球菌。需警惕免疫功能正常者同樣可以患病，其往往無癥狀或癥狀輕微。肺隱球菌病的表現形式多樣，可以表現為單發或多發的小結節，也可以引起嚴重感染，表現為大片實變。目前肺隱球菌病的診斷主要依賴隱球菌莢膜多糖抗原檢測，以及分子生物學檢測（如 PCR、mNGS），病理組織學改變仍然是主要的確診依據。隱球菌莢膜多糖抗原檢測特異性高，目前國內外指南已經將其作為臨床確診的依據[6]。
隱球菌病治療的首選是氟康唑。臨床醫師應用氟康唑時常有劑量不足、給藥方式不對的問題。氟康唑為 1 次/d 給藥，具體劑量及療程根據病情嚴重程度不同、感染部位不同而有差異。肺隱球菌病的輕中癥、無播散患者劑量通常為 400 mg/d（首劑加倍），重癥患者誘導治療應首選兩性霉素 B 聯合氟胞嘧啶的治療，鞏固治療、維持治療使用氟康唑。特別提醒醫生關注的是，不要把伏立康唑當成首選藥物，首選藥物是氟康唑，而伏立康唑為備選藥物。
3 病毒
3.1 人類皰疹病毒（human herpes virus, HHV）感染的診斷與治療
皰疹病毒近年來常常被 mNGS 檢出。皰疹病毒如果是病原體，一般會有相應部位的感染表現，伴隨抗體/抗原的滴度升高，或病毒分子拷貝數升高。
HHV-1 型和 HHV-2 型，即單純皰疹病毒 1 型和單純皰疹病毒 2 型，屬于皰疹病毒科家族α皰疹病毒亞科，可導致口腔、生殖器皰疹等感染發生。其治療藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋。
HHV-3 型，即水痘-帶狀皰疹病毒，屬于α皰疹病毒亞科，主要表現為全身性水皰性皮疹（水痘）、帶狀皰疹，可繼發細菌感染，重癥導致水痘-帶狀皰疹病毒腦炎；在免疫抑制患者中可以引起內臟感染如肺炎。其治療藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋，以及膦甲酸、西多福韋。
HHV-4 型，即 EB 病毒，屬于γ皰疹病毒亞科，可導致鼻咽癌、淋巴瘤等惡性腫瘤，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）患者和移植后患者感染，以及傳染性單核細胞增多癥、噬血細胞綜合征等。
HHV-5 型，即人巨細胞病毒，屬于β皰疹病毒亞科，可導致巨細胞病毒肺炎（尤其間質性肺炎）、全身感染、傳染性單核細胞增多癥、HIV 患者和移植后患者感染、巨細胞包涵體病、肝炎、消化道炎癥等。其治療藥物包括更昔洛韋、膦甲酸、西多福韋、萊特莫韋、馬立巴韋。
HHV-6A 型、HHV-6B 型和 HHV-7 型屬于β皰疹病毒亞科，可導致原發感染（玫瑰疹、嬰幼兒急疹、皮疹、中樞感染，主要由 HHV-6B 型引起）、HIV 患者和移植后患者感染、免疫抑制后感染等。其治療藥物包括更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸、青蒿琥酯。
HHV-8 型屬于γ皰疹病毒亞科，與腫瘤的發生密切相關，可導致卡波西肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤等。
按病毒亞科進行分類，α皰疹病毒亞科包括 HHV-1、HHV-2、HHV-3，主要導致皮膚皰疹，在免疫缺陷者中導致系統性感染，治療主要是針對 DNA 病毒的治療（阿昔洛韋、伐昔洛韋等）；β皰疹病毒亞科包括 HHV-5、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7，主要導致皮膚玫瑰疹，在免疫缺陷者中導致肺炎、系統性感染，治療可選用更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸等；γ皰疹病毒亞科包括 HHV-4、HHV-8，主要與腫瘤病變相關，部分與感染相關，治療主要包括抗腫瘤治療及抗病毒治療[2]。
3.2 細環病毒（torque teno virus, TTV）感染的診斷與治療
TTV 既往極少在臨床上遇到，但隨著 mNGS 等檢測方法的普及，近年來有研究發現 70%～90%的人中可檢測到 TTV DNA[7-9]。暫時并沒有直接證據證明 TTV 可導致臨床疾病。但 TTV 病毒載量與免疫系統的缺陷存在關聯，有可能作為一般抗病毒免疫能力的功能性生物標志物。只有極少數人 TTV 可能引起肝功能異常、呼吸道感染、肺炎等，通常提示免疫功能低下、機會性感染的可能，或移植物排異。TTV 對目前的抗病毒藥物都不敏感。
3.3 細小病毒感染的診斷與治療
細小病毒（parvovirus）可以感染人類，主要是紅細胞細小病毒屬中的模式種細小病毒 B19（B19V），易通過呼吸道密切接觸傳播。大部分健康個體感染細小病毒后無明顯癥狀，主要表現為感染性紅斑；少部分患者感染后可出現紅細胞生成突然停止，即所謂一過性再生障礙性危象；對移植術后、免疫抑制和免疫功能受損患者，細小病毒可導致單純紅細胞生成障礙。
人類細小病毒 B19 感染沒有特效藥物治療，輕者可采取休息、多喝水、清淡飲食，多可自愈，重者可給予大劑量免疫球蛋白治療及對癥治療，治療期間應予隔離。
4 非典型病原體（專性細胞內細菌）
4.1 惠普爾病的診斷與治療
惠普爾養障體（Tropheryma whipplei）是經典惠普爾病的病原體，為革蘭陽性放線菌，可以從心瓣膜、血液、十二指腸活檢標本、腦脊液等各種臨床標本中分離到，也可以從污水處理廠廢水等環境中被檢測出，可在無癥狀的健康人中檢測出，提示其可能是共生菌，人類攜帶者可能是其貯菌所[2]。惠普爾養障體可以在人群中通過糞-口或口-口途徑傳播。
慢性腹瀉是惠普爾養障體感染的主要癥狀，可以迅速惡化，感染者可有發熱、盜汗、乏力等全身癥狀及其他系統癥狀。惠普爾養障體可在健康人的糞便、腸活檢標本、胃液、唾液和牙齦標本中檢測出，目前公認存在成人無癥狀定植。核酸擴增試驗是檢測惠普爾養障體最敏感、最特異的方法。
惠普爾病的診斷流程主要是通過胃腸道系統。當懷疑經典惠普爾病時，通過胃鏡取小腸活檢標本，完善病理或 PCR 檢查后確定是否有惠普爾病。若是單純性惠普爾病，則病原體不一定是在消化道，可能是在淋巴結、腦脊液、胸腔積液等標本中查到，通常固體組織標本（如淋巴結、心臟瓣膜、皮膚）行病理學檢查，液體標本（如腦脊液、關節液、腹水等）行 PCR 檢查，若不能排除經典惠普爾病，則需對小腸進行鏡下活檢。
惠普爾病的治療，初始治療持續 2 周，可選擇頭孢曲松或青霉素 G；維持治療需持續 1 年及以上，藥物可選用磺胺甲噁唑。需注意臨床中大部分遇到的惠普爾養障體都是定植或污染，當同時有其他病原體一起檢出時需謹慎判斷惠普爾養障體是否是致病原。若確定惠普爾養障體確實是感染致病源，則總療程需持續 1 年以上。
4.2 巴爾通體感染的診斷與治療
巴爾通體是一種短小、兼性、胞內、多形、革蘭陰性的球桿或桿菌，與布魯菌、立克次體、軍團菌等一樣同屬于變形菌門。目前命名的巴爾通體有 35 個種，如桿狀巴爾通體（模式種）、蜜蜂巴爾通體、漢氏巴爾通體等。過去巴爾通體導致的感染多在傳染科就診，現在越來越多的這類感染患者會在呼吸科就診。
當下養寵物的人越來越多，若有養寵物的患者出現了不明原因的發熱，需注意貓抓病的可能。貓抓病是人畜共患巴爾通體病，主要由漢氏巴爾通體引起。此外，當患者臨床表現像菌血癥但血培養陰性時，需警惕無菌性的心內膜炎，注意有無心臟瓣膜病變。這些此時用分子生物學方法可能發現巴爾通體的感染。
此類病原體都有細胞內寄生的特點，故四環素類等細胞內濃度高的抗菌藥物療效好。巴爾通體敏感的抗菌藥物包括多西環素、利福平、大環內酯類等，氨基糖苷類和喹諾酮類有效但不建議單藥治療，可能需要聯合治療和長療程治療。
4.3 鸚鵡熱衣原體感染的診斷與治療
鸚鵡熱衣原體在既往幾十年來臨床上極少遇到，主要是由于實驗室檢測困難，導致漏診。自二代測序廣泛應用以來，臨床上檢測出鸚鵡熱衣原體導致的感染患者逐漸增多，但目前大部分患者遺漏相關鳥類接觸史，都是在檢測中意外被發現（所謂被動診斷），容易被忽略而延誤診治。臨床醫師需要建立社區獲得性肺炎診治的臨床思維，通過充分詢問病史，及前期抗感染用藥史，以便主動及時發現可疑的鸚鵡熱衣原體感染。
對于考慮肺炎的社區獲得性肺炎患者，若癥狀以干咳為主，癥狀相對不重，需考慮非典型肺炎的可能。非典型肺炎中若患者病情較輕且沒有相對緩脈，則可能是支原體肺炎；反之若患者病情相對較重且有相對緩脈，需考慮非支原體肺炎。非支原體肺炎根據患者患病的環境，若是跟水污染相關（如澡堂洗澡、空調系統污染）則需考慮軍團菌肺炎，若是跟鳥類接觸相關（如到農貿市場、有養鳥史）則需考慮鸚鵡熱衣原體感染。
通過上述層層分析與剝離，可篩選出可能的鸚鵡熱衣原體感染患者，再進一步通過分子生物學方法進行檢測和驗證，可盡快明確診斷。鸚鵡熱衣原體的治療主要可選用四環素類、阿奇霉素、喹諾酮類、利福平等，重癥患者可考慮聯合治療。
5 結語
隨著時代發展與技術進步，許多既往認為少見或罕見的感染現在已變得不再少見。二代測序檢查手段的普及，改變了我們許多以往的認知，需要我們不斷地學習和總結經驗，要學習一些罕見的、新的病原體感染的診治方法；更重要的是，需要培訓臨床醫生的臨床診療思維，臨床思維的重要性更勝于熟讀指南與共識，臨床工作中不能僅僅依賴于新的檢測技術來用藥。
正確的診斷才能有正確的治療，抗菌藥物的應用既需要智慧，也需要勇氣，需要我們根據全面的臨床信息、免疫功能狀態等綜合評估分析病原學結果，進行個體化的精準治療。相信隨著不斷地學習與積累，越來越多的疑難少見復雜感染性疾病能夠得到及時合理的診治，抗菌藥物濫用及相關耐藥風險也會因此而減少，診治成功率的提高，必將造福患者。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
近年來，自從宏基因組二代測序（metagenomics next-generation sequencing, mNGS）方法得到廣泛應用后，我們在臨床工作中越來越多地檢測出少見病原體。這些被檢測出的少見病原體是否具有臨床意義、是否需要給予治療，卻很難有確切結論。解讀和分析 mNGS 報告中少見病原體的臨床意義成為了現今臨床工作中的一大難題。少見病原體主要是指發病率低、既往不認識的，或既往因檢測手段受限而存在檢測困難的病原體。臨床上常見的病原體有 100 多種，而理論上講，mNGS 可以對臨床標本中的全部微生物進行核酸檢測（包括環境、局部微生態菌群與機體的定植、污染菌），有不少的病原體是我們缺乏臨床經驗和認知的。本文就部分少見病原體是否致病提出一些建議和探討。
1 細菌
1.1 非結核分枝桿菌（non-tuberculous Mycobacteria, NTM）病的診斷與治療
NTM 指除結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）復合群（包括結核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和 mungi 分枝桿菌）和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱[1]。NTM 病最常見的臨床類型為 NTM 肺病，少部分為肺外 NTM 病。NTM 臨床上與 MTB 較難區分。近年來，隨著檢測手段的提高，NTM 和 MTB 的檢出率都有所增加，但是否都是感染的致病菌？特別是 NTM，很多臨床醫生過去很少見到，一旦 mNGS 報告檢出 NTM 就不加思索地認為是致病菌，立即開始治療，這真的需要臨床醫師的認真思考。
NTM 大部分為寄生菌，僅有少部分對人體致病，屬于條件致病菌。NTM 共包括 190 余種菌，14 個亞種，可根據菌落色素與生長速度分為 4 個組，第Ⅰ組為光產色菌，第Ⅱ組為暗產色菌，第Ⅲ組為不產色菌（前 3 組為緩慢生長型），第Ⅳ組為迅速生長菌（快速生長型）。NTM 中，可能致病的菌種有鳥胞內分枝桿菌復合群、膿腫分枝桿菌復合群、堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發分枝桿菌、海分枝桿菌，可能為污染或短暫定植的菌種包括戈登分枝桿菌、產黏液分枝桿菌、不產色分枝桿菌、土分枝桿菌。由于環境當中存在較多分枝桿菌，在得到 NTM 的報告結果時需要首先排除是否為污染。
NTM 菌種鑒定及藥敏試驗檢查對 NTM 的診治十分重要，因為 NTM 是不建議經驗性治療的。大多數 NTM 對常用的抗分枝桿菌藥物耐藥，目前一些相對新的藥物如利奈唑胺、替加環素等都已應用于 NTM 的治療。需注意不同 NTM 菌種的治療方案不完全一致，因此必須在明確診斷了確切的 NTM 感染后，才能給予對應的治療。
1.2 棒狀桿菌感染的診斷與治療
近年來 mNGS 也越來越多地檢出棒狀桿菌（又稱為棒桿菌）。需氧生長、非孢子生殖、形狀不規則、無抗酸性的革蘭陽性桿菌，統稱為棒狀桿菌[2]。其中，紋帶棒桿菌種是人類皮膚微生物的一部分，既往被認為是正常菌群。近年來，隨著免疫低下人群的增加，紋帶棒桿菌已成為一類重要的條件致病菌。
紋帶棒桿菌可以從各種各樣的無菌體液、組織和假體裝置中被分離出來。需注意臨床標本中分離出的棒狀桿菌很多是定植菌，尤其是呼吸道標本。對于以下情況，檢出紋帶棒桿菌可考慮具有臨床意義：① 多份標本中同時檢出；② 革蘭染色直接鏡檢觀察到紋帶棒桿菌和強的白細胞反應；③ 從同一標本中分離到的其他微生物為低致病性。對于有臨床意義的分離菌株，應進行藥敏試驗。棒狀桿菌是革蘭陽性菌，提醒大家治療有效的藥物是萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達托霉素。
2 真菌
2.1 鐮刀菌病的診斷與治療
鐮刀菌是一種條件致病菌，是除曲霉、毛霉之后導致人類致病的絲狀真菌，主要引起免疫低下人群的感染，在免疫力嚴重受損患者（主要是血液病、器官移植、應用皮質激素的患者）中可引起播散性感染[3]。對于免疫力正常人群，需注意是否有皮膚或角膜的傷口，鐮刀菌常感染人的皮膚和眼睛[4]。免疫功能正常者感染鐮刀菌的危險因素包括：外傷或異物導致的軟組織或黏膜受損，吸入鐮刀菌孢子，過敏性疾病和免疫毒性疾病等。
鐮刀菌培養困難，主要依靠直接鏡檢檢查，但其形態學難以辨認，尤其基層醫院的檢驗科醫生常欠缺經驗。近年來多依靠分子生物學對其進行檢測，不論是聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction, PCR），或是 mNGS，都能為鐮刀菌的檢測提供很大幫助。侵襲性鐮刀菌病的治療推薦脂質劑型的兩性霉素 B 或伏立康唑[5]。對于有局部傷口的，需注意局部感染中感染組織的外科清創術。
2.2 肺隱球菌病的診斷與治療
臨床上常見的隱球菌主要為新生隱球菌、格特隱球菌。需警惕免疫功能正常者同樣可以患病，其往往無癥狀或癥狀輕微。肺隱球菌病的表現形式多樣，可以表現為單發或多發的小結節，也可以引起嚴重感染，表現為大片實變。目前肺隱球菌病的診斷主要依賴隱球菌莢膜多糖抗原檢測，以及分子生物學檢測（如 PCR、mNGS），病理組織學改變仍然是主要的確診依據。隱球菌莢膜多糖抗原檢測特異性高，目前國內外指南已經將其作為臨床確診的依據[6]。
隱球菌病治療的首選是氟康唑。臨床醫師應用氟康唑時常有劑量不足、給藥方式不對的問題。氟康唑為 1 次/d 給藥，具體劑量及療程根據病情嚴重程度不同、感染部位不同而有差異。肺隱球菌病的輕中癥、無播散患者劑量通常為 400 mg/d（首劑加倍），重癥患者誘導治療應首選兩性霉素 B 聯合氟胞嘧啶的治療，鞏固治療、維持治療使用氟康唑。特別提醒醫生關注的是，不要把伏立康唑當成首選藥物，首選藥物是氟康唑，而伏立康唑為備選藥物。
3 病毒
3.1 人類皰疹病毒（human herpes virus, HHV）感染的診斷與治療
皰疹病毒近年來常常被 mNGS 檢出。皰疹病毒如果是病原體，一般會有相應部位的感染表現，伴隨抗體/抗原的滴度升高，或病毒分子拷貝數升高。
HHV-1 型和 HHV-2 型，即單純皰疹病毒 1 型和單純皰疹病毒 2 型，屬于皰疹病毒科家族α皰疹病毒亞科，可導致口腔、生殖器皰疹等感染發生。其治療藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋。
HHV-3 型，即水痘-帶狀皰疹病毒，屬于α皰疹病毒亞科，主要表現為全身性水皰性皮疹（水痘）、帶狀皰疹，可繼發細菌感染，重癥導致水痘-帶狀皰疹病毒腦炎；在免疫抑制患者中可以引起內臟感染如肺炎。其治療藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋，以及膦甲酸、西多福韋。
HHV-4 型，即 EB 病毒，屬于γ皰疹病毒亞科，可導致鼻咽癌、淋巴瘤等惡性腫瘤，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）患者和移植后患者感染，以及傳染性單核細胞增多癥、噬血細胞綜合征等。
HHV-5 型，即人巨細胞病毒，屬于β皰疹病毒亞科，可導致巨細胞病毒肺炎（尤其間質性肺炎）、全身感染、傳染性單核細胞增多癥、HIV 患者和移植后患者感染、巨細胞包涵體病、肝炎、消化道炎癥等。其治療藥物包括更昔洛韋、膦甲酸、西多福韋、萊特莫韋、馬立巴韋。
HHV-6A 型、HHV-6B 型和 HHV-7 型屬于β皰疹病毒亞科，可導致原發感染（玫瑰疹、嬰幼兒急疹、皮疹、中樞感染，主要由 HHV-6B 型引起）、HIV 患者和移植后患者感染、免疫抑制后感染等。其治療藥物包括更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸、青蒿琥酯。
HHV-8 型屬于γ皰疹病毒亞科，與腫瘤的發生密切相關，可導致卡波西肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤等。
按病毒亞科進行分類，α皰疹病毒亞科包括 HHV-1、HHV-2、HHV-3，主要導致皮膚皰疹，在免疫缺陷者中導致系統性感染，治療主要是針對 DNA 病毒的治療（阿昔洛韋、伐昔洛韋等）；β皰疹病毒亞科包括 HHV-5、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7，主要導致皮膚玫瑰疹，在免疫缺陷者中導致肺炎、系統性感染，治療可選用更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸等；γ皰疹病毒亞科包括 HHV-4、HHV-8，主要與腫瘤病變相關，部分與感染相關，治療主要包括抗腫瘤治療及抗病毒治療[2]。
3.2 細環病毒（torque teno virus, TTV）感染的診斷與治療
TTV 既往極少在臨床上遇到，但隨著 mNGS 等檢測方法的普及，近年來有研究發現 70%～90%的人中可檢測到 TTV DNA[7-9]。暫時并沒有直接證據證明 TTV 可導致臨床疾病。但 TTV 病毒載量與免疫系統的缺陷存在關聯，有可能作為一般抗病毒免疫能力的功能性生物標志物。只有極少數人 TTV 可能引起肝功能異常、呼吸道感染、肺炎等，通常提示免疫功能低下、機會性感染的可能，或移植物排異。TTV 對目前的抗病毒藥物都不敏感。
3.3 細小病毒感染的診斷與治療
細小病毒（parvovirus）可以感染人類，主要是紅細胞細小病毒屬中的模式種細小病毒 B19（B19V），易通過呼吸道密切接觸傳播。大部分健康個體感染細小病毒后無明顯癥狀，主要表現為感染性紅斑；少部分患者感染后可出現紅細胞生成突然停止，即所謂一過性再生障礙性危象；對移植術后、免疫抑制和免疫功能受損患者，細小病毒可導致單純紅細胞生成障礙。
人類細小病毒 B19 感染沒有特效藥物治療，輕者可采取休息、多喝水、清淡飲食，多可自愈，重者可給予大劑量免疫球蛋白治療及對癥治療，治療期間應予隔離。
4 非典型病原體（專性細胞內細菌）
4.1 惠普爾病的診斷與治療
惠普爾養障體（Tropheryma whipplei）是經典惠普爾病的病原體，為革蘭陽性放線菌，可以從心瓣膜、血液、十二指腸活檢標本、腦脊液等各種臨床標本中分離到，也可以從污水處理廠廢水等環境中被檢測出，可在無癥狀的健康人中檢測出，提示其可能是共生菌，人類攜帶者可能是其貯菌所[2]。惠普爾養障體可以在人群中通過糞-口或口-口途徑傳播。
慢性腹瀉是惠普爾養障體感染的主要癥狀，可以迅速惡化，感染者可有發熱、盜汗、乏力等全身癥狀及其他系統癥狀。惠普爾養障體可在健康人的糞便、腸活檢標本、胃液、唾液和牙齦標本中檢測出，目前公認存在成人無癥狀定植。核酸擴增試驗是檢測惠普爾養障體最敏感、最特異的方法。
惠普爾病的診斷流程主要是通過胃腸道系統。當懷疑經典惠普爾病時，通過胃鏡取小腸活檢標本，完善病理或 PCR 檢查后確定是否有惠普爾病。若是單純性惠普爾病，則病原體不一定是在消化道，可能是在淋巴結、腦脊液、胸腔積液等標本中查到，通常固體組織標本（如淋巴結、心臟瓣膜、皮膚）行病理學檢查，液體標本（如腦脊液、關節液、腹水等）行 PCR 檢查，若不能排除經典惠普爾病，則需對小腸進行鏡下活檢。
惠普爾病的治療，初始治療持續 2 周，可選擇頭孢曲松或青霉素 G；維持治療需持續 1 年及以上，藥物可選用磺胺甲噁唑。需注意臨床中大部分遇到的惠普爾養障體都是定植或污染，當同時有其他病原體一起檢出時需謹慎判斷惠普爾養障體是否是致病原。若確定惠普爾養障體確實是感染致病源，則總療程需持續 1 年以上。
4.2 巴爾通體感染的診斷與治療
巴爾通體是一種短小、兼性、胞內、多形、革蘭陰性的球桿或桿菌，與布魯菌、立克次體、軍團菌等一樣同屬于變形菌門。目前命名的巴爾通體有 35 個種，如桿狀巴爾通體（模式種）、蜜蜂巴爾通體、漢氏巴爾通體等。過去巴爾通體導致的感染多在傳染科就診，現在越來越多的這類感染患者會在呼吸科就診。
當下養寵物的人越來越多，若有養寵物的患者出現了不明原因的發熱，需注意貓抓病的可能。貓抓病是人畜共患巴爾通體病，主要由漢氏巴爾通體引起。此外，當患者臨床表現像菌血癥但血培養陰性時，需警惕無菌性的心內膜炎，注意有無心臟瓣膜病變。這些此時用分子生物學方法可能發現巴爾通體的感染。
此類病原體都有細胞內寄生的特點，故四環素類等細胞內濃度高的抗菌藥物療效好。巴爾通體敏感的抗菌藥物包括多西環素、利福平、大環內酯類等，氨基糖苷類和喹諾酮類有效但不建議單藥治療，可能需要聯合治療和長療程治療。
4.3 鸚鵡熱衣原體感染的診斷與治療
鸚鵡熱衣原體在既往幾十年來臨床上極少遇到，主要是由于實驗室檢測困難，導致漏診。自二代測序廣泛應用以來，臨床上檢測出鸚鵡熱衣原體導致的感染患者逐漸增多，但目前大部分患者遺漏相關鳥類接觸史，都是在檢測中意外被發現（所謂被動診斷），容易被忽略而延誤診治。臨床醫師需要建立社區獲得性肺炎診治的臨床思維，通過充分詢問病史，及前期抗感染用藥史，以便主動及時發現可疑的鸚鵡熱衣原體感染。
對于考慮肺炎的社區獲得性肺炎患者，若癥狀以干咳為主，癥狀相對不重，需考慮非典型肺炎的可能。非典型肺炎中若患者病情較輕且沒有相對緩脈，則可能是支原體肺炎；反之若患者病情相對較重且有相對緩脈，需考慮非支原體肺炎。非支原體肺炎根據患者患病的環境，若是跟水污染相關（如澡堂洗澡、空調系統污染）則需考慮軍團菌肺炎，若是跟鳥類接觸相關（如到農貿市場、有養鳥史）則需考慮鸚鵡熱衣原體感染。
通過上述層層分析與剝離，可篩選出可能的鸚鵡熱衣原體感染患者，再進一步通過分子生物學方法進行檢測和驗證，可盡快明確診斷。鸚鵡熱衣原體的治療主要可選用四環素類、阿奇霉素、喹諾酮類、利福平等，重癥患者可考慮聯合治療。
5 結語
隨著時代發展與技術進步，許多既往認為少見或罕見的感染現在已變得不再少見。二代測序檢查手段的普及，改變了我們許多以往的認知，需要我們不斷地學習和總結經驗，要學習一些罕見的、新的病原體感染的診治方法；更重要的是，需要培訓臨床醫生的臨床診療思維，臨床思維的重要性更勝于熟讀指南與共識，臨床工作中不能僅僅依賴于新的檢測技術來用藥。
正確的診斷才能有正確的治療，抗菌藥物的應用既需要智慧，也需要勇氣，需要我們根據全面的臨床信息、免疫功能狀態等綜合評估分析病原學結果，進行個體化的精準治療。相信隨著不斷地學習與積累，越來越多的疑難少見復雜感染性疾病能夠得到及時合理的診治，抗菌藥物濫用及相關耐藥風險也會因此而減少，診治成功率的提高，必將造福患者。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。